1、從最新循證研究看現代高血壓治療的新趨勢-強化 優化-天津市天和醫院天津市天和醫院 李忠誠李忠誠循證醫學證實：降壓使患者獲益40多萬人，平均10年薈萃分析：診所血壓水平與腦卒中、冠心病事件的相對危險性呈連續的、對數線性正相關1990年Verdecchia：動態血壓平均值升高者有較高的心腦血管病發生率1994年MRFIT資料顯示：隨著血壓分級遞增，終末期腎臟病（ESRD）發生率明顯增加1996年日本Okasama：24 h平均收縮壓和白晝收縮壓水平比診所血壓水平與心腦血管病病死率具有更顯著相關性1997年中國13個人群和日本5個人群隨訪資料薈萃分析：亞洲人群診所血壓水平與腦卒中發生密切相關，而且這

2、種關系比西方人群更強1998年CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY 2000Vol.28No.3P.167-169收縮壓與舒張壓水平均與心腦血管事件密切相關Brown, M.J., Lancet 2000;355:653-4Health Technology Assessment 2003; Vol. 7: No. 31收縮壓 (mm Hg) 5年危險 (%) 0510150100200300卒中心梗收縮壓與心腦血管事件的關系舒張壓與心腦血管事件的關系卒中事件缺血性心臟事件降低缺血性心臟病死亡率7%降低卒中死亡率10%SBP平均降低2 mmHgSBP：收縮壓；IHD：缺血

3、性心臟病Lewington S，et al. Lancet 2002; 360:1903-1913.薈萃分析：61個前瞻性觀察研究1 000 000名成人12 700 000患者-年微小的血壓差異帶來較大的心血管獲益SBP降低2 mmHg，心腦血管風險降低10%指南明確指出：降壓是治療獲益的根本 降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身 控制血壓和降低危險同樣重要2007年ESC/ESH高血壓防治指南 降壓治療的收益主要來自降壓本身2005年中國高血壓防治指南與降壓帶來的保護益處相比較，降壓外的治療益處相當的小（僅占5%-10%）。2007年ESC/ESH高血壓防治指南：強化血壓達標標準，高危和極高

4、危患者應實施更嚴格的血壓控制Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.擴展能夠從降壓治療中獲益的人群嚴格控制血壓目標值現代降壓治療趨于強化現代降壓治療趨于強化降壓治療-強化，更要優化ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2007ACE抑制劑受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑受體阻滯劑ARBACE抑制劑受體阻滯劑利尿劑鈣通道阻滯劑受體阻滯劑ARBJournal of Hypertension 2003;

5、21:1011-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536.2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南：合理聯用選擇變少，組合更加優化已被證實的臨床有效的降壓組合 CCB+ACEI/ARB CCB+阻滯劑 CCB+利尿劑 利尿劑+ACEI/ARBARB+ACEI 是優化的組合嗎？ONTARGET試驗試驗ONgoing Telmisartan Alone and in combination with RamiprilGlobal Endpoint TrialThe Telmisartan trial in cardiovascular pro

6、tection 冠心病冠心病 腦卒中腦卒中 外周血管病外周血管病 糖尿病糖尿病 慢性腎臟病慢性腎臟病心血管高危人群ONTARGET研究設計隨機化隨機化（n=23，400，實際實際25620）N=7500替米沙坦替米沙坦80mg/日日+安慰劑安慰劑N=7000雷米普利雷米普利10mg/日日+安慰劑安慰劑N=7800替米沙坦替米沙坦80mg/日日+雷米普利雷米普利10mg/日日第第6周周隨隨訪訪每每6月月隨隨訪訪一一次次，共共6.6年年ARB與ACEI比較，主要終點無差異ACEI+ARB與ACEI比較，主要終點無差異ONTARGETONTARGETONTARGET試驗的主要意義試驗的主要意義在心血

7、管高危患者，ARB替米沙坦可以替代ACEI治療，尤其在ACEI出現不良反應或不能耐受時。與ACEI單用相比， ACEI+ARB聯合療法并不能進一步降低主要終點，反而會增加不良反應事件。目前不推薦ACEI+ARB聯合治療心血管高危患者。在慢性腎臟病患者，ACEI+ARB聯合治療證據尚不充分。問題與思考問題與思考( (一一) )ONTARGETONTARGET研究的結果能推論研究的結果能推論或推廣到所有或推廣到所有ARBARB嗎？嗎？也許可以，但是目前還不能。也許可以，但是目前還不能。ARB與AT1 受體的結合能力不同Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2

8、005;25:4146 活性代謝物EXP3174050100150200250替米沙坦奧美沙坦坎地沙坦氯沙坦纈沙坦受體解離半衰期 (分鐘)ARB的血漿半衰期不同Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S1606121824替米沙坦厄貝沙坦奧美沙坦坎地沙坦纈沙坦氯沙坦依普羅沙坦血漿半衰期 (小時)問題與思考問題與思考( (二二) ) 在心血管高危患者,RAS阻滯劑有無安全性問題？ 約1/4患者中止治療, 其中約1/3是因為不良反應而中止, 應該關注RAS阻滯劑治療的

9、安全性, 尤其對腎功能的影響。終止用藥的原因雷米普利替米沙坦替米沙坦 vs 雷米普利N8576N8542RRP低血壓1492291.540.0001暈厥15191.270.4850咳嗽咳嗽360930.260.0001腹瀉12191.590.20血管性水腫25100.400.0115腎損傷60681.140.46任何原因停藥任何原因停藥209919620.940.02終止用藥的原因雷米普利雷米普利+替米沙坦雷米普利+替米沙坦 vs 雷米普利N8576N8502RRP低血壓1494062.75 0.0001暈厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹瀉12393.28

10、0.0001血管性水腫25180.730.30腎損傷60941.580.0050任何原因停藥任何原因停藥209924951.20 0.0001腎功能損害、透析&相關死亡雷米普利N8576雷米普利+替米沙坦N8502雷米普利+替米沙坦 vs 雷米普利RR P任何腎功能損害任何腎功能損害*10.0413.351.33 (1.22-1.45)5.5 mmol/L3.325.671.71 (1.48-1.98)0.0001SAE 腎衰腎衰0.280.642.27 (1.40-3.67)0.0006需要透析需要透析0.550.781.42 (0.98-2.06)0.066腎功能損害后死亡腎功能損害后死亡

11、1.842.211.20 (0.97-1.48)0.087*local definition問題與思考(三) 在ONTARGET研究中，ACEI+ARB聯合治療組與ACEI組收縮壓相差2.4mmHg，為什么終點事件無顯著性差異? 無足夠統計學強度和能力。ACEI-ARB 對于ONTARGET中的心血管高危人群：冠心病、腦卒中、 外周血管病、糖尿病、慢性腎臟病患者，ACEI+ARB不能成為優化的組合已被證實的臨床有效的降壓組合CCB+ACEI/ARBCCB+阻滯劑CCB+利尿劑利尿劑+ACEI/ARB從中我們能找到最佳組合嗎？ACCOMPLISH研究Avoiding Cardiovascular

12、 Events throughCOMbination Therapy in Patients LIving with Systolic HypertensionKenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pr

13、itzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 研究進行30個月時，組間血壓有顯著性差異：0.7/1.7 mmHgmm Hg月患者數ACEI / HCTZn=5733CCB / ACEIn=5713*Mean values are taken at 30 months

14、 F/U visit129.3 mmHg130mmHg組間血壓差值0.7 mmHg P0.05*DBP: 71.1DBP: 72.85731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075Kenneth Jamerson, George L. Bakris, Bjorn Dahlof, et al. Late Breaker presentation at ACC 2008. CCB+ACEI顯著降低血壓，使一級終點事件下降20%累計事件發生率（%）HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)風險降低20%

15、1st CV 發病率/死亡率 (天)P = 0.0002ACEI + HCTZCCB + ACEI65052608年3月中期結果Kenneth Jamerson, George L. Bakris, Bjorn Dahlof, et al. Late Breaker presentation at ACC 2008. 0.50.51.01.02.02.0一級終點及單獨終點復合復合CV CV 發病率發病率/ /死亡率死亡率心血管死亡率心血管死亡率非致死性非致死性MIMI非致死性卒中非致死性卒中不穩定型心絞痛入院不穩定型心絞痛入院冠脈重建操作冠脈重建操作猝死復蘇猝死復蘇危險比危險比(95%)(95

16、%)CCB / ACEICCB / ACEI更優更優ACEI / HCTZACEI / HCTZ更優更優0.80 (0.720.80 (0.720.90)0.90)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.62-1.06)0.81 (0.63-1.05)0.81 (0.63-1.05)0.87 (0.67-1.13)0.87 (0.67-1.13)0.74 (0.49-1.11)0.74 (0.49-1.11)0.85 (0.74-0.99)0.85 (0.74-0.99)1.75 (0.73-4.17)1.75 (0.73-4.17)0808年年3 3月中期結果月中期結果Kenneth

17、 Jamerson, George L. Bakris, Bjorn Dahlof, et al. Late Breaker presentation at ACC 2008. Kenneth Jamerson, George L. Bakris, Bjorn Dahlof, et al. Late Breaker presentation at ACC 2008. ACCOMPLISH ACCOMPLISH 研究研究ACCOMPLISH結果 ACEI/CCB聯合治療11 462例高危高血壓患者，經過39個月隨訪期，優于ACEI/利尿劑聯合。 ACCOMPLISH研究結果再次肯定了ACEI和C

18、CB在高血壓長期治療中的地位CCB+ACEI是優化的組合，那么CCB+ARB呢？ 優化降壓治療方案NICE聯合治療研究(Nifedipine and Candesartan Combination) 硝苯地平控釋片聯合小劑量坎地沙坦治療原發性高血壓研究J hypertens. 2005; 23: 445-453.NICE試驗：拜新同聯合ARB Vs ARB單藥加量聯合治療方案更有效提高血壓達標率J hypertens. 2005; 23: 445-453.NICE研究：拜新同ARB更有效降低UAE7525中位數P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量 （n=52）拜新同聯合ARB（n

19、=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（ mg/g Cr）注 UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453. CCB+RAS阻滯劑是被證明更優化的組合，選擇高品質的降壓藥物讓優化組合更加完美！ 優化降壓，優中選優 N 40mg + V 80mg N 40mg + V 40mg N 20mg +纈沙坦纈沙坦(V) 40mg硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片 (N) 20mgW/OA 5mg + V 80mgA 5mg + V 40mg A 2.5mg +纈沙坦纈沙坦(V) 40mg氨氯地平氨氯地平(A) 2.5mg 隨機分配16周1

20、2周8周4周0周-2周ADVANCE-Combi：不同CCB聯合ARB治療，療效是否有差異20-59 歲: 130/85 mmHg60-69 歲: 140/90 mmHg70-79 歲: 150/90 mmHg血壓達標值Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.硝苯地平控釋片聯合治療組血壓達標率優于氨氯地平聯合治療組提高舒張壓達標率76.850.2提高收縮壓達標率43.9提高整體達標率P值均0.001硝苯地平控釋片聯合治療組氨氯地平聯合治療組Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.69.848.575.150.061.234.6ADVANCE-Combi試驗高品質的降壓藥物應當是強效、平穩、長效及器官保護1、單藥達標率高2、