1、特殊人群臨床藥理學研究特殊人群臨床藥理學研究新藥上市后的應用性研究階段新藥上市后的應用性研究階段四期臨床試驗四期臨床試驗u考察在廣泛使用條件下，藥物的療效和不良考察在廣泛使用條件下，藥物的療效和不良 反應反應u評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系。評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關系。u改進給藥劑量，進一步確定最佳用藥方案。改進給藥劑量，進一步確定最佳用藥方案。2 藥物治療的特殊人群與普通人群藥物治療的特殊人群與普通人群 普通人群普通人群 ：新藥上市前臨床試驗的主選受試對象：新藥上市前臨床試驗的主選受試對象 (18-65 歲，非孕婦、非哺乳期，歲，非孕婦、非哺乳期， 無嚴重肝腎功能

2、不良）。無嚴重肝腎功能不良）。 特殊人群特殊人群 ：少兒、老人（少兒、老人（ 65歲）；歲）； 孕婦、哺乳婦；孕婦、哺乳婦； 肝、腎功能嚴重不良等。肝、腎功能嚴重不良等。 3創新藥上市前臨床試驗的局限性創新藥上市前臨床試驗的局限性 受試對象以普通人群為主，受試對象以普通人群為主， 病情相對單一，病情相對單一， 無特殊人群的有效性、安全性評價信息。無特殊人群的有效性、安全性評價信息。 新藥上市后臨床應用安全性的潛在問題。新藥上市后臨床應用安全性的潛在問題。4臨床藥源性危害的來源臨床藥源性危害的來源藥物已知不良反應藥物已知不良反應不可避免不可避免 可避免可避免用藥錯誤用藥錯誤藥品質量問題藥品質量問

3、題可預防的藥品不良事件可預防的藥品不良事件對患者的傷害對患者的傷害（致傷殘或死亡）（致傷殘或死亡）未知因素：未知因素：非預期不良反應非預期不良反應非臨床適應癥患者的應用非臨床適應癥患者的應用未試驗人群的應用未試驗人群的應用5 新藥臨床藥代動力學（新藥臨床藥代動力學（PK）研究的整體概念）研究的整體概念l健康人單次用藥或多次用藥的健康人單次用藥或多次用藥的PK（一期）（一期）l進食對健康人單次用藥進食對健康人單次用藥PK的影響（一期）的影響（一期）l臨床有效血藥濃度范圍的確定（二、三期）臨床有效血藥濃度范圍的確定（二、三期）l少兒和老年人藥代動力學特征（四期）少兒和老年人藥代動力學特征（四期）l

4、肝功能不全對肝功能不全對PK的影響（四期）的影響（四期）l腎功能不全對腎功能不全對PK的影響（四期）的影響（四期）l藥物相互作用對藥物相互作用對PK的影響（四期）的影響（四期）l孕婦的孕婦的PK特征（四期）特征（四期）l藥物藥物PK的種族差異（四期）的種族差異（四期）6肝功能不全對藥物肝功能不全對藥物PK的影響（的影響（1）7l對口服藥物生物利用度（對口服藥物生物利用度（F）的影響）的影響 首過效應強的藥物如首過效應強的藥物如propranolol、prazosin、 praziquantel、chlorpromazine等。等。 在肝功能不全時，肝對藥物代謝的消除率（在肝功能不全時，肝對藥物

5、代謝的消除率（CL )降低降低, 首過效應減弱，藥物首過效應減弱，藥物 F 值提高。值提高。 導致藥物作用或不良反應增強。導致藥物作用或不良反應增強。肝硬化對藥物生物利用度的影響肝硬化對藥物生物利用度的影響 Absolute Bioavailability(%) Relative exposureCirrhotics /control iv oral Control CirrhoticsMeperidine48871.6 3.1Pentazocine18682.0 8.3Propranolol38541.5 2.08肝功能不全對藥物肝功能不全對藥物PK的影響（的影響（2）l 對藥物分布的影響

6、改變藥物血漿蛋白的結合率（PB） 肝功能不全 血漿白蛋白濃度（低蛋白血癥）。 蛋白結合型藥物 ，游離型藥物。9例：急性肝炎對藥物血漿蛋白結合率影響 游離型藥物游離型藥物發病期 治療后Phenytoin0.126a0.099Tolbutamide0.087a0.068 a p 0.05 發病期與治療后比較肝功能不全對藥物肝功能不全對藥物PK的影響（的影響（3）l對藥物分布的影響對藥物分布的影響 內源性蛋白結合因子增多內源性蛋白結合因子增多 慢性肝病時，血中游離脂肪酸慢性肝病時，血中游離脂肪酸 ， 可與弱酸性藥物如可與弱酸性藥物如acetylsalicylic acid 或或phenobarbit

7、al等競爭蛋白結合點，等競爭蛋白結合點， 導致藥物游離型導致藥物游離型 ， 藥物作用藥物作用 ，不良反應，不良反應 。 故應降低弱酸藥物臨床劑量。故應降低弱酸藥物臨床劑量。 分布容積（分布容積（Vd)增大增大: 藥物藥物PB， Vd, 作用增強，毒性作用增強，毒性 10肝功能不全對藥物肝功能不全對藥物PK的影響（的影響（4）11 肝損害時，肝藥酶系統（肝損害時，肝藥酶系統（CYP，乙酰轉移酶、，乙酰轉移酶、 磺基轉移酶、谷胱甘肽轉移酶）活性磺基轉移酶、谷胱甘肽轉移酶）活性 經肝攝取代謝的藥物，藥物代謝速率經肝攝取代謝的藥物，藥物代謝速率， 血中原形藥血中原形藥。 非經肝攝取代謝的藥物，受影響較

8、少；非經肝攝取代謝的藥物，受影響較少； 經肝代謝活化的藥物，臨床療效減弱。經肝代謝活化的藥物，臨床療效減弱。l 對藥物代謝的影響對藥物代謝的影響 12慢性肝纖維化對慢性肝纖維化對CYP活性的影響活性的影響 肝藥酶肝藥酶代表底物代表底物降低程度降低程度（%）CYP1A2Theophylline 71% ( P 0.05)CYP2C19Omeprazole 43%CYP2E1Acetaminophen 19%CYP3AMidazolam 75% ( P10 mg/dl時時,已不適用此法。已不適用此法。l延長給藥間隔時間延長給藥間隔時間 腎衰患者給藥間期腎衰患者給藥間期 = = 腎衰時血清肌酐濃度腎

9、衰時血清肌酐濃度 正常劑量正常劑量 1.3 1.3 即正常血清肌酐濃度（即正常血清肌酐濃度（mg /dl）腎衰時血清肌酐濃度腎衰時血清肌酐濃度正常血清肌酐濃度正常血清肌酐濃度 正常給藥間期正常給藥間期l劑量調整系數劑量調整系數 F =腎功不全患者的用藥劑量調整系數腎功不全患者的用藥劑量調整系數251Fu = 藥物經腎以原形從尿排出藥物經腎以原形從尿排出% Ki相對腎功能：患者肌酐清除率與正常相對腎功能：患者肌酐清除率與正常 肌酐清除率（肌酐清除率（ 90 ml/min）的比值。）的比值。 正常劑量正常劑量 Fl 腎衰時給藥間期腎衰時給藥間期 = F正常給藥間期正常給藥間期=l腎衰時藥物維持量腎

10、衰時藥物維持量=Fu （Ki-1）+1肌酐清除率的計算肌酐清除率的計算 (140 - 年齡）年齡）體重（體重（kg) 72血清血清cr（mg/dl） 女性須加乘女性須加乘 0.8526l按按CLcr,簡易推算劑量簡易推算劑量 CLcr 40 60 ml/min，用正常量，用正常量75 %100 %； CLcr 10 39 ml/min，用正常量，用正常量50 %74 %； CLcr 10 ml/min， 用正常量用正常量25 %49 %。lCLcr(ml/min) = 引起腎功能損傷的常見藥物引起腎功能損傷的常見藥物l抗菌藥物：氨基苷類、磺胺類、喹諾酮類抗菌藥物：氨基苷類、磺胺類、喹諾酮類l非

11、甾體抗炎藥：吲哚美辛、羥基保泰松、非甾體抗炎藥：吲哚美辛、羥基保泰松、 布洛芬等。布洛芬等。l造影劑：碘吡啦啥、醋碘苯酸、膽影葡胺。造影劑：碘吡啦啥、醋碘苯酸、膽影葡胺。l利尿藥：噻嗪類、襻利尿藥、留鉀類利尿藥：噻嗪類、襻利尿藥、留鉀類;l中藥中藥 關木通（馬兜鈴酸，關木通（馬兜鈴酸，AA,致馬兜鈴致馬兜鈴 酸腎病酸腎病(AAN）。）。27 藥物性腎功損害的機理藥物性腎功損害的機理l直接腎毒性直接腎毒性:氨基苷類、頭孢菌素、磺胺、氨基苷類、頭孢菌素、磺胺、 造影劑、關木通。造影劑、關木通。l過敏性腎損害：過敏性腎損害： 利福平、磺胺、青霉素類利福平、磺胺、青霉素類28腎功能不全時藥物應用原則（

12、腎功能不全時藥物應用原則（1）n明確臨床用藥適應證明確臨床用藥適應證n避免使用有損腎功能避免使用有損腎功能 的藥物的藥物n在同類型有效藥物中選用對腎毒性較低者。在同類型有效藥物中選用對腎毒性較低者。n根據血清肌酐濃度（或內源性肌酐清除率）根據血清肌酐濃度（或內源性肌酐清除率） 判斷腎功能受損程度。判斷腎功能受損程度。29腎功能不全時藥物應用原則（腎功能不全時藥物應用原則（2）n根據藥物的具體情況，選用合理方法調整根據藥物的具體情況，選用合理方法調整 給藥劑量或給藥間隔。給藥劑量或給藥間隔。n用藥過程中、密切監測患者腎功能。用藥過程中、密切監測患者腎功能。n注意臨床用藥時藥物相互作用。注意臨床用藥時藥物相互作用。n重視