1、*CTD 格式申報資料一、目錄劑型及產品組成產品開發處方組成原料藥輔料制劑研究處方開發過程制劑相關特性生產工藝的開發包裝材料/容器相容性生產生產商批處方生產工藝和工藝控制關鍵步驟和中間體的控制工藝驗證和評價原輔料的控制制劑的質量控制質量標準分析方法分析方法的驗證批檢驗報告雜質分析質量標準制定依據對照品穩定性穩定性總結上市后的穩定性研究方案及承諾穩定性數據二、申報資料正文劑型及產品組成(1)本品為淡黃色或類白色片，規格為 50mg單位劑量產品的處方組成，各成分用量百分重量作用執行標準微晶纖維素60填充劑中國約典2010年版淀粉26填充劑中國約典2010年版黏合劑中國約典2010年版*50活性成分

2、中國藥典2010年版二氧化硅助流劑 中國藥典2010年版(2)本品無專 用溶劑。(3)本品采用 PVC鋁塑 包裝，外 加聚酯/ 鋁/聚乙 烯復合膜袋。產品開發* 是德國拜耳開發上市的首個口服音酶抑制劑，1990年首先在德國上市。于1998年進入我國，商品名為“ * 我公司以“ * ”為對照藥品，研制了 *片,規格為50mg按照國家藥品注冊分類，屬于化學藥第 6類已有國家標準品 種。處方組成*化學名稱為:原料藥*化學結構式為:為白色或類白色無定形粉末，在水中極易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中極微溶解，在乙月青和丙酮中不溶。本品應密封、避光、在陰涼處保存。輔料* ”處方中所用的輔料為：微晶纖維素、淀粉

3、、硬脂酸鎂、二氧化硅。本 品處方參照* ”，除加入粘合劑羥丙甲基纖維素外，其他輔料均與上市對照藥 * ” 一致，輔料相容性試驗結果顯示羥內甲基纖維素對活性成分無明顯影響。 制劑研究 處方開發過程為盡量保證研制品與上市藥品安全、有效性一致，我們對上市樣品進行了全面的考察 及評價，并全面考察原料的性質。(1)輔料相容性試驗取* 原料，分別與填充劑微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉；崩解劑低取代羥 丙甲基纖維素、竣甲基淀粉鈉、；粘合劑PVPK30、HPC潤滑劑硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣、 按一定比例混合，分別置 60C、相對濕度為75卿4500± 500Lx強光條件下，于10天后 取樣測定，進行輔料相

4、容性試驗，選擇不影響制劑特性的輔料，結果見表2。表2輔料相容性試驗結果試驗結果表明。(2)上市樣品考察及其結果評價上市藥品來源：我們對上市樣品進行了全面考察，結果見表.2-2表.2-6 ,圖(見附件7)。對照品來源：中國藥品生物制品檢定所(批號：)，含量： (按照干燥品計算)表上市樣品考察結果考察項目外觀片重(mg)硬度(kg f)溶出度(%)標小里(%)有關物質(%)對照約品類白色片表 上市樣品溶出曲線及均一性(溶出介質：水)溶出度(%) '、 時間(min)、51015203045123456平均溶出度 (%)RSD(%)表 上市樣品溶出曲線及均一性(溶出介質：L鹽酸)溶出度(%)

5、時間(min),、.51015203045123456平均溶出度 (%)RSD(%)表 上市樣品溶出曲線及均一性(溶出介質：磷酸鹽緩沖液)溶出度(%)、 時間(min)51015203045123456平均溶出度 (%)RSD(%)結果評價及分析：(3)制備方式的選擇本品每片含*50mg ,采用半干式顆粒壓片工藝，先將微晶纖維素與淀粉混合 均勻后，加1%?丙甲基纖維素水溶液制粒，然后與主藥與二氧化硅混合均勻，再加硬脂酸 鎂混合均勻，壓片即得。(4)黏合劑的選擇由于原料熱敏且極易溶于水，在處方中占的比例很大，不宜采用濕法制粒，故采用原 料外加的方式，即半干式顆粒壓片法，先制備輔料顆粒，然后將藥物

6、粉末和空白顆粒混合 后壓片。選擇不同黏合劑，對微晶纖維素、淀粉制粒，分別考察空白顆粒的成型性以及流 動性。結果見表。表黏合劑的選擇處方(500片)5678淀粉(g)硬脂酸鎂二氧化硅乙醇溶液(50%)(mL)乙醇溶液(30 % ) (mL)水(mL)1%5丙甲基纖維素水溶液顆粒性狀結果分析：(7)填充劑用量的選擇固定填充劑用量，以微晶纖維素、淀粉為填充劑，調整微晶纖維素與淀粉用量，以 1% 羥內甲基纖維素水溶液為黏合劑制粒，外加原料藥后壓片，考察片劑的外觀、可壓性、硬 度、脆碎度、崩解時限、溶出度。結果見表表。表填充劑用量的選擇處方(500片)91011微晶纖維素(g)淀粉(g)1%羥丙甲基纖維

7、素水溶液硬脂酸鎂(g)二氧化硅(g)外觀硬度(kg f)脆碎度合格合格合格崩解時限6' 445' 364' 28溶出度(%)RSD(%)結果分析(8)潤滑劑用量的選擇在處方10基礎上，調整硬脂酸鎂的用量，考察潤滑劑的用量，結果見表表潤滑劑用量的選擇處方(500片)121314微晶纖維素(g)淀粉(g)1%羥丙甲基纖維素水 溶液硬脂酸鎂(g)二氧化硅(g)外觀硬度(kg f)可壓性結果分析:(10)處方優化填充劑比例微調在處方16的基礎上，微調填充劑的比例，考察外觀、硬度、脆碎度、崩解時限、溶 出度，結果見表表-11。表11處方優化處方(1000片)1819微晶纖維素(g

8、)淀粉(g)1%羥丙甲基纖維素水 溶液硬脂酸鎂(g)二氧化硅(g)外觀硬度(kg f)脆碎度結果分析：(1)溶出度比較研究選擇處方18,分別以水、L鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液為溶出介質，測定溶出曲線，結 果見表表。表 自制樣品溶出曲線及均一性(溶出介質：水)表 自制樣品溶出曲線及均一性(溶出介質：L鹽酸)表自制樣品溶出曲線及均一性(溶出介質：磷酸鹽緩沖液)(2)影響因素比較研究取處方18所制彳4的* 片以及上市樣品適量，分別置培養皿中，置4500± 500Lx 的強光、相對濕度為蛆及75%勺干燥器、60c烘箱的不同環境中，分別于 5、10天后取樣 觀察表 自制樣品影響因素試驗(批號：10

9、0405)條件時間(天)外觀含量(%)有關物質()溶出度(%)雜質A最大未知單雜總雜0類白色片60 C5黃色片10黃色片RH75%5類白色片10類白色片4500± 500Lx5類白色片10類白色片表 上市樣品影響因素試驗（批號：117315）條件時間（天）外觀含量（%）有關物質（）溶出度（%）雜質A最大未知單雜總雜0類白色片60 C5黃色片10黃色片RH75%5類白色片10類白色片4500± 500Lx5類白色片10類白色片結果分析:(1)混合時間考察取處方18試驗中加入二氧化硅整粒后的顆粒，置混合器中，加 * 原料，混合 均勻后，再加入硬脂酸鎂混合均勻，分別在加入硬脂酸鎂

10、后的 5、10和15分鐘在混合器 中五個不同部位取樣，考察原輔料最佳混合時間，結果見表。表混合時間的考察取樣時間(min)含量(RSD%)混合情況評價5含量均一性良好10含里均一性較好15含里均一性較好結果分析：(2)硬度調節選擇處方18中總混后的顆粒，分別調整壓力壓片，考察片子不同硬度對溶出度的影響, 結果見表。表片子硬度考察硬度(kg f)5779910脆碎度符合規定符合規定符合規定崩解時限4' 405' 106' 12溶出度(衿結果分析：(3)烘干溫度及烘干時間考察由于本品的制備工藝初步設計為填充劑與黏合劑先制粒，再與主藥和其他輔料混合， 因此取制粒軟材，過16目

11、篩網，濕顆粒分別于55C, 65C, 75c條件下干燥，考察物料 最佳烘干工藝，結果見表3。表3烘干溫度及烘干時間的考察烘干溫度及時間顆粒水分(衿顆粒性狀55 C1hr/2hr/3hr/4hr5hr65 C1hr/2hr3hr4hr75 C1hr/2hr3hr4hr結果分析：生產工藝總結關鍵工藝參數控制表關鍵工藝參數控制表生產工藝變化匯總表生產工藝變化匯總匯總了質量研究三批，穩定性三批（工藝驗證批）的批號、生產時間、生產地點、批規模 和分析結果，結果見表。表批分析匯總批號生產日期生產地點收率（%樣品用途樣品質量含量雜質溶出度(衿(為(衿(1)包材類型、來源及相關證明文件:項目包裝容器配件包材類

12、型無包材生產商無包材注冊證號無包材注冊證后效期無包材質量標準編號無包材相關證明文件見附件1。(2)包材的選擇依據。同15#(3)選用包材的支持性研究。無無生產規模產品的批處方組成及各成份執行的標準見表。表生產規模產品的批處方組成(1)工藝流程圖(2)工藝描述：(3)主要的生產設備表水處理及空調設備表固體制劑生產及包裝設備(4)擬定的大生產規模：50萬片。關鍵步驟及其工藝參數控制范圍工藝驗證方案，工藝驗證報告、批生產記錄樣稿以和上市后對前三批商業生產批進行 驗證的承諾書參見附件 25。成分生產商批準文號執行標準制劑的質量控制質量標準檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度性狀目測鑒另(1)薄層色譜

13、法(2) HPLCft有關物質HPLCft溶出度HPLCft含量均勻度HPLCft微生物限度微生物限度檢查法含量HPLCft檢查方法：鑒別檢查方法：試驗操作：檢查方法：HPLC&試驗操作：計算公式：有關物質檢查方法：HPLC&試驗條件：色譜柱：XB-NH (*250mm 5仙m，月旭材料科技(上海)有限公司VW的測器，才測波長210nm柱溫：35 C流動相：進樣量：系統適用性試驗：試驗操作：計算公式：檢查方法：HPLC&試驗條件：溶出介質：1000ml水轉速：每分鐘75轉取樣時間：30分鐘時色譜條件：色譜柱：ZORBAX Eclipse P lus C 18 (*250

14、mm 5 m 安捷倫VW的測器，才測波長210nm流動相：試驗操作：檢查方法：微生物限度檢查法試驗操作：檢查方法：HPLC&試驗條件：同有關物質項下試驗操作：計算公式：方法學驗證結果匯總:項目驗證結果專屬性系統適用性試驗系統適用性試驗溶液雜質能與主峰完全分離,主峰理論板數大于2000輔料干擾試驗輔料未出峰，不干擾本品有關物質測定強制降解試驗檢測限重復性試驗本方法測定* 的重復性良好中間精密度試驗本方法測定* 的中間精密度良好溶液穩定性供試品溶液在室溫下12h內基本穩定耐用性項目驗證結果漏槽試驗轉速和時間的選擇最終選擇75轉/分，經30min取樣來測定溶出度空白輔料干擾試驗空白輔料無干擾

15、線性范圍*濃度在ml范圍內線性良好回收率試驗回收率為%說明該方法準確度良好穩定性試驗供試品?容液在6小時內基本穩定溶出曲線及均一性本品且批內批間溶出均一性較好，與上市樣品的溶出曲線基本一致項目驗證結果細菌,、霉菌及酵母菌試驗組回收率均大于 70%細菌、霉菌及酵母菌可用平皿法計數控制菌試驗組可檢出大腸埃希菌，陰性對照組未檢出金黃色葡萄球菌項目驗證結果線性范圍* 在ml范圍內線性良好進樣精密度試驗6次進樣RSM%說明儀器的精密度良好重復性試驗6份樣品含量RS際本方法重復性良好中間精密度試驗中間精密度良好回收率試驗回收率為%說明該方法準確度良好樣品信息表制劑批號批量試制日期試制地點自制自制自制原研性

16、狀取本品，自然光下目測，結果見表表性狀檢查結果批號100405100406100407*類白色類白色類白色類白色性狀片片片片參照*將本品的性狀擬定為：本品為類白色或淡黃色片鑒別10 口注入液相照含量測定項下的色譜條件，分別量取供試品溶液以及對照品溶液各 色譜儀，記錄色譜圖；結果見表及。表樣品保留時間對照表樣品對照品100405100406100407117315保留時間檢查1、有關物質儀器、試藥及色譜條件儀器：島津LC-20AT, SPD-20A夜相色譜儀色譜工作站：LC-solution色譜柱：XB-NH2(*250mm 5 n)，月旭材料科技(上海)有限公司檢測波長：210nm流速：min

17、柱溫：35c試劑：乙月青：美國Tedia試劑公司，色譜純；磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀：國藥集團化學試劑有限公司，分析純； 流動相的選擇(1)乙月青：磷酸鹽緩沖溶液(取磷酸二氫鉀 600mg,磷酸氫二鈉279mg加水100ml溶解并 稀釋至 1000ml) (72: 28)(2)乙月青：磷酸鹽緩沖溶液(取磷酸二氫鉀 600mg,磷酸氫二鈉350mg加水900ml溶解并 稀釋至 1000ml) (75: 25)檢測波長的選擇參考* 原料和* 片新藥轉正標準有關物質項下的色譜條件，將有關物 質測定檢測波長定為210nm輔料干擾試驗雜質定位取* 雜質a、b、G D混合對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制

18、成每 1ml中約含1mg的溶液，精密量取10?l注入色譜儀，記錄色譜圖，結果見。1 .6系統適用性試驗取相對保留時間試驗項下供試品溶液， 精密量取10屋注入液相色譜儀，記錄色譜圖， 理論板數按* 峰計算不得低于2500, * 峰與相鄰雜質A峰的分離度應符合 要求。結果見。由可知，* 主峰保留時間為，按* 峰相對保留時間為計算，雜質 A的 相對保留時間為。在系統適用性的色譜圖中，* 的理論板數為23487, *與雜質A達到基線分離。破壞性試驗(2)酸破壞取本品細粉適量(約相當于* )，置25ml具塞試管中，加1mol/L鹽酸溶液5ml, 靜置30分鐘，加1mol/L氫氧化鈉溶液5ml,再用水稀釋

19、至刻度，搖勻，濾過，取續濾液 作為供試品溶液。(3)堿破壞取本品細粉適量(約相當于* ),置25ml具塞試管中，力口 1mol/L氫氧化鈉溶 液5ml,靜置30分鐘，加1mol/L鹽酸溶液5ml,再用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續 濾液作為供試品溶液。(4)光破壞取細粉適量(約相當于* ),置照度為4500lx的光照箱中放置24小時，照未 破壞供試品溶液項下操作。(5)高溫破壞取本品細粉適量(約相當于* ),置25ml具塞試管中，加水適量，置水浴中加 熱2h,放冷至室溫，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。(6)氧化破壞取本品細粉適量(約相當于* ),置25ml具塞試管中，加水

20、適量，%HO2 ,使潤濕，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取H2Q,置25ml具塞試管中，加水稀釋至刻度，搖勻，過濾，取續濾液作為供試 品溶液。精密量取上述供試品溶液各 10仙l ,分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍，結果見. 破壞試驗結果表明:檢測限精密稱取* 對照品250mg置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋到刻度，搖 勻，精密量取續濾液1ml,置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度搖勻，作為對照品溶液貯備 液。取上述* 對照品溶液適量，按1: 10比例逐步稀釋，結果見表，。表檢測限測定結果成分*ABCDEFGH檢測限(ng)103溶液穩定性試驗按照供試

21、品溶液制備的方法配制供試品溶液和對照溶液。測定法：分別在0、2、4、6、8、12小時，精密量取取供試品溶液10口，注入液相色譜儀，記錄主峰面積和各雜質含量。 結果見表表。表溶液穩定性試驗結果結果顯示，供試品水溶液在室溫下 12h內基本穩定，且在穩定性時間內主成分峰面積的 RSD< %耐受性試驗在上述色譜條件下，分別將流動相流速浮動 10流右、流動相比例浮動2流右，考察系統耐受性，結果見表表系統耐受性試驗結果測定條件保留時間(min)拖尾因子理論板數分離度有關物質(衿比例±2%±10%結論：以上試驗結果表明，當測定條件發生細小的變動時，測定結果能通過設計的系 統適用性試

22、驗。說明該方法本身對于可變試驗因素的抗干擾能力較強，可以用于本品的有 關物質測定。測定法通過上述試驗，擬定本品有關物質測定方法如下：*樣品測定用上述方法分別對三批樣品（100405、100406、400407）及上市樣品進行有關物質檢 查（見）。結果見表。表有關物質檢查結果批雜質、限度（%100405100406100407*ABCD最大未知單雜（衿總雜（結論符合規定符合規定符合規定符合規定2、含量均勻度取本品及上市樣品，按上述方法測定含量，結果見表表表含量均勻度測定結果批號100511100513100515上市樣品12345678910X平均A+<結論符合規定符合規定符合規定符合規定

23、(3) 出度流動相的選擇沿用原標準溶出度項下色譜條件，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩 沖液（取磷酸二氫鉀600mg無水磷酸氫二鈉279mg加水100ml溶解并稀釋至1000ml） -乙月青（95: 5）為流動相，流速為min；檢測波長為210nm柱溫40C。系統適用性試驗取本品溶出液50口，注入液相色譜儀，連續進樣 6次，記錄色譜圖，理論板數按 * 計算不低于800,結果見圖-10。由圖可見，本品主峰峰形較好，理論板數為 137578,可以滿足溶出度測定需要。漏槽條件取3倍處方量的* 原料，精密稱定，分別加入 1000ml水、L鹽酸溶液、磷 酸鹽緩沖液中，照溶出測定法 2010版二

24、部附錄X C第二法進行試驗，經30分鐘時取樣 測定，計算溶出量，結果見表 7。表7漏槽條件試驗結果溶劑 項水L鹽酸磷酸鹽緩沖液溶出量（為上述試驗表明：水和磷酸鹽緩沖液符合漏槽條件，由于 * 在水中極易溶解, 溶出度的介質應首選水，因此選擇水作為本品溶出度測定的介質。輔料干擾試驗取處方量的空白輔料，照溶出度測定方法試驗，精密量取50仙l ,注入液相色譜儀,記錄色譜圖，結果見圖-11 o由圖可見輔料對本品的溶出度測定沒有干擾。轉速的選擇參照原標準線性范圍試驗取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并制成每 1ml中含* 的溶液, 搖勻，精密量取，至10ml量瓶中，加溶出介質稀釋至刻度，搖勻，精密量取

25、50小， 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結果見表 0o表0溶出度測定線性試驗結果濃度（林g/ml）峰面積15128843867574713010427281324296以* 的峰面積 對* 的濃度（C）進行線性回歸，線性回歸方程為： y=295007X-144197 （r=, n=6）。試驗結果表明，* 在mlml濃度范圍內，線性關 系良好。回收率試驗分別精密稱取三份10倍處方量的空白輔料，各加入 50% 80% 100%t方量的* 原料（約相當于每片含 *25mg 、40mg 50mg）,充分混勻，各稱取 1 片量三份，按照溶出度測定法（中國藥典2010版二部附錄X C第二法），經30分鐘后取

26、樣，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取 *對照品適量，精密稱定，加溶出介質溶解并稀釋制成每1ml約含*5011g的溶液，搖勻，作為對照品溶液。取上述溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計算測得量及回收率。結果見表 1。表1溶出度測定回收率試驗結果濃度加入量（mg）測得量（mg）回收率（衿平均回收率（%RSD(衿50%80%100%結論：試驗結果表明，該方法準確度良好。溶液穩定性試驗取溶出度測定項下供試品溶液，分別于0h、2h、4h、6h、8h、12h時，精密量取50口，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，結果見表 2。表2溶出度測定供試液穩定性試驗結果時間（h）0246812RSD (%峰面積77455

27、6773389770950759884733603696339試驗結果表明，本品供試液室溫下6h內基本穩定。溶出曲線及均一性取本品三批小試樣品（批號：100405, 100406, 100407）、中試樣品（100511, 100513, 100515）以及上市牛¥品，以水1000ml為溶出介質，車$速為每分鐘75轉，依法操作，經5、 10、15、20、30、45分鐘時，取溶液6ml濾過，同時補加等量溶出介質；取續濾液作為供 試品溶液。另取* 對照品適量，用溶出介質溶解并制備成每1ml約含有*的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液和對照品溶液各50口，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

28、以時間（min）為橫坐標，溶出度（）為縱坐標，繪制溶出曲線。計算本品與 上市樣品的相似因子f2：結果見表3表29,圖-13 （附件7）。.表3 溶出曲線及均一性（100405）溶出度（衿123456平均RSD%(%)5min10 min15 min20 min30 min45 min相似因子f2表29溶出曲線及均一性（上市樣品）溶出度（衿123456平均（%）RSD%5min10 min15 min20 min30 min45 min試驗結果表明:測定法根據上述試驗結果，擬定本品溶出度測定方法如下:樣品測定取本品和上市品，測定溶出度，結果見表 00表0溶出度測定結果樣品批號1004051004

29、06100407*溶出度（為結論：本品和上市樣品的溶出度均符合規定 含量測定采用HPL的測定。1 .儀器設備與試劑見有關物質項下。2 .流動相的選擇見有關物質項下。3 .檢測波長確定見有關物質項下。4 .輔料的干擾試驗見有關物質項下。5 .溶液制備方法對照品溶液的制備：取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并制成每 1ml中約 含10mg*的溶液，搖勻，即得。供試品溶液的制備：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取細粉適量（約相當于 *250mg ）,置25ml量瓶中，加水適量，超聲處理10分鐘，放冷，加水稀釋至刻度， 搖勻，濾過，取續濾液為供試品溶液。6 .線性關系考察取* 對照品適量，精密稱

30、定，加水溶解并稀釋制成每 1ml約含20mg的溶液， 精密量取1、3、5、7、10ml分別置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取各10小， 注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以*的主峰面積（A）對濃度（C）進行線性回歸，結 果見表5。表5含量測定線性試驗結果濃度（mg/ml）峰面積198895860559159676501結果表明：* 在 mlml的范圍內，線性關系良好，回歸方程：y=3725991x-1542422 (r= , n=5)。8 .回收率試驗分別精密稱取三份10片處方量的空白輔料，各加入80% 100% 120%*原料（約 相當于每片含*40mg 、50mg 60mg ,充分

31、混勻，各稱取5片量三份制成供試品溶 液；另取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每1ml約含*10mg 的溶液，作為對照品溶液。取上述溶液，照含量測定項下方法測定，計回收率。結果表7。表7回收率試驗測定結果濃度加入量（m測得量（m。回收率（%）平均值（%RSD(%)80%100%120%1005結論：結果表明，本法準確度良好。9 .重復性試驗取本品20片（批號100405）,研細，取細粉適量，按供試品溶液制項下的方法制成6份供試品溶液。另取* 對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋至刻度，制成每 1ml中約含10mg的溶液，搖勻，作為對照品溶液。依法測定，計算 *的含量，結 果見表8。表

32、8重復性試驗結果序號123456均值（衿RSD (%)含量（%試驗結果表明，本方法重復性較好。10 .中間精密度實驗取本品20片（批號100405）,研細，取細粉適量，按供試品溶液制備項下的方法制成 6份供試品溶液。由不同實驗人員用不同儀器，照含量測定項下方法測定同一批樣品的含 量。結果見表39。島津 LC-20AB)乙島津 LC-10AD)實驗結果表明，本方法中間精密度良好。11 .三批樣品及上市樣品含量測定照高效液相色譜法（中國藥典 2010年版二部附錄V D）測定。色譜條件與系統適用性試驗見有關物質相下。測定法取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于*250mg ）,置25m

33、l 量瓶中，加水約15ml,超聲處理10分鐘，冷至室溫，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精 密量取續濾液10口，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取* 對照品適量，精密稱 定，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含10mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算， 即得。12 .樣品測定取本品及上市樣品，照上述擬定的方法測定含量，結果見表0,表0含量測定結果（HPLCS）批號100405100406100407*含量（為結論：三批樣品及上市樣品的含量均符合規定表1批檢驗結果匯總表批號/100511100513100515原料藥批號/試制地點/試制日期/檢驗項目放行標準檢驗結果性狀鑒別(1) (TCL法)(2

34、) ( HPLC去)含量均勻度有 關物 質（%）已知雜質ABCDEFGH未知雜質總雜質溶出度（HPLCft）微生物限度含量（%表2雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度是否定入質量標準A見下圖原料帶入定入標準B見下圖原料帶入定入標準C見下圖原料帶入定入標準D見下圖原料帶入定入標準原料帶入定入標準總雜質原料帶入定入標準* 對照品：中國藥品生物制品檢定所，含量： %批號：;雜質對照品來源：*,批號 Y0000427穩定性(1)試驗樣品表穩定性研究樣品情況批 號規 格生產日期生產地點批量注內包裝材料(2)研究內容表常規穩定性考察結果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗高

35、溫60 c5天性狀無40 c5 天、10天性狀、溶出度、有關物質、含量已驗證并列入質量標準高濕%5天性狀無RH75% 5 c5 天、10性狀、溶出已驗證并列入質量標光照4500lx天度、有關物質、含量準其他無結論加速試驗溫度40c ±2 C, 相對濕度75%t 5%0、1、個月性狀無中間條件試驗溫度30 ±2 C, 相對濕度65%± 5%0、1、2、3、6個月性狀、溶出度、有關物質、含量已驗證并列入質量標準長期試驗溫度25 c ±2 C,相對濕度60%t 10%0、3、6、9、12、18、24、36 個月性狀、溶出度、有關物質、含量已驗證并列入質量標準其

36、他試驗無無無無結論表 使用中產品穩定性研究結果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結果配伍穩定性不適用不適用不適用不適用不適用多劑量包裝產品開啟后和性不適用不適用不適用不適用不適用制劑與用藥器具的相容性試驗不適用不適用不適用不適用不適用其他試驗不適用不適用不適用不適用不適用(3)研究結論表研究結論內包材鋁塑泡罩貯藏條件密封，在陰涼干燥處保存后效期暫定24個月對說明書中相關內容的提示無上市后的穩定性承諾和穩定性方案上市后產品長期留樣穩定性考察承諾書、后續穩定性研究方案見附件10。穩定性數據(1)影響因素試驗批號：100511批量：10萬片規格：50mg包裝：鋁塑外加復合膜考察條件：除去內包裝分別置 60C、40c高溫，75淞5% %相對濕度,4500lx ±500lx光照考察。表-1 高溫試驗結果(60C)批號100511*時間（天）