1、網(wǎng)狀Meta 分析中敏感性分析和一致性分析在R 軟件中的實(shí)現(xiàn)楊博文1,2,陳欣1,2,孫皓1,2,時(shí)景璞1,2*1. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床流行病學(xué)教研室(沈陽(yáng) 110001;2. 遼寧省循證醫(yī)學(xué)中心(沈陽(yáng) 110001摘要 目的 介紹網(wǎng)狀Meta 分析的敏感性和一致性檢驗(yàn)及其在R 軟件中的應(yīng)用。方法 以實(shí)例演示的方式,采用隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型比較的方法實(shí)現(xiàn)敏感性分析,并采用R 軟件metafor 包和combinat 包實(shí)現(xiàn)一致性分析。結(jié)果 隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型所得結(jié)果相近,數(shù)據(jù)較穩(wěn)健。一致性檢驗(yàn)結(jié)果表明,各環(huán)的可信區(qū)間均與空白值相交,說(shuō)明網(wǎng)狀Meta 分析計(jì)算結(jié)果與直接比

2、較計(jì)算結(jié)果無(wú)明顯差異,一致性較好。結(jié)論 網(wǎng)狀Meta 分析作為一種間接比較的分析方式,敏感性尤為重要,而一致性的引入使網(wǎng)狀Meta 分析更準(zhǔn)確。通過(guò)R 軟件實(shí)現(xiàn)網(wǎng)狀Meta 分析的敏感性和一致性分析是一種可行的方法。關(guān)鍵字 網(wǎng)狀Meta 分析;R 軟件;WinBUGS 軟件;敏感性;一致性Sensitivity and Homogeneity Analysis in Network Meta-analysis Using R Soft wareYANG Bo-wen 1,2, CHEN Xin 1,2, SUN Hao 1,2, SHI Jing-pu 1,2*1. Department of

3、 Clinical Epidemiology, First Alienated Hospital, China Medical University, Shenyang 110001, China;2. Evidence-Based Medicine Center of Liaoning Province, Shenyang 110001, ChinaAbstract Objective To introduce sensitivity and homogeneity tests in network meta-analysis and its implementation in R soft

4、ware. Methods Using an example, we performed sensitivity analysis by comparing the random effect model with the fixed effect model. Homogeneity analysis was performed using metaphor package and combinat package in R software. Results The results of the two models were similar, and the data was stead

5、y. The results of homogeneity analysis showed that the confidential intervals in all loops were crossed over with blank value; and direct and indirect estimates of the effects in network meta-analysis were not significantly different, with good homogeneity. Conclusion Network meta-analysis is a kind

6、 of indirect comparison analysis method, and its sensitivity is especially important. The introduction of homogeneity makes network meta-analysis more accurate. Using R software for sensitivity and homogeneity analysis in network meta-analysis is a feasible method.Key words Network meta-analysis; R

7、software; WinBUGS; Sensitivity; HomogeneityDOI: 10.7507/1672-2531.20140262作者簡(jiǎn)介:楊博文,男(1988年,碩士研究生,以腦血管疾病與循證醫(yī)學(xué)為主要研究方向。Email: damo_yang * 通訊作者,Email: sjp56確定臨床上處理因素優(yōu)劣的最佳方法是通過(guò)匯總相同處理因素的多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT 進(jìn)行定量的Meta 分析,通過(guò)Meta 分析的結(jié)果得到處理因素何者較優(yōu)的結(jié)論。傳統(tǒng)的Meta 分析只能針對(duì)兩種處理因素進(jìn)行分析。當(dāng)治療某種疾病有多種藥物可供選擇時(shí),醫(yī)師與患者都想知道哪種藥物治療效果最佳,而要對(duì)所有

8、備選藥物的療效進(jìn)行比較,通過(guò)一個(gè)RCT 幾乎不可能實(shí)現(xiàn)。其原因主要包括: 試驗(yàn)設(shè)計(jì)干預(yù)組越多,所需樣本量越大,患者募集越困難,人財(cái)物和時(shí)間投入越大; 由于藥物生產(chǎn)者之間存在競(jìng)爭(zhēng),成為試驗(yàn)實(shí)施的障礙。因此,網(wǎng)狀Meta 分析 1的作用日益明顯。網(wǎng)狀Meta 分析的實(shí)質(zhì)是進(jìn)行間接比較,將兩種干預(yù)措施通過(guò)媒介用數(shù)學(xué)推理的方式進(jìn)行,其結(jié)果的真實(shí)性需通過(guò)進(jìn)一步驗(yàn)證 2。敏感性和一致性可很好解決這個(gè)難題。目前,實(shí)現(xiàn)敏感性和一致性的方法較多,但大部分仍不成熟。R 軟件應(yīng)用metafor 包、combinat 包和R2WinBUGS 包聯(lián)合WinBUGS 實(shí)現(xiàn)網(wǎng)狀Meta 分析的敏感性和一致性是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外常

9、用的方法之一。本文以網(wǎng)狀Meta 分析在R 軟件中的實(shí)現(xiàn)一文 3中的數(shù)據(jù)為例,介紹如何通過(guò)R 軟件應(yīng)用metafor 包、combinat 包和R2WinBUGS 包聯(lián)合WinBUGS 實(shí)現(xiàn)網(wǎng)狀Meta 分析的敏感性和一致性。1 R 軟件R2WinBUGS 程序包實(shí)現(xiàn)敏感性分析1.1軟件的安裝通過(guò)R軟件的R2WinBUGS包調(diào)用WinBUGS 來(lái)實(shí)現(xiàn)敏感性的檢驗(yàn),需要先進(jìn)行R軟件的安裝,其具體步驟詳見(jiàn)R軟件R2WinBUGS程序包在網(wǎng)狀meta分析中的應(yīng)用一文 4。本文采用版本為R2.15.3。然后安裝WinBUGS軟件,WinBUGS軟件為免費(fèi)軟件,下載、安裝、更新及激活詳見(jiàn)Meta分析系列

10、之五:貝葉斯Meta分析與WinBUGS軟件一文 5。軟件安裝路徑可自行選擇,本文選擇路徑為“D:Program Files”。安裝完畢后,雙擊桌面的R軟件圖標(biāo),即可啟動(dòng)R的交互式窗口(R-GUI。鼠標(biāo)左鍵單擊菜單欄“程序包”按鈕,在下拉的菜單中選擇“安裝程序包”選項(xiàng),在彈出的菜單中選擇“China (beijing1”,即可看到“packages”對(duì)話框,然后在其中找到R2Win-BUGS包并雙擊進(jìn)行安裝。安裝完成后可由library (R2WinBUGS命令完成加載,加載完成后即可使用。本文實(shí)例納入的5個(gè)研究均為雙臂研究,如果納入研究有三臂研究也可根據(jù)研究數(shù)據(jù)自行編寫適用于含三臂研究的代碼

11、。實(shí)現(xiàn)網(wǎng)狀Meta分析敏感性的方法有許多,本文介紹的為當(dāng)前較成熟的隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型相比較的方法。1.2創(chuàng)建數(shù)據(jù)并導(dǎo)入數(shù)據(jù)根據(jù)WinBUGS格式,將原始文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)總結(jié)在Excel中,見(jiàn)表1。錄入數(shù)據(jù)時(shí)需對(duì)原始數(shù)據(jù)中的干預(yù)措施進(jìn)行編號(hào),本例共有4種干預(yù)措施,分別為Placebo、Rifab-utin、Azithromycin 和 Clarithromycin,并將這4種干預(yù)措施編號(hào)為14。表1中“t1”、“t2”所表示為干預(yù)措施。“r1”為在干預(yù)措施影響下的有效例數(shù),“n1”為研究所納入的總例數(shù),“na”為該納入研究文獻(xiàn)的干預(yù)措施數(shù)。當(dāng)前發(fā)表的網(wǎng)狀Meta分析研究,大多采用手動(dòng)錄入的方

12、式,但這種方法效率較低且不易修改,所錄入的數(shù)據(jù)也不易保存,若軟件操作過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤也不易檢查,我們?cè)诖私榻B一種可以納入Excel 表的程序包“RODBC”包。其命令和結(jié)果如下:library(RODBCchannel=odbcConnectExcel("F:/model.xls"REmodeldata =sqlFetch(channel,'Sheet1'數(shù)據(jù)導(dǎo)入R軟件后,對(duì)數(shù)據(jù)通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,所得結(jié)果如下:網(wǎng)狀Meta分析隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果為totresdev 9.129 2,pD=8.9, DIC=69.3。數(shù)據(jù)導(dǎo)入R軟件后,對(duì)數(shù)據(jù)通過(guò)

13、固定效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,所得結(jié)果如下:網(wǎng)狀Meta分析固定效應(yīng)模型結(jié)果為totresdev 8.613 7,pD=8.0, DIC=67.9。結(jié)果中totresdev是評(píng)價(jià)模型的契合度;DIC信息準(zhǔn)則是方差的后驗(yàn)期望和pD的和;pD被用于描述模型的復(fù)雜程度。通過(guò)對(duì)比隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型的數(shù)據(jù)可見(jiàn),兩模型所得結(jié)果相近。敏感性分析可以作為探索異質(zhì)性來(lái)源的一種方法,目前主要用于檢驗(yàn)納入研究的臨床相似性和方法學(xué)相似性。臨床相似性指A vs. C和B vs. C的兩組試驗(yàn)中研究對(duì)象、干預(yù)措施和結(jié)局測(cè)量等的相似性,方法學(xué)相似性是指兩組試驗(yàn)的質(zhì)量相似性。從敏感性分析結(jié)果可知數(shù)據(jù)較穩(wěn)健,納入研

14、究的臨床相似性和方法學(xué)相似性較好,分析結(jié)果較為可信,間接比較可以平衡兩個(gè)試驗(yàn)集的偏倚,且相比直接比較偏倚更小。2以R軟件metafor包和combinat包實(shí)現(xiàn)一致性分析2.1軟件的安裝根據(jù)上文介紹進(jìn)行R軟件和WinBUGS軟件的表 1 敏感性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)情況t1r1n1t2r2n2na 1512902242832 2522233312232 2593914363982 4193331533342 3985124892表 2 一致性檢驗(yàn)納入數(shù)據(jù)情況表t1r1n1t2r2n2nonr1nonr2.SS.ES.selogES.LCI.UCI.WT s1 1512902242832392596480

15、.5227060.2347010.3299740.8280091001 2522233312231711925290.6454420.209560.4280350.9732741002 2593914363983323628840.6326640.2005010.4270780.9372161003 419333153334314281739 2.5371960.25705 1.533037 4.199091004 3985124897665207 2.2182890.365089 1.084561 4.5371421005C JEBM安裝,并安裝metafor程序包和combinat程序包完

16、成加載。2.2創(chuàng)建數(shù)據(jù)并導(dǎo)入數(shù)據(jù)類似敏感性分析的步驟對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入,但需對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步整理。將需要計(jì)算出各文獻(xiàn)所包含數(shù)據(jù)的_SS、_ES、_selogES、_LCI、_UCI、_WT一并錄入Excel表中(表2。根據(jù)上文介紹的納入Excel函數(shù)(RODBC,將準(zhǔn)備好的Excel表格納入R軟件,數(shù)據(jù)框或矩陣名為“Emodel_inconsistency”。2.3程序調(diào)用及運(yùn)算在完成上述準(zhǔn)備后,即可進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析的一致性檢驗(yàn)了。R軟件通過(guò)metafor包和combinat 包調(diào)用WinBUGS命令,所得結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1可知:數(shù)據(jù)中的各個(gè)治療措施只形成三角環(huán),而未形成四邊環(huán);各個(gè)環(huán)

17、的可信區(qū)間均與空白值相交,說(shuō)明網(wǎng)狀Meta分析計(jì)算結(jié)果與直接比較計(jì)算結(jié)果無(wú)明顯差異,一致性較好;方塊大小表示樣本量,方塊越大,樣本量越大。3小結(jié)本文介紹了實(shí)現(xiàn)網(wǎng)狀Meta分析敏感性分析的方法為隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型結(jié)果的比較,是國(guó)內(nèi)外較常用的方法。該方法在http:/www.mtm. uoi.gr/等網(wǎng)站也有相關(guān)介紹,且可以下載到相關(guān)運(yùn)算方法的代碼,有興趣的讀者可根據(jù)自己數(shù)據(jù)的情況適當(dāng)修改代碼加以利用。敏感性一直被認(rèn)為是Meta分析的重要組成部分之一。因網(wǎng)狀Meta分析是通過(guò)虛擬的間接比較來(lái)實(shí)現(xiàn)兩種或兩種以上干預(yù)措施的相互比較,所以敏感性分析尤為重要。目前敏感性分析主要是驗(yàn)證納入研究之間的

18、臨床相似性和方法學(xué)相似性。臨床相似性指A vs. C和B vs. C的兩組試驗(yàn)中研究對(duì)象、干預(yù)措施和結(jié)局測(cè)量等的相似性,方法學(xué)相似性是指兩組試驗(yàn)的質(zhì)量相似性。研究表明,若兩個(gè)試驗(yàn)集足夠相似,間接比較可以平衡兩個(gè)試驗(yàn)集的偏倚,且相比直接比較偏倚更小。目前也有剔除低質(zhì)量研究重新計(jì)算來(lái)分析網(wǎng)狀Meta分析的敏感性 6,但筆者認(rèn)為這種方法還不成熟,且誤差較大。所以本文只介紹了前一種方法。與傳統(tǒng)Meta分析不同,在網(wǎng)狀 Meta 分析中一致性是指直接與間接比較結(jié)果的相似度 7,8。一致性在網(wǎng)狀Meta分析中分為兩種:一種為設(shè)計(jì)不一致性(Design inconsistency,一種為環(huán)狀不一致性(Loo

19、p inconsistency。根據(jù)數(shù)據(jù)類型,本文介紹的方法是用于分析環(huán)狀不一致性(Loop inconsistency,當(dāng)存在 3種治療措施比較時(shí)才會(huì)出現(xiàn)環(huán)狀不一致性,或者干預(yù)措施B與干預(yù)措施C的比較需要通過(guò)媒介干預(yù)措施A來(lái)實(shí)現(xiàn)時(shí)將會(huì)產(chǎn)生環(huán)狀不一致性。設(shè)計(jì)不一致性所涉及的差異主要表現(xiàn)在不同治療措施效應(yīng)值的差異。在合理的差異下,我們可以將不同研究設(shè)計(jì)方法之間的差異作為不一致性來(lái)表示 9。如果出現(xiàn)不一致性,常提示直接比較或間接比較證據(jù)存在方法學(xué)缺陷,或兩者臨床特征有差異,或兩種原因同時(shí)存在,此時(shí)需探討出現(xiàn)不一致性的可能原因并考慮是否應(yīng)合并直接比較和間接比較結(jié)果 10。敏感性和一致性是評(píng)價(jià)網(wǎng)狀Me

20、ta分析結(jié)果是否可以指導(dǎo)臨床的重要指標(biāo),也是未來(lái)網(wǎng)狀Meta分析的難點(diǎn)和重點(diǎn)。目前可進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析的軟件還有許多,比如SAS軟件、Stata軟件、ADDIS軟件等,通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)R軟件最為簡(jiǎn)單方便,且結(jié)果準(zhǔn)確。參考文獻(xiàn)1 Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatmentcomparisons. Statistics in Medicine, 2002, 21(6: 2313-2324.2 曾憲濤, 曹世義, 孫鳳, 等. Meta分析系列之六-間接比較及網(wǎng)狀 圖 1 一致性檢驗(yàn)結(jié)果Meta 分析. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 4(5: 399-402.3 張?zhí)灬? 熊茜. 網(wǎng)絡(luò)Meta分析在 R 軟件中的實(shí)現(xiàn). 循證醫(yī)學(xué), 2012,12(3: 185-188.4 曾憲濤, 張超, 郭毅. R軟件R2WinBUGS程序包在網(wǎng)狀Meta分析中的應(yīng)用. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志 2013, 13(9: 1137-1144.5 董圣杰, 冷衛(wèi)東, 田家祥, 等. Meta分析系列之五: 貝葉斯Meta分析與 WinBUGS 軟件. 中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 4(5: 395-398.6 Dias S, Welton N, Caldwell D, et al. Checking consistency