1、藥物穩定性試驗統計分析方法在確定有效期 的統計分析過程中，一般選擇可以定量 的指標進行處理，通常根據藥物含出各時間點標示量量變化計算，按照長期試驗測定數值，以標示量對時間進行直線回歸，獲得回歸方程，求 的計算值（y'）,然后計算標示量（y' ） 95%單側可信限 的置信區間為y ± z，其中:(12-21 )t S 1 (Xc X)2 tN 2 S f,N (Xi X)2式中，tN-2 概率,自由度N-2的t單側分布值（見表12-4 ）,N為數組；X。一給定自變量；X自變量X的平均值;(12-22)NQ2式中，Q LyybLxy ；Lyy y的離差平方和，Lyy2 2

2、y ( y) /N ; Lxyxy 的離差乘積之和Lxyxy ( x)( y)/N ； b直線斜率。將有關點連接可得出分布于回歸線兩側的曲線。取質量標準中規定的含量低限 （根據各品種實際規定限度確定）與置信區間下界線相交點對應的時間，即為藥物的有效期。根據情況也可擬合為二次或三次方程或對數函數方程。此種方式確定的藥物有效期， 在藥物標簽及說明書中均指明什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。例：某藥物在 溫度25± 2 C,相對溫度60 ± 10%勺條件下進行長期實驗，得各時間的標 示量如表12-4。表12-4 供試品各時間的標示量時間/月03691218標示量/%以時

3、間為自變量（x）,標示量（y）為因變量進行回歸，得回歸方程y= -, r=,查T單側分布表，當自由度為 4,卩=得t N-2 =，NQ20.9279(Xi X)2210當Xo=o時，(即0月)z tS 卩(Xo X)2z tN2 S 小(Xi X)2 1 (0 8)26 210按回歸方程 計算0月時的y'值得%則y'值置信區間y' ±z，即:+ =其他各時間（3、6、9、12、18月）的y'及置信區間按同法 計算，結果見表12-5。表12-5穩定性數據表時間計算標示量（y'） 下界值 上界值實測標示量（y） /%/ 月/%y' zy&#

4、39;+z03691218243036用時間與y、y'、y' z、y' + z作圖，得圖12-6，從標示量90淞劃一條直線與置信區 間下界線相交，自交點作垂線于時間軸相交處，即為有效期，本例有效期為個月。圖12-6 藥品產品有效期估算圖圖 12-6六、經典恒溫法前述實驗方法主要用于新藥申請，但在實際研究工作中，也可考慮采用經典恒溫法，特別對 水溶液的藥物制劑，預測結果有一定的參考價值。經典恒溫法 的理論依據是前述 Arrhenius的指數定律K=Ae-E/RT，其對數形式為log K log A2.303RT（12-23）以logK對1/T作圖得一直線，此圖 稱Arrh

5、enius圖，直線斜率為-E/ （），由此可計算 出活化能E。若將直線外推至室溫， 就可求出室溫時 的速度常數（心）。由K25可求出分解10% 所需的時間（即）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。實驗設計時，除了首先確定含量測定方法外，還要進行預試，以便對該藥 的穩定性有一個基本的了解，然后設計實驗 溫度與取樣時間。計劃好后，將樣品放入各種不同 溫度的恒溫 水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各 溫度下不同時間藥物 的濃度變化。以藥物濃度或濃度的其他函數對時間作圖，以判斷反應級數。若以logc對T作圖得一直線，則為一級反應。再由直線斜率求出各 溫度的速度常數，然后按前述方法求出活化能和。要想得到預期 的結果，除了精心設計實驗外，很重要的問題是對實驗數據進行正確的處理。化學動力學參數（如反應級數、K、E、T1/2）的計算，有圖解法和統計學方法，后一種方法比較準確、合理，故近來在穩定性的研究中廣泛應用。下面介紹線性回歸法。例如某藥物制劑，在40C、50C、60C、70C四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應，用線性回歸法求出各溫度的速度常數，結果見表 12-6。表12-6動力學數據表351T/C1/T X10KX 10/h-lgK40506070將上述數據（logK