1、第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性 組成MHC的各種基因傳統(tǒng)上分為類、類和類。多基因性指復(fù)合體由多個(gè)緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。一、經(jīng)典的MHC類基因和類基因 定位于小鼠第17號(hào)染色體的H-2，長約1500 kb。其中類基因包括K、D、L三個(gè)座位，分布于復(fù)合體兩側(cè)（圖8-1）。類基因由4個(gè)座位組成，稱為Ab、Aa、Eb和Ea，分別編碼A、A、E、和E四種肽鏈。肽鏈A和A形成異二聚體，稱I-A分子；E和E形成異二聚體，稱I-E分子。在A和E前面均加字母I，代表其編碼基因坐落在H-2復(fù)合體的免疫應(yīng)答區(qū)即I區(qū)（I指immune）。HL

2、A基因復(fù)合體位于人第6染色體短臂6p21.31，全長3600 kb, 共有224個(gè)基因座位，其中128個(gè)為功能性基因（有產(chǎn)物表達(dá)），96個(gè)為假基因。經(jīng)典的HLA類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，按序包括B、C、A三個(gè)座位（圖8-1），產(chǎn)物稱HLA類分子(HLA class molecule)。后面將提到，類基因僅編碼類分子異二聚體中的重鏈，輕鏈為b2微球蛋白（b2 microglobulin ,b2-m），其編碼基因位于第15號(hào)染色體。HLA類分子(HLA class molecule)由HLA類基因所編碼。HLA類基因在復(fù)合體中靠近著絲點(diǎn)，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，順序由DP、DQ和DR三個(gè)亞區(qū)組成。每一亞

3、區(qū)又包括兩個(gè)或兩個(gè)以上的功能基因座位，分別編碼分子量相近的a鏈和b鏈，形成DRa-DRb（對(duì)應(yīng)于小鼠的Eb-Ea）、DQa-DQb（對(duì)應(yīng)于小鼠的Ab-Aa）和DPa-DPb（小鼠中無對(duì)應(yīng)物）三種異二聚體。 二、類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物 HLA分子經(jīng)典的HLA類分子和類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)（表8-1）。HLA 類和類等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性特點(diǎn)，即同源染色體對(duì)應(yīng)座位上的兩個(gè)等位基因皆能得到表達(dá)。因而一個(gè)免疫細(xì)胞的表面通常可以檢測到分別來自父母雙方六對(duì)共12種HLA類和類等位基因分子即HLA抗原（圖8-2）。表8-1 HLA類和類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)HLA抗原類 別分子結(jié)

4、構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功 能類(A,B,C)鏈45 kD (b2-m 12 kD)*1+2共顯性所有有核細(xì)胞表面識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽,與輔助受體CD8結(jié)合, 對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用類(DR, DQ, DP)鏈35 kD鏈28 kD1+1共顯性APC, 活化的T細(xì)胞識(shí)別和提呈外源性抗原肽,與輔助受體CD4結(jié)合, 對(duì)Th的識(shí)別起限制作用* b2-m編碼基因在15號(hào)染色體圖8-2和圖8-3皆表明，類分子重鏈（a鏈）胞外段有三個(gè)結(jié)構(gòu)域（1、2、3），遠(yuǎn)膜端的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域1和2構(gòu)成抗原結(jié)合槽，而3及b2-m屬免疫球蛋白超家族（IgSF）結(jié)構(gòu)域。類分子的、鏈各有兩個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域 (1、2；1、2)

5、，其中1和1共同形成抗原結(jié)合槽，2和2為IgSF結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域和HLA基因外顯子之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系見圖8-3。三、免疫功能相關(guān)基因構(gòu)成MHC復(fù)合體的免疫功能相關(guān)基因（圖8-4）通常不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性?；虍a(chǎn)物除非經(jīng)典性類分子和MIC分子（詳后），一般不能和抗原肽形成復(fù)合物，故不參與抗原提呈，但它們?cè)诠逃忻庖吆兔庖哒{(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。（一）血清補(bǔ)體成份編碼基因 此類基因?qū)俳?jīng)典的HLA 類基因，位于HLA復(fù)合體中部的類基因區(qū)（圖8-1和8-4）。所表達(dá)的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf 和C2等補(bǔ)體組分。（二）抗原加工提呈相關(guān)基因 1蛋白酶體b亞單位 (proteasome subunit beta

6、 type, PSMB) 基因，包括PSMB8和PSMB9（舊稱LMP2和LMP7）。編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體b亞單位成分。蛋白酶體在抗原提呈細(xì)胞中參與對(duì)胞質(zhì)中內(nèi)源性抗原的酶解。 2抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（transporters associated with antigen processing, TAP）基因 TAP為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上一個(gè)異二聚體分子，分別由TAP1和TAP2兩個(gè)座位基因編碼。TAP參與對(duì)內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHC 類分子結(jié)合。 3HLA-DM基因 包括DMA和DMB座位，其產(chǎn)物參與APC對(duì)外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHC類分子的

7、抗原結(jié)合槽。 4HLA-DO基因 包括DOA和DOB兩個(gè)座位，分別編碼DO分子的a鏈和b鏈。DO分子是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白。 5TAP相關(guān)蛋白基因 其產(chǎn)物稱tapasin，即TAP相關(guān)蛋白 (TAP-associated protein)，參與I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工提呈。 上述免疫功能相關(guān)基因全部坐落在HLA系統(tǒng)的類基因區(qū)（圖8-4）。（三）非經(jīng)典類基因 非經(jīng)典類基因又稱HLAb，即b型類基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。與之相對(duì)應(yīng)，經(jīng)典的類基因也可稱為a型類基因，簡稱HLAa。HLA b 中目前研究得較多的有下列兩類基因。1、 HLA-E 產(chǎn)物由重鏈（鏈）

8、和b2-m組成，已檢出6種等位基因。HLA-E分子可表達(dá)于各種組織細(xì)胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)。其抗原結(jié)合槽具有高度的疏水性，能結(jié)合來自HLA-a和一些HLA-G分子中由9個(gè)氨基酸殘基組成的信號(hào)肽。功能上，HLA-E分子是表達(dá)于NK細(xì)胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的專一性配體。2、HLA-G 結(jié)構(gòu)和經(jīng)典性HLA-A2基因高度同源，由重鏈和b2-m組成。重鏈已檢出23種等位基因。HLA-G分子主要分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞，在母胎耐受中發(fā)揮功能。專一性受體屬于殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族中某些成員。（四）炎癥相關(guān)基因在HLA 類基因區(qū)靠類基因一側(cè)，新近檢出多個(gè)免疫

9、功能相關(guān)基因（參見圖8-4左上方），多數(shù)和炎癥反應(yīng)有關(guān)，分屬以下四個(gè)家族： 1腫瘤壞死因子基因家族 包括TNF（TNF）、LTA（TNF）和LTB三個(gè)座位。其產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。 2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因家族 包括類I-kB（IkBL）基因，可參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的活性。屬于這一基因家族的還有B144基因和鋅指基因ZNF等。 3MHC類相關(guān)基因(MIC)家族 包括MICA和MICB基因，其中MICA座位已檢測到61個(gè)等位基因，數(shù)量之多可以和經(jīng)典的HLA基因相比。這提示MIC分子具有重要的生物學(xué)功能。MIC是NK細(xì)胞激活性受體NKG2D的配體，不同的MICA等位基因

10、在啟動(dòng)NK殺傷活性上可能存在差異。 4熱休克蛋白基因家族 包括HSP70基因，其產(chǎn)物參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工提呈中發(fā)揮作用。第二節(jié) MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念 多態(tài)性 (polymorphism) 指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因 (allele)。對(duì)一個(gè)基因座位，一個(gè)個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別出現(xiàn)在來自父母方的同源染色體上。如圖8-2所示，一個(gè)細(xì)胞可表達(dá)（也就是一個(gè)個(gè)體可擁有）的經(jīng)典、類等位基因及其產(chǎn)物最多可有12種。然而，MHC的多態(tài)性是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。多態(tài)性和前面提到的多基因現(xiàn)象，是從不同水平對(duì)MHC的

11、多樣性進(jìn)行描述：多基因性著重于同一個(gè)個(gè)體中MHC基因座位的變化；而多態(tài)性指群體中各座位等位基因數(shù)量的變化。 現(xiàn)知，HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。截至2006年7月，已確定的HLA復(fù)合體等位基因總數(shù)達(dá)到2641個(gè)，其中等位基因數(shù)量最多的座位是HLA-B（805個(gè)）和HLA- DRB1（527個(gè)）。這表明，非親緣關(guān)系個(gè)體擁有的兩個(gè)B座位等位基因如果是從包含有805個(gè)基因的多態(tài)性中隨機(jī)取樣，則相同的機(jī)會(huì)定然不高，換言之，圖8-2左側(cè)類分子B座位來自父母雙方的兩個(gè)標(biāo)出為 a (b2-m）的等位基因產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)上很少有機(jī)會(huì)完全相同。另外，表8-2提供的資料再次表明，非經(jīng)典HLA基因中也有一些顯示多態(tài)

12、性，然而除MICA座位外，等位基因數(shù)卻是十分有限的。 表8-2 呈現(xiàn)多態(tài)性的HLA基因座位及已獲正式命名的等位基因數(shù)（2006年7月） 經(jīng)典類基因經(jīng)典類基因 免疫功能相關(guān)基因其它* 合計(jì) A B CDRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1E G MICA TAP基因數(shù) 478 805 2563 527 23 34 73 23 125 9 23 61 11190 2641* 包括DRB4DRB7，以及DOA/DOB、DMA/DMB等。對(duì)HLA系統(tǒng)基因的命名，星號(hào)(*)前為基因座位，星號(hào)后為等位基因。例如HLA-A*0103代表HLA類基因A座位的第103號(hào)等位基因；HL

13、A -DRB1*1102代表類基因DRB1座位第1102號(hào)等位基因。 HLA等位基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上存在差異亦即多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同。前已提及，參與構(gòu)成抗原結(jié)合槽的結(jié)構(gòu)域，在類分子中是a1和a2，在類分子中是a1和b1（圖8-3）。為此，采用PCR技術(shù)針對(duì)性地?cái)U(kuò)增相應(yīng)的基因片段之后，可通過測序或采用顯示等位基因特異性的探針與之雜交，確定不同個(gè)體的等位基因特異性，即從兩千多種HLA等位基因中找出圖8-2中屬于該個(gè)體的12種、類分子編碼基因，稱為HLA基因分型（HLA genotyping）。這對(duì)于尋找合適的器官移植供受體、分析疾病易感基因和在法醫(yī)學(xué)上進(jìn)行親

14、子鑒定都是十分重要的（詳后）。二、連鎖不平衡和單體型 HLA不同基因座位的各中等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。例如，分屬于HLA-DRB1和HLA-DQB1座位的兩個(gè)等位基因DRB1*0901和DQB1*0701在北方漢族人中的頻率分別是15.6%和21.9%。按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率應(yīng)是上述兩個(gè)頻率的乘積（0.156×0.2190.034），即3.4%，然而實(shí)際上兩者同時(shí)出現(xiàn)的頻率是11.3%，為理論值的3.3 倍。此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡, 意指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。這表明，處于連鎖

15、不平衡狀態(tài)中的等位基因往往經(jīng)常地連在一起，由此引入單體型的概念。單體型（haplotype）指的是染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。這樣，某些單體型在群體中有可能呈現(xiàn)較高的頻率, 并較之單一座位的HLA基因型別更能顯示人種和地理族特有的群體基因結(jié)構(gòu)。而且，檢測單體型比分析單一的等位基因頻率，更有助于從無血緣關(guān)系人群中搜尋HLA相匹配的器官移植供者。多態(tài)性主要為經(jīng)典的類基因和類基因所有，這與、類基因產(chǎn)物提呈抗原肽這一功能為有關(guān)。由于不同的MHC等位基因產(chǎn)物可以提呈結(jié)構(gòu)不同的抗原肽，并誘發(fā)出特異性和強(qiáng)度不同的免疫應(yīng)答（詳下），因而MHC分子在結(jié)構(gòu)和抗原提呈能力上的差異，往往表現(xiàn)在個(gè)體水平，

16、因?yàn)椴煌瑐€(gè)體所遺傳的MHC等位基因往往不同。這意味著，MHC多態(tài)性從基因的儲(chǔ)備上，可以造就各式各樣的個(gè)體，他（她）們對(duì)抗原（病原體）入侵的反應(yīng)性和易感性并不一致。這一現(xiàn)象的群體效應(yīng)，是賦於物種極大的應(yīng)變能力，使之能對(duì)付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲。應(yīng)該說，這是MHC高度多態(tài)性具有強(qiáng)大生命力的體現(xiàn)，是長期自然選擇的結(jié)果。第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用 MHC以其產(chǎn)物結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識(shí)別，必然涉及MHC分子和抗原肽的結(jié)合。前面提到，MHC、類分子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)，是位于該分子遠(yuǎn)膜端的抗原結(jié)合槽 (圖8-3, 8-5)。不同點(diǎn)是，類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為810個(gè)

17、氨基酸殘基；類分子凹槽兩端開放，進(jìn)入槽內(nèi)的抗原肽長度變化較大，為1317個(gè)氨基酸殘基，甚至更多(圖8-6)。 一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)分析從HLA分子抗原結(jié)合槽中洗脫下來的各種天然抗原肽的一級(jí)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上與MHC 分子凹槽相結(jié)合的特定部位，稱錨定位。該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基 (anchor residue)。圖8-7是兩種小鼠MHC類等位基因分子各自接納的抗原肽，其長度為八和九個(gè)氨基酸殘基。八肽錨定位在p5（錨定殘基Y和F）和p8（錨定殘基L）；九肽錨定位在p2及p9，p2的錨定殘基為Y，p9為V、I、L中的一種。由此得出，兩種I類分子接納抗原肽時(shí)，各自

18、有特定的共用基序（consensus motif），分別為x-x-x-x-Y/F-x-x-L和x-Y-x-x-x-x-x-x-V/I/L（x代表任意氨基酸殘基）。 二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)特定的MHC分子可憑借所需要的共用基序選擇性地結(jié)合抗原肽，在這個(gè)意義上，兩者的結(jié)合具有一定的專一性。由此推知，不同的MHC等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同個(gè)體（帶有相互有別的MHC等位基因）對(duì)同一抗原應(yīng)答強(qiáng)度的差異。這實(shí)際上是MHC以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應(yīng)答的一種重要機(jī)制。深入研究發(fā)現(xiàn)，MHC分子對(duì)抗原肽的識(shí)別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對(duì)一關(guān)系，而是一種類型的MHC分子可以識(shí)別一群帶

19、有特定共同基序的肽段，由此構(gòu)成MHC分子與抗原肽相互作用的包容性（flexibility）。這一包容性可表現(xiàn)在不同層次：首先，共同基序中以 x 表示的氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可以改變；其次，同一MHC分子（特別是類分子）所要求被提成肽段的錨定殘基往往不止一種氨基酸，結(jié)果是，符合某一共同基序的肽段數(shù)量可以相當(dāng)?shù)囟啵斐梢环NMHC分子有可能結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異T細(xì)胞克??；最后，不同MHC分子接納的抗原肽，也可以擁有相同的共用基序。例如，在HLA類分子中至少已經(jīng)確認(rèn)了A2、A3、B4、B44四個(gè)家族，這些家族中的成員可選擇性地共同識(shí)別擁有相同或相似錨定殘基的抗原肽。這意味著，能夠被某一HLA

20、分子識(shí)別和提呈的抗原肽，也可被該家族其他分子所提呈。這一點(diǎn)，對(duì)應(yīng)用肽疫苗或T細(xì)胞疫苗進(jìn)行免疫預(yù)防和免疫治療提供了便利。第四節(jié) MHC的生物學(xué)功能一、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答經(jīng)典的MHC類和類分子通過提呈抗原肽而激活T淋巴細(xì)胞，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。因而MHC是抗原提呈分子的編碼基因。這是MHC主要的生物學(xué)功能。由此派生出特異性免疫應(yīng)答中和這一功能相關(guān)的一系列表現(xiàn)。1T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別。CD4+Th細(xì)胞識(shí)別類分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL識(shí)別類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽（參見表8-1）。由此形成T細(xì)胞在抗原識(shí)別和發(fā)揮效應(yīng)功能中的MHC限制性。2被MHC

21、分子結(jié)合并提呈的成份，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身。由此，MHC參與構(gòu)成自身免疫性（autoimmunity），參與對(duì)非己MHC抗原的應(yīng)答，并參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化。3MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。最初在小鼠中確認(rèn)MHC中存在調(diào)控特異性免疫應(yīng)答的免疫應(yīng)答基因（Ir基因）和免疫抑制基因（Is基因），以及近代確認(rèn)的疾病關(guān)聯(lián)原發(fā)成份，都屬于特定的MHC等位基因（或與之緊密鏈鎖的疾病易感基因）或其產(chǎn)物。這些基因發(fā)揮作用和MHC分子的抗原提呈功能密切相關(guān)。4MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，這一特點(diǎn)賦予不同個(gè)體抗病能力的差異。這在群

22、體水平有助于增強(qiáng)物種的適應(yīng)能力，推動(dòng)生命的進(jìn)化。二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答MHC中的免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)固有免疫應(yīng)答的調(diào)控。主要表現(xiàn)在以下方面。1經(jīng)典的類基因?yàn)檠a(bǔ)體成份編碼，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生。2非經(jīng)典類基因和MICA基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性。3炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。應(yīng)該指出，從功能上把MHC基因劃分成參與適應(yīng)性和固有免疫的兩個(gè)部分并非絕對(duì)。例如，對(duì)于非經(jīng)典類基因及MIC家族基因，它們和經(jīng)典性類基因有相似性：既帶有一定程度的多態(tài)性，也可以遞呈抗原肽，但

23、不出現(xiàn)傳統(tǒng)的抗原加工過程。另外，免疫功能相關(guān)基因中也有一組基因如前面提到的PSMB和TAP，其產(chǎn)物和抗原提呈有關(guān)，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 第五節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué)一、HLA與器官移植 長期的臨床實(shí)踐證明, 器官移植的成敗主要取決于供、受者間的組織相容性, 其中HLA等位基因的匹配程度尤為重要。 組織相容性程度的確定，涉及對(duì)供者和受者分別作HLA分型和進(jìn)行供受間交叉配合試驗(yàn)（cross-matching）。PCR基因分型技術(shù)的普及、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用、無親緣關(guān)系個(gè)體骨髓庫和臍血庫的建立，皆有力地提高了HLA相匹配供受者選擇的準(zhǔn)確性和配型效率。另外，測定血清中可溶型HLA分子的含量，有助于監(jiān)測移植物的

24、排斥危象。二、HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病 所有有核細(xì)胞表面表達(dá)HLA類分子, 但惡變細(xì)胞類分子的表達(dá)往往減弱甚至缺如，以致不能有效地激活特異性CD8CTL, 造成腫瘤逃脫免疫監(jiān)視。在這個(gè)意義上，類分子的表達(dá)狀態(tài)可以作為一種警示系統(tǒng)，如表達(dá)下降或者缺失則告知免疫系統(tǒng)，細(xì)胞可能發(fā)生惡變。另一方面，某些自身免疫病中，原先不表達(dá)HLA 類分子的某些細(xì)胞，可被誘導(dǎo)表達(dá)類分子，如胰島素依賴性糖尿病中的胰島細(xì)胞、乳糜瀉中的腸道細(xì)胞、萎縮性胃炎中的胃壁細(xì)胞等。上述異常表達(dá)的機(jī)制及其免疫病理學(xué)意義未明，可能和它們促進(jìn)免疫細(xì)胞的過度活化有關(guān)。三、HLA和疾病關(guān)聯(lián)（一） HLA是人體對(duì)疾病易感的主要免疫遺傳學(xué)成

25、分帶有某些特定HLA等位基因或單體型的個(gè)體易患某一疾病 (稱為陽性關(guān)聯(lián)) 或?qū)υ摷膊∮休^強(qiáng)的抵抗力 (稱為陰性關(guān)聯(lián)) 皆稱為HLA和疾病關(guān)聯(lián)。這一關(guān)聯(lián)，可通過對(duì)患病人群和健康人群作HLA分型后用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法加以判別。典型例子是強(qiáng)直性脊柱炎 (AS)。圖8-8表明，患者人群中HLA-B27抗原陽性率高達(dá)58%97%，而在健康人群中僅為1%8%，由此確定強(qiáng)直性脊椎炎和HLA-B27屬陽性關(guān)聯(lián)。換言之，帶有B27等位基因的個(gè)體易于患強(qiáng)直性脊椎炎。經(jīng)計(jì)算, 其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率（RR）為55376（因不同人種而異），即B27陽性個(gè)體較之B27陰性個(gè)體罹患AS的機(jī)會(huì)要大55倍到376倍。表明HLA-B27是決定強(qiáng)

26、直性脊柱炎疾病易感性的關(guān)鍵遺傳因素。迄今，記錄在案和HLA關(guān)聯(lián)的疾病達(dá)500余種，以自身免疫病為主，也包括一些腫瘤和傳染性疾病。重要者列于表8-3。表8-3 和HLA呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)的一些自身免疫病疾 病HLA抗原相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率強(qiáng)直性脊柱炎B27 55376急性前葡萄膜炎B2710.0腎小球性腎炎咯血綜合征DR215.9多發(fā)性硬化癥DR24.8乳糜瀉DR310.8突眼性甲狀腺腫DR3 3.7系統(tǒng)性紅斑狼瘡DR3 5.8胰島素依賴性糖尿病DR3/DR425.0類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎DR44.2尋常天皰瘡DR414.4淋巴瘤性甲狀腺腫DR53.2 （二）與疾病關(guān)聯(lián)的原發(fā)成分 B27和AS的關(guān)聯(lián)是一個(gè)十分典型的例子，已確定B27是原發(fā)關(guān)聯(lián)成分。對(duì)其他疾病并非如此，因而HLA和疾病關(guān)聯(lián)的研究一般包括兩個(gè)方面：一是尋找關(guān)聯(lián)的原發(fā)成份，包括從分子水平確定起核心作用的HLA等位基因，排除因連鎖不平衡而出現(xiàn)的次級(jí)關(guān)聯(lián)，并確定相應(yīng)抗原的關(guān)鍵性表位；二是闡明關(guān)聯(lián)機(jī)制。下面舉例說明一些已獲進(jìn)展的幾種疾病。 （1）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）：這是一種以DR4為主要關(guān)聯(lián)成分的自身免疫性疾病。DR4等位基因編碼分子6774