1、藥物洗脫支架在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄中的作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展摘要 冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)已成為冠心病治療中一種有確切療效的重要手段，但相當(dāng)高（ 10%50%）的支架內(nèi)再狹窄率限制了支架植入術(shù)的發(fā)展。而可在局部緩慢釋放抑制血管內(nèi)皮和平滑肌增殖藥物的藥物洗脫支架（ DES）的應(yīng)用，明顯降低了支架內(nèi)再狹窄率，大大延緩了支架術(shù)后再次行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的時(shí)間。目前臨床應(yīng)用的 DES有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架，其顯著降低支架內(nèi)再狹窄率的作用已為越來(lái)越多的已完成或正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。關(guān)鍵詞 支架 ; 藥物涂層 ; 再狹窄1987 年支架在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（ percutaneno

2、us coronary intervention，PCI）領(lǐng)域中的一個(gè)里程碑，其后的 10 余年來(lái)，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)成為冠心?。╟oronary heart disease，CHD）治療中一種有確切療效的重要手段，但相當(dāng)高（10%50%）的支架內(nèi)再狹窄（ in.stent restenosis， ISR）率限制了支架植入術(shù)的發(fā)展。隨著可在局部緩慢釋放抑制血管內(nèi)皮和平滑肌增殖藥物的藥物洗脫支架（drug.elutingstent ，DES）的應(yīng)用， ISR 率明顯降低，大大延緩了支架術(shù)后再次行PCI 的時(shí)間。1 DES 降低支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制PCI 術(shù)后再狹窄的主要機(jī)制 : （1）因球囊擴(kuò)張導(dǎo)

3、致局部血管壁損傷而觸發(fā)的新生內(nèi)膜（ neointimal，NI ）過(guò)度增生 ; （2）緊隨球囊放氣后而來(lái)的血管彈性回縮; （3）晚期的血管重塑導(dǎo)致管徑丟失 ; （4）血栓形成 1， 2 。支架消除了彈性回縮和血管重塑，但不能阻止 NI 的過(guò)度增生 ; 相反，其促進(jìn)了 NI 的增生從而導(dǎo)致 ISR。 DES系統(tǒng)選擇具有抗 NI 增生作用的多種藥物單獨(dú)涂層或以聚合物為載體涂層于支架上，在病變血管局部緩慢釋放，從而達(dá)到抑制NI 增生而降低 ISR 發(fā)生率的作用。2 DES 的涂層藥物選擇雷帕霉素（ rapamycin ，商品名sirolimus）是一種天然的具免疫抑制特性的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，它可與細(xì)

4、胞內(nèi)受體蛋白 FKBP.12（FK bindimg protein.12）結(jié)合，抑制 mTOR，升高 P27 水平，從而抑制 cyclin.CDK復(fù)合物，最終誘導(dǎo)細(xì)胞周期中止在 G1 晚期。在血管損傷模型中，雷帕霉素能抑制鼠和人類(lèi)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)血管損傷或支架植入部位再內(nèi)皮化。豬模型中通過(guò)涂在支架頂端的聚合物可將雷帕霉素釋放時(shí)間延長(zhǎng)至 28d。有效性研究證實(shí)，與裸支架相比28d 時(shí) DES組 NI 增生降低 50%，但 90d 和 180d 時(shí) NI 增生兩組相似，再內(nèi)皮化兩組也類(lèi)似3 。紫杉醇是一種抗微管作用物，在動(dòng)物模型中證實(shí)，劑量控制的紫杉醇能高效地抑制血管平滑肌遷移和增殖，

5、主要抑制細(xì)胞周期的G0.G1期和 G 2 .M 期。紫杉醇干擾細(xì)胞活化、分泌、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、遷移和細(xì)胞分裂，高劑量的紫杉醇會(huì)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞丟失、動(dòng)脈中層變薄，從而增加了支架血栓的危險(xiǎn) ; 但適當(dāng)?shù)卣{(diào)控劑量可促進(jìn)血管的再內(nèi)皮化和正性重塑。采用他克唑浸浴涂層技術(shù)證實(shí)了豬冠脈模型的藥物劑量反應(yīng)，研究中降低 NI 增生的效果與雷帕霉素涂層支架類(lèi)似，在支架植入后 28d 出現(xiàn)。此外在兔髂骨動(dòng)脈模型的一個(gè)研究中，聚合物涂層、釋放 200g 他克唑的支架在支架植入后 90d 有效地抑制了 NI 增殖。 一氧化氮（ NO）具有抑制 VSMC增殖、抗血小板聚集作用，以鈦 .NO 合金作為釋放源的支架在動(dòng)物模型中 28

6、d 時(shí) NI 增生顯著減少 4 。血管肽素通過(guò)抑制相關(guān)生長(zhǎng)因子的分泌來(lái)抑制 VSMC的增殖，基于血管肽素 .PC 涂層支架的 SWAN試驗(yàn)初步證明了其安全性，但長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步觀察。 炎癥因素被認(rèn)為是 ISR 的主要因素，豬模型試驗(yàn)顯示，有廣泛抗炎和免疫抑制活性的皮質(zhì)類(lèi)固醇激素 DES雖能減輕合成多聚體的炎癥反應(yīng)，但僅輕微抑制 NI 增生?；诘厝姿?.PC 涂層支架的 STRIDE研究初步結(jié)果證實(shí)，地塞米松涂層支架比對(duì)照組（裸支架組）具有更低的支架內(nèi)再狹窄率和后期更少的管腔丟失 5 。研究顯示，抗血栓物質(zhì)（如肝素、水蛭素等）涂層支架盡管有防止亞急性血栓形成的作用，但抑制 NI 增生的作用

7、較弱，且對(duì)遠(yuǎn)期心臟事件和再狹窄發(fā)生率無(wú)明顯影響。臨床試驗(yàn)中也評(píng)估了在冠脈局部給予抑制 C.myc 的抗致敏寡核苷酸來(lái)抑制 ISR 的可能性，但評(píng)估結(jié)果卻不一致。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ VEGF）是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的有絲分裂原，可以促進(jìn)損傷的內(nèi)皮重新恢復(fù)，阻止 SMC增殖， Swanson等 6 在兔髂骨模型中使用VEGF涂層支架可顯著降低早期血栓形成，但未明顯加速再內(nèi)皮化和降低 ISR。纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（ FGF）和內(nèi)皮祖細(xì)胞在調(diào)節(jié)再內(nèi)皮化過(guò)程中的作用也在研究。對(duì)其它促進(jìn)愈合的物質(zhì)如 17. . 雌二醇（ BE）也做了一些臨床研究，據(jù)報(bào)道有更低的再狹窄率 7 。Batimastat 是一種 MM

8、P抑制劑，它能通過(guò)螯合鋅而抑制 MMP酶，從而抑制細(xì)胞移行和增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的增殖。但在臨床試驗(yàn)中，以磷酰膽堿（ PC）為載體的 Batimastat涂層支架在降低ISR 方面未獲成功。3 DES 涂層材料DES 涂層藥物可直接涂布于支架表面（如紫杉醇），也可利用特殊的涂層材料作為藥物載體涂布于支架表面，以加強(qiáng)支架與藥物的結(jié)合，并控制藥物釋放的方向和速度。涂層材料多為有機(jī)聚合物，常用的有丙烯酸甲酯、聚乳酸（PLLA）等。仿生材料和無(wú)機(jī)物涂層也在研究，在豬冠脈模型中顯示與聚氨甲酸乙酯涂層的對(duì)照支架相比，纖維素涂層的鉭支架降低了血栓形成、炎癥的發(fā)生和死亡率。PC涂層已被介紹應(yīng)用到臨床中，它在降低早

9、期血栓形成方面有潛在的益處且對(duì)后期血管愈合無(wú)不利影響。近來(lái)在兔頸總動(dòng)脈模型中試驗(yàn)了無(wú)機(jī)微孔三氧化二鋁為載體、tacrolimus 涂層的支架，與對(duì)照組相比可顯著抑制 NI 增生，且能抑制淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的炎癥反應(yīng)8 。4 DES 相關(guān)的臨床試驗(yàn)?zāi)壳芭R床應(yīng)用的 DES支架有雷帕霉素洗脫支架 和紫杉醇洗脫支架。 RAVEL試驗(yàn)是使用雷帕霉素支架的多中心、中等規(guī)模的試驗(yàn)， 238 例病人全部為新發(fā)生的A 型病變，一年隨訪主要不良心臟事件（ MACE）發(fā)生率雷帕霉素組和裸支架組分別為 5.8%和 28.8%，ISR率為 0 和 26.6%。SIRIUS 試驗(yàn)是一個(gè)大型隨機(jī)雙盲的雷帕霉素涂層的BX

10、Velocity 支架的臨床研究， 1101 個(gè)病例的病變?nèi)繛樾掳l(fā)生病變，24.6%的病變?yōu)?1530mm的長(zhǎng)病變，有的發(fā)生在直徑 2.5 3.0mm的更小血管中或合并糖尿病， 8 個(gè)月隨訪結(jié)果顯示 ISR 率雷帕霉素組和裸支架組分別為 3.2%和35.4%，節(jié)段內(nèi)再狹窄率為 8.9%和 36.3%。雷帕霉素組無(wú)晚期血栓形成及與對(duì)照組相比有相似的死亡率和心梗率，證實(shí)了雷帕霉素洗脫支架的安全性。但在進(jìn)行 IVUS 評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn) 10%的病人存在支架貼壁不全（ incompleteapposition ），與隨訪中的心臟事件無(wú)關(guān) 9，10 。此外 SIRIUS 研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素依賴型糖尿病病人

11、ISR 率和晚期管徑丟失與對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異。 TAXUS試驗(yàn)中，兩種釋放速度不同（中速和慢速）的紫杉醇洗脫支架與裸支架作對(duì)比，病人為大血管（ 3.0 3.5mm）短病變（ <12mm）， 6 個(gè)月隨訪證實(shí)中速和慢速釋放組 ISR 率和總靶血管血運(yùn)重建（ TVR）率均降低，具顯著性差異， 12 個(gè)月 MACE比裸支架組顯著降低 11 ，且無(wú)晚期血栓的證據(jù)，其獲益甚至延及支架的周邊。 TAXUS IV研究使用慢速釋放的紫杉醇洗脫支架， 1326 個(gè)首次發(fā)生病變的病人入選，病變平均長(zhǎng)度達(dá)32mm，病變血管直徑 2.5 3.5mm，9 個(gè)月冠狀動(dòng)脈造影及 IVUS證實(shí) TAXUS支架明顯減

12、輕靶病變 NI，在預(yù)防或減輕靶血管血運(yùn)重建方面有顯著作用，且對(duì)合并糖尿病或小血管彌漫性病變更為合適。 ELUTES試驗(yàn)采用不同劑量的紫杉醇涂層的V.Flex Plus 支架，對(duì) 190 名新發(fā)生病變的患者進(jìn)行試驗(yàn)， 6 個(gè)月時(shí)高劑量組（ 2.7microg ? mm -2 ）ISR 率和晚期管徑丟失均較對(duì)照組顯著降低， MACE發(fā)生率兩組無(wú)差異 12 。 用 DES治療 ISR 的研究也在進(jìn)行。 Sousa 等對(duì) 25 例彌漫性 ISR 患者用雷帕霉素 DES治療， 12 個(gè)月支架內(nèi)和節(jié)段內(nèi)晚期管徑丟失分別為（0.36 ±0.46 ） mm和（ 0.16 ±0.42 ） m

13、m，1 例發(fā)生 ISR，但無(wú)須 PCI，無(wú)支架內(nèi)血栓形成。 TAXUS對(duì)病變長(zhǎng)度 <30mm的存在 ISR（狹窄程度 50%99%、血管內(nèi)徑 3.0 3.5mm）的病人使用慢速釋放的紫杉醇 DES。6 個(gè)月時(shí) MACE是 28.6%，靶病變處的再血管化是 21.4%，12 個(gè)月時(shí)支架血栓形成為 0。這個(gè)研究中 ISR部分原因是定位不準(zhǔn)確和病變沒(méi)有完全被覆蓋。雷帕霉素類(lèi)似物tacrolimus 和everolimus 在臨床前期的研究中顯示了優(yōu)秀的血管組織反應(yīng)和輕微的炎癥反應(yīng)，與對(duì)照組相比顯著降低 NI 增生。 FUTURE、 FUTURE試驗(yàn)證實(shí)everolimus 涂層支架明顯減少了

14、NI 及晚期管徑丟失，更大規(guī)模的FUTURE、FUTURE試驗(yàn)正在進(jìn)行中 13 。 Tacrolimus 的首個(gè)臨床試驗(yàn)未獲得有意義的結(jié)果，但更為完善的 PRESET研究正在實(shí)施 13 。ABT.578 是一種新的很有前途的雷帕霉素類(lèi)似物，基于 ABT.578 涂層支架的 ENDEAVOR、試驗(yàn)也在進(jìn)行中 14 。此外，基于祖國(guó)醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)中藥的川穹嗪納米涂層支架的實(shí)驗(yàn)研究也正在開(kāi)展。5 DES 的應(yīng)用前景和存在的問(wèn)題RAVEL、SIRIUS、TAXUS、 TAXUS等臨床試驗(yàn)取得了良好的結(jié)果，提示基于雷帕霉素和紫杉醇的DES有著良好的應(yīng)用前景。與普通支架相比，其能延緩或預(yù)防 ISR 的發(fā)生，降低

15、 612 個(gè)月 MACE，且不增加晚期血栓形成率。 Sousa 等的研究及 TAXUS試驗(yàn)也初步證實(shí)了 DES治療 ISR 安全、有效，但若為胰島素依賴型糖尿病病人，分叉病變時(shí)DES的療效較差 ;DES的亞急性血栓的例子也有報(bào)道 ; 支架貼壁不全在 DES的病人中也較常見(jiàn)，遠(yuǎn)期是否會(huì)引起不良反應(yīng)和臨床后果尚需進(jìn)一步觀察; 目前在超過(guò) 2年的隨訪中尚無(wú)足夠的證據(jù)證明 DES的有效性和安全性。但從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，DES能減少心臟事件和再次血運(yùn)重建的需要，其費(fèi)效比更趨合理。參考文獻(xiàn)1HOFFMANN，RMINTZ G S， DUSSAILLANT G ，R etal.Partterns and me

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