1、Medical Genetics Department, WHU主講：羅大極主講：羅大極 副教授副教授醫學遺傳學系醫學遺傳學系Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 各種電離輻射和紫外線照射可以引起白血病和皮膚癌；多環芳烴化合物如3，4苯并芘可以引起肺癌，黃曲霉素可以誘發肝癌；亞硝鹽可以引起各種消化道腫瘤等。Medical Genetics Department, W

2、HUDr. Luo Daji 腫瘤腫瘤(tumor): 泛指由一群生長失去調控的細胞構泛指由一群生長失去調控的細胞構成的新生物成的新生物(neoplasm)。腫瘤分良性腫瘤和惡性腫瘤。腫瘤分良性腫瘤和惡性腫瘤;惡性腫瘤中約惡性腫瘤中約85%是癌。是癌。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 雖然人們都接觸各種致癌因子，卻不是都誘發腫瘤，這雖然人們都接觸各種致癌因子，卻不是都誘發腫瘤，這闡明腫瘤還存在個體的易感性，而易感性在很大程度是遺傳闡明腫瘤還存在個體的易感性，而易感性在很大程度是遺傳物質的構造或功能的改動才干使正常細胞轉變為癌細胞，但物質的

3、構造或功能的改動才干使正常細胞轉變為癌細胞，但對不同腫瘤，環境要素對遺傳要素的影響各異。對不同腫瘤，環境要素對遺傳要素的影響各異。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 本章節重點本章節重點v腫瘤染色體實際腫瘤染色體實際v癌基因、抑癌基因的概念癌基因、抑癌基因的概念(Rb基因基因)v抑癌基因的作用抑癌基因的作用v腫瘤發生的遺傳學說腫瘤發生的遺傳學說二次突變學說二次突變學說Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 癌家族綜合癥是指一個家族有多個成員患有惡性腫瘤，癌家族綜合癥是指一個家族有多個成員患有

4、惡性腫瘤，其緣由可以是遺傳性的，也可以是由環境中的各種致癌要其緣由可以是遺傳性的，也可以是由環境中的各種致癌要素引起的。素引起的。第一節 癌家族綜合癥 癌家族(cancer family)是指一個家系中惡性腫瘤的發病率高(約20)，發病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳，以及某些腫瘤(如腺癌)發病率很高等。 家族性癌家族性癌 (familial carcinoma)是指一個家族內多個成是指一個家族內多個成員患同一類型的腫瘤，例如，員患同一類型的腫瘤，例如，12-25的結腸癌患者有腸癌的結腸癌患者有腸癌家族史。許多常見腫瘤如乳腺癌、腸癌、胃癌等通常家族史。許多常見腫瘤如乳腺癌、腸癌、胃癌等通常

5、是分發的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的是分發的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的一級親屬中發病率通常高于普通人群一級親屬中發病率通常高于普通人群34倍。這類癌的遺倍。這類癌的遺傳方式雖然還不很清楚，但闡明一些腫瘤家族聚集景象，傳方式雖然還不很清楚，但闡明一些腫瘤家族聚集景象，或家族成員對這些腫瘤的易感性增高。或家族成員對這些腫瘤的易感性增高。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 腫瘤腫瘤(tumor)泛指機體細胞在不同致癌要素長期作用

6、下，泛指機體細胞在不同致癌要素長期作用下，在基因程度上失去了對其生長的正常調控而致的克隆性異在基因程度上失去了對其生長的正常調控而致的克隆性異常，所構成的新生物常，所構成的新生物(neoplasm)。腫瘤細胞是累積了不同基因突變的體細胞，這些突變腫瘤細胞是累積了不同基因突變的體細胞，這些突變共同導致了細胞增殖的失控，結果構成大量細胞的集合共同導致了細胞增殖的失控，結果構成大量細胞的集合腫瘤。腫瘤。 腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，惡性腫瘤又稱為癌癥腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，惡性腫瘤又稱為癌癥(cancer)，其包括來源于外胚層組織的癌，其包括來源于外胚層組織的癌(cancinoma)，間葉，間葉

7、組織的肉瘤組織的肉瘤(sarcoma)；此外，還有來源于免疫系統的淋巴瘤；此外，還有來源于免疫系統的淋巴瘤和來源于骨髓造血細胞的白血病。和來源于骨髓造血細胞的白血病。第二節 染色體異常與腫瘤Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v腫瘤染色體實際的提出腫瘤染色體實際的提出1902，遺傳的染色體實際，遺傳的染色體實際1941，腫瘤的染色體實際，腫瘤的染色體實際Boveri腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞是具有染色體異常的腫瘤細胞是具有染色體異常的有缺陷的細胞有缺陷的細胞染色體畸變是引起正常細胞向染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉

8、化的主要緣由惡性轉化的主要緣由Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 單克隆來源單克隆來源 & 多克隆性多克隆性干系干系(stem line) & 眾數眾數(modal number) 干系干系(stem line) & 旁系旁系(side line) v腫瘤的染色體異常腫瘤的染色體異常Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v腫瘤的染色體異常腫瘤的染色體異常Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v腫瘤的染色體異常腫瘤的

9、染色體異常Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1960年，年，Nowell CMLmarker chromosomevPh染色體及其意義染色體及其意義Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1973年年, Rowley t(9;221960年年, Nowell CMLvPh染色體染色體Ot(9;22)(22pter22q11:9q349qter)初次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的關初次證明了一種染色體畸變與一種特異性腫瘤的關系，為系，為Boveri的腫瘤染色體實際提供了實驗證據。的腫

10、瘤染色體實際提供了實驗證據。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji vBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 癌基因癌基因(oncogene)是指能引起細胞惡性轉化的基因。是指能引起細胞惡性轉化的基因。v1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV) 1910年，年，D.Rous用雞肉瘤的無細胞提取液接種到安康雞身上用雞肉瘤的無細胞提取液接種到安康雞身上結果誘發了新的肉瘤，他證明轉化因子是一種逆轉錄病毒，

11、命名結果誘發了新的肉瘤，他證明轉化因子是一種逆轉錄病毒，命名為為Rous Sarcoma virusRSV。這是第一次實驗證明病毒可以。這是第一次實驗證明病毒可以致癌。致癌。第三節 癌基因v1970, Baltimore & Temin, RNA病毒的逆轉錄酶病毒的逆轉錄酶v1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc)v1971, Dresberg, v-src in RSVLTR GAGPOLENVv-srcLTRv1963, Dulbecco, 病毒可使正常細胞惡變為癌細胞病毒可使正常細胞惡變為癌細胞Medical Genetics Dep

12、artment, WHUDr. Luo Daji Renato Dulbecco for their discoveries concerning the interaction between tumour viruses and the genetic material of the cell Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji LTR GAGPOLENVv-srcLTR正常細胞內存在與病毒癌基因同源的基因正常細胞內存在與病毒癌基因同源的基因, 稱為細胞癌基因稱為細胞癌基因(c-onc )。Medical Genetics Depart

13、ment, WHUDr. Luo Daji 癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞生長發育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、育所必需的。一旦這些基因在表達時間、表達部位、表達數量及表達產物構造等方面發生了異常，就可以表達數量及表達產物構造等方面發生了異常，就可以導致細胞無限增殖并出現惡性轉化。導致細胞無限增殖并出現惡性轉化。 v原癌基因原癌基因(proto oncogene)為正常細胞中存在的，與為正常細胞中存在的，與細胞生長和分化相關，激活后可促使癌變的基因細胞生長和分化相關，激活后可促使癌變的基因(與病毒癌基因同源或不同源與病毒癌基因同源或

14、不同源)。Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 病毒癌基因與細胞癌基因的比較病毒癌基因與細胞癌基因的比較 序列上高度同源；序列上高度同源； c-onc有內含子，有內含子，v-onc無內含子；無內含子； v-onc有致癌才干，而有致癌才干，而c-onc無，但突變后能夠致癌；無，但突變后能夠致癌； v-onc來源于來源于c-onc。細胞癌基因細胞癌基因Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase)信號轉導蛋白信號轉導蛋白(single transducti

15、on protein) 生長因子生長因子(growth factor) 核內轉錄因子核內轉錄因子(transcription factor) v細胞癌基因的分類細胞癌基因的分類Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 突變突變病毒誘導與啟動子插入病毒誘導與啟動子插入v細胞癌基因的激活機制細胞癌基因的激活機制基因擴增基因擴增(gene amplification)染色體斷裂與重排染色體斷裂與重排O轉錄激活轉錄激活O交融基因交融基因(fusion gene)Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Me

16、dical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 轉錄激活轉錄激活vBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(BL)75 : t(8;14)(q24;q32)16 : t(8;22)(q24;q11) 9 : t(2;8)(q12;q24)14q32: IGH8q24.1: C-MYC22q11: IGL 2q12: IGKMedical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 交融基因交融基因vPh chromosome (CML)t(9;22)(q34;q11)9q34.1: C-ABL22q11: breakpoint cluste

17、r region, BCR1BCR1-ABLC-ABL：6 kb mRNA, 145 kDa pr.BCR1-ABL: 8.5 kb mRNA, 210 kDa pr.Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 腫瘤抑制基因腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑或抑癌基因，是人類正常細胞中存在的可以抑制腫瘤癌基因，是人類正常細胞中存在的可以抑制腫瘤發生的一類基因。也稱抗癌基因發生的一類基因。也稱抗癌基因(anti-oncogene)、隱性癌基因隱性癌基因(recessive oncogene)。第四節 腫瘤抑制基因 Rb基因

18、和基因和p53基因：基因： 正常形狀下，正常形狀下，Rb基因能抑制細胞進入分裂期；基因能抑制細胞進入分裂期； p53基因能促進異常的細胞凋亡和分化。基因能促進異常的細胞凋亡和分化。 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v腫瘤抑制基因的作用腫瘤抑制基因的作用調理細胞周期調理細胞周期調控凋亡調控凋亡調理調理DNA損傷修復損傷修復參與細胞的信號轉導參與細胞的信號轉導抑制轉錄抑制轉錄Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v單 克 隆 來 源 假 說單 克 隆 來 源 假 說 ( m o n o c

19、 l o n a l o r i g i n hypothesis)v二次突變學說二次突變學說(two mutation theory)二次打擊學說二次打擊學說(two-hit theory)v多步驟損傷學說多步驟損傷學說(multistep lesion theory)多步驟致癌多步驟致癌(multistep carcinogenesis)第五節 腫瘤發生的遺傳學說Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 二次打擊學說很好地解釋了遺傳性腫瘤有家族性、二次打擊學說很好地解釋了遺傳性腫瘤有家族性、雙側性、早發性的特點，而非遺傳性腫瘤那么發病遲，雙側

20、性、早發性的特點，而非遺傳性腫瘤那么發病遲，具分發性單側性的特點。但對腫瘤發生中遺傳要素和環具分發性單側性的特點。但對腫瘤發生中遺傳要素和環境要素地影響解釋不詳細。境要素地影響解釋不詳細。 1978年，年，Francke 系統檢查一個視網膜母細胞瘤家系統檢查一個視網膜母細胞瘤家族，發現全身細胞均有族，發現全身細胞均有13q14缺失，證明存在缺失，證明存在“第一次打第一次打擊擊二次突變實際二次突變實際Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 腫瘤多步驟發生腫瘤

21、多步驟發生Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji NormalepitheliumHyper-proliferativeepitheliumEarlyadenomaIntermediateadenomaLateadenomaCarcinomaMetastasisMedical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 第六節 臨床上的遺傳性腫瘤人類一些以體細胞染色體斷裂為主要表現的綜合征，人類一些以體細胞染色體斷裂為主要表現

22、的綜合征，具有具有AR、AD和和XR的遺傳特性，統稱為染色體不穩定綜合的遺傳特性，統稱為染色體不穩定綜合征，他們具有不同程度的易患腫瘤的傾向。征，他們具有不同程度的易患腫瘤的傾向。染色體不穩定綜合征與腫瘤發生染色體不穩定綜合征與腫瘤發生Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji vBS，MIM 210900，ARO臨床特征臨床特征身體矮小身體矮小慢性感染慢性感染免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形輕度顏面畸形多在多在30歲前發生急性白血病、淋巴瘤、多種癌歲前發生急性白血病、淋巴瘤、多種癌Bloom綜合征綜合征Me

23、dical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v臨床特征臨床特征Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v細胞遺傳學改動細胞遺傳學改動Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v細胞遺傳學改動細胞遺傳學改動Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji v細胞染色體改動細胞染色體改動Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 基因定位于基因定位于15q26.1基因轉錄的基因轉錄的mRNA全長約全長約4.5 kb，ORF長長4251 bp蛋白質為蛋白質為159 kDa編碼產物是編碼產物是RecQ DNA