1、創傷失血后容量治療引起的血液稀釋對凝血功能的影響第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所麻醉科（400042） 葛衡江目前在世界范圍內,創傷已成為年輕人死亡和傷殘的首要原因,在所有年齡的死亡病例中占第4位,僅次于心血管疾病,腫瘤和腦血管疾病 。所以創傷后的急救對于降低死亡率和傷殘率就顯得非常重要,但是創傷后的并發其他器官系統功能的紊亂,將會大大增加創傷的救治難度和大大增加創傷的死亡率。早在上世紀中葉就有學者提出創傷后凝血功能紊亂發生率很高,而且創傷后凝血功能紊亂同創傷后多器官功能衰竭、創傷后腎功能損傷、創傷后急性呼吸窘迫綜合癥等密切相關。并且認為創傷后凝血功能紊亂是創傷后死亡的獨立危險因素。創傷后凝

2、血功能紊亂是多因素事件，很多原因都可以引起創傷后凝血功能紊亂的發生，本文就創傷后凝血功能的改變及創傷后容量復蘇引起的血液稀釋引對凝血功能影響做一綜述。一 創傷失血后凝血功能改變創傷通過幾種不同的機制引起凝血功能的改變：高凝或低凝。血管破裂、血小板和凝血因子的直接丟失、血小板功能紊亂、血漿蛋白異常、纖維蛋白裂解產物增加等原因使凝血功能降低。然而創傷引起的組織和內皮細胞損傷，大量組織因子釋放入血，激活凝血系統，血小板釋放血小板源物質如血栓素、腎上腺素、5-羥色胺等，這些物質在局部有收縮血管的作用，與創傷有關的缺血和酸中毒也增強凝血功能，使血液處于高凝狀態。多種因素作用于凝血系統，使之產生復雜而明顯

3、的變化。創傷后凝血功能紊亂與創傷后腎功能衰竭，急性呼吸窘迫綜合癥和多器官功能衰竭的發生密切相關，而且這種凝血功能紊亂一旦發生，逆轉則相當困難，所以創傷后凝血功能紊亂重在預防。創傷后早期死亡與無法控制的出血和創傷失血后凝血功能紊亂有關。雖然近年來創傷的救治水平已經得到很大的提高，但是創傷失血患者并發凝血功能紊亂大大增加了創傷失血患者的救治難度和死亡率，尤其是嚴重創傷患者出現凝血功能紊亂，死亡率更高，可達77%左右。很多研究者認為凝血功能紊亂是創傷失血患者死亡的獨立危險因素。Ferrara和Garrison分別在1990年和1996年就提出創傷后凝血酶原時間PT延長，將大大增加需要大量液體復蘇的創

4、傷大出血患者的死亡率。MacLend,J-B等觀察了14397名創傷病人，平均創傷嚴重程度評分為9，1276名患者死亡（8.9），在到達醫院時有28的患者凝血酶原時間PT異常， PT正常的創傷患者死亡率為6.3，而PT異常的創傷患者死亡率為19.3（P<0.001）。有研究者調查了180名死于創傷的患者，其中97.2%的死亡患者在輸血輸液前就已經發生了凝血功能紊亂，以凝血酶原時間（PT）延長最為常見。Karimbrohi等研究者觀察研究了創傷后液體復蘇前，進行性低溫和酸中毒發生之前凝血功能的改變，發現中等嚴重程度的創傷病人，近1/4的患者入院時即有嚴重的凝血功能紊亂，凝血功能紊亂患者的死

5、亡率是凝血功能正常患者死亡率的4倍。創傷嚴重度評分越高的患者發生凝血異常的幾率越大，組織損傷越嚴重，凝血功能紊亂越常見，創傷嚴重度評分>45的患者，大約有2/3存在明顯的凝血功能紊亂，這些研究者 認為創傷時組織因子的釋放是引起凝血功能紊亂的主要原因，其他如細胞和體液機制也參與了凝血機制紊亂的發生。Engelman等也發現嚴重創傷患者創傷后即刻血液呈高凝狀態，與創傷程度較輕的患者比較，D-D二聚體的濃度顯著升高，而蛋白C的濃度顯著降低。創傷越嚴重，高凝狀態也越明顯。Christoph等采用血栓彈力圖TEG評估創傷患者創傷后的凝血功能。共測定了69名患者，75的患者凝血功能紊亂，其中65的患

6、者血液呈現高凝（出現高凝狀態的患者，平均創傷嚴重程度評分為13.1），10的患者出現低凝（出現低凝的患者，平均創傷嚴重程度評分是28.6）。也表明創傷后凝血功能的改變與創傷的嚴重程度有關。創傷后纖溶系統的改變程度也與創傷的嚴重程度有關。Karin Brohi等在創傷患者入院后立刻抽取血液標本測定APTT、PT和TT（APTT超過60秒、PT超過18秒，TT超過15秒被認為是發生了凝血病），共測定了1088名創傷患者的血液標本，其結果是：24.4的創傷患者在入院時發生了凝血病，16.3的創傷患者入院時PT>18秒，13.1的患者入院時APTT>60秒，14.2的創傷患者入院時TT&g

7、t;15秒。創傷嚴重程度評分（ISS）15的患者僅有10.8發生了上述凝血功能紊亂，而創傷嚴重程度評分15者，33.1的患者發生凝血功能紊亂，創傷嚴重程度評分45者，61.7的患者發生了凝血功能紊亂，表明創傷本身即可引起凝血功能紊亂，而且凝血功能紊亂的發生率與創傷嚴重程度相關。Kivioja等為了評估創傷后血小板的功能，測定了14名創傷患者的血漿血小板球蛋白和血栓烷B2的濃度，血小板球蛋白的濃度在創傷后1，2天和10，14天顯著增加，創傷后第1天達高峰。血栓烷B2的濃度從創傷后第1天到創傷后14天顯著減少。血漿血小板球蛋白的濃度增加是因為創傷激活了血小板，而血漿血小板球蛋白和血栓烷B2減少表明

8、在強烈的應激情況下血小板功能缺陷。Hobisch-Hagen等研究者發現創傷后血小板有規律的減少，直至創傷后4天，而血漿中血小板生成素的濃度持續增高。失血在創傷后凝血功能變化過程發揮什么樣的作用，不同的研究者持有不同的看法。Masahiro umino等認為創傷后凝血功能紊亂主要是創傷本身引起的，失血主要影響血小板計數。而術中輕度和中度失血引起血液的高凝狀態。Kennneth 等使用血栓彈力圖TEG作為檢測手段，觀察手術進行性失血對凝血功能的影響，在麻醉誘導前后誘導后15分鐘，失血量每增加全部血容量的5時，抽取血液標本檢測TEG，失血量<15時，只輸注晶體液，失血量>15，輸注晶體

9、液和濃縮紅細胞，發現隨著失血量的增加，凝血功能隨之增強，4例失血量>80的患者，其中1例凝血功能正常，1例凝血功能仍然增強，2例出現凝血病。但是也有作者認為創傷和失血對凝血的綜合影響 是出現雙向改變，初始階段是一過性的高凝狀態，隨后是持續時間較長的低凝階段，低凝階段的的特征是血小板功能、凝血的級聯反應和纖溶系統異常。而在整個雙向變化過程中全血凝固時間反映凝血因子的水平，纖溶在這個過程中不起主要作用。二 創傷失血后液體復蘇引起的血液稀釋對凝血功能的影響早在1917年就有研究者對手術控制出血前進行液體復蘇的策略表示懷疑。最近又有作者研究在活動性出血未控制前液體復蘇的價值，院前的液體復蘇表明在

10、少于30分鐘的轉移內進行液體治療并不能改善預后，對這些病人最好的策略是盡快轉移、控制出血。動物實驗也證實在控制出血前維持較高的MAP增加死亡率，因為較高的MAP增加出血和血液稀釋。在大量出血的實驗中也發現積極的液體復蘇增加出血和死亡率。有幾個報道指出增加血壓使已形成的血栓受到破壞，引起進一步出血，而大量晶體液輸注增加血流速度、降低血粘度，也使出血增加。因此，有人提出延遲復蘇的概念，但現在尚沒有形成共識。目前傾向于在活動性出現控制之前，輸注小容量高滲溶液，維持患者組織器官基本的血供，在活動性出血控制以后大量輸血輸液，恢復患者正常的血容量。但是大量的輸血輸液勢必會引起血液稀釋，影響凝血功能。現代臨

11、床醫學倡導在手術中應用節約用血技術，盡可能減少血液丟失，盡量避免輸血。這樣做的目的，不僅是為了珍惜血資源，更重要的是保障患者的安全。血液稀釋是目前臨床廣泛應用的節約用血技術，是指在手術前為患者采血并暫時將血液儲存起來，用膠體液或晶體液補充循環血容量，手術過程中利用稀釋血液維持循環，最大限度地降低血液濃度而減少丟失血液的紅細胞數，從而減少失血，然后有計劃地將采集的血液回輸，使術后和達到不同程度恢復。血液稀釋的方法大致有等容性血液稀釋、不等容性血液稀釋和高容性血液稀釋。這些方法的差異僅在于血液稀釋過程中血容量有所不同，其本質均是使血液不同程度的稀釋來到達減少失血的目的。創傷后的容量治療：輸注大量的

12、液體、膠體，大量輸注庫存血及繼發的低溫和酸中毒會加重創傷本身引起的凝血功能紊亂。嚴重失血后大量的輸血輸液引起的低凝狀態，是很多麻醉醫生熟知的，這種低凝狀態又稱為稀釋性凝血病。大量的在體和體外試驗表明，在沒有凝血功能紊亂的存在的情況下，輕度和中度血液稀釋引起血液的高凝狀態。只有在血液極度稀釋的情況下，血液才會出現低凝。手術過程中輕度中度失血引起的高凝狀態與手術應激，組織損傷和血液中兒茶酚胺濃度升高有關。也有一些研究者認為輕中度血液稀釋時的高凝狀態是抗凝血酶急性稀釋的結果。血液稀釋本身和高凝狀態之間可能有關，也可能與抗凝血酶和凝血因子消耗有關。將20名接受肝臟切除術的患者隨機分組成2組，10名患者

13、術前進行等容血液稀釋，30分鐘內放血30，放血后采用生理鹽水補充丟失的血容量，對照組沒有進行等容血液稀釋，分別在等容稀釋輸液完畢后10分鐘、20分鐘和30分鐘抽取靜脈血液標本，檢測TEG，全血細胞計數，凝血常規，纖維蛋白原和抗凝血酶，蛋白C和凝血酶抗凝血酶復合物。檢測結果與對照組比較，實驗組呈現明顯的高凝狀態，除了凝血酶抗凝血酶復合物外，抗凝血酶，促凝物質和抗凝物質濃度隨血球比積的降低而降低，但是這種凝血物質濃度的降低與血液的稀釋的程度不成正比，其機制尚未明確，凝血酶抗凝血酶的濃度保持穩定，與血液稀釋的程度無關，可能與凝血酶濃度增高有關，而凝血酶濃度增加可能是血液呈現高凝的原因。Thomas

14、M.等通過對臨床病例和動物實驗觀察研究了血液極度稀釋時（HCT<20%），凝血功能的改變情況，結果發現無論是動物實驗還是臨床病例，血液稀釋程度分別達80和75時，盡管PT和APTT隨著血液稀釋而延長，血小板計數和纖維蛋白原濃度也隨著血液稀釋而降低，但是仍然高于凝血所必需的濃度，凝血因子和的濃度只有實驗前的5和6，都沒有出現出血傾向。Iselin等采用體外血液稀釋的方法研究了血液稀釋與凝血功能變化的關系，從30位健康志愿者抽取60ml血液標本，離心得到濃縮紅細胞后使用生理鹽水將濃縮紅細胞分別稀釋至血球壓積為40、30、20和10，使用TEG測定血液標本，血球壓積由40減少到10的過程中，反

15、應時間（值）和凝固時間（值）縮短，血栓最大凝固時間（MA），血栓最大幅度（）和血栓彈力度增加（P<0.02），血液呈現明顯的高凝狀態。但是凝血功能改變的程度與血液稀釋的程度不成正相關。Tobias等使用賀斯、白蛋白和0.9的生理鹽水體外序慣稀釋抽自60位ASA、級患者的血液標本，使用這三種容量擴充液將血液稀釋11、25、33、50和75后，使用TEG測定血液標本，血液稀釋11，凝血功能沒有任何改變，而稀釋75時，所有的血液呈現明顯的低凝，相同的稀釋程度時，兩種膠體引起的凝血功能改變比生理鹽水顯著，使用生理鹽水稀釋血液標本50時，仍然能維持血液的正常凝血狀態。這一試驗表明除了血液稀釋本身影

16、響凝血功能以外，不同的稀釋液對凝血功能的影響也不盡相同。Jones等觀察研究根治前列腺術前行血液等容稀釋，對凝血功能的影響，發現采用不同的置換液體，凝血功能的改變也不相同，使用6賀斯和右旋糖苷70能抑制手術導致的高凝狀態。國內也有很多關于血液稀釋對凝血功能影響的研究，程橋等觀察了術前急性等容血液稀釋對凝血功能影響，使用賀斯作為替代液體，進行術前低度和高度血液稀釋（按照瘦體重計算分別是10ml/mg,15ml/mg）,血液稀釋前后血液動力學穩定，兩組間無差別，凝血指標除了纖維蛋白原外，凝血酶原時間PT、凝血酶時間TT、活化部分凝血酶時間APTT、血小板計數在血液稀釋遷稀釋后都沒有顯著變化，而且組

17、間也沒有顯著差異。王庚等觀察了急性等容性血液稀釋時凝血功能的改變，20例擇期手術患者隨機分為兩組，分別用賀斯和琥珀明膠進行血液稀釋，兩組放血均在 1000ml-1100ml之間，替代液位放血量的1.5倍，結果發現兩組Hb和Hct均顯著減少，血小板和纖維蛋白原在用琥珀明膠進行血液稀釋時顯著減少，兩組凝血酶原時間PT顯著延長，而部分激活凝血酶原時間APTT無顯著變化，而血栓彈力圖顯示R、K值均顯著縮短，角顯著增大，MA則無顯著變化。者表明中等程度的血液稀釋時，血液不僅不會呈現低凝狀態，反而使機體出現高凝狀態。譚冠先等人使用6賀斯于術前行急性高容血液稀釋，觀察高容稀釋對凝血功能的影響，在擇期手術前輸

18、入相當于全身血容量的20（2025ml/kg）的賀斯，于輸液前及輸液后賀斯后30、60分鐘采集靜脈血測定血常規和凝血常規，其結果是輸注賀斯后，血紅蛋白和血細胞比積減低，與輸注前比較有顯著差異，纖維蛋白原和血小板液有所見地但是和輸注賀斯前無顯著差異。凝血酶原時間PT、部分激活凝血酶原時間APTT、凝血酶時間TT和INR無明顯變化，說明血液輕中度稀釋的情況下對凝血無明顯影響。但是也有研究者持不同的看法，Hobisch-Hagen等研究了接受大的整形外科手術患者術前進行急性等容血液稀釋對止血系統的影響，采用沒有進行等容血液稀釋的患者作為對照。測定兩組患者的凝血常規（PT,APTT）、凝血酶原片斷12

19、(F1+2)、凝血酶抗凝血酶復合物和D-D二聚體。直到術后第3天。兩組的凝血常規都在正常范圍內，兩組之間也沒有顯著差異，雖然手術本身引起凝血纖溶的特殊標志物較明顯的變化，但是兩組之間仍然沒有顯著差異。因此，認為血液稀釋對凝血纖溶系統沒有顯著的影響。由此，可以看出目前對于血液稀釋引起凝血功能的何種變化高凝或低凝，還存在很大的爭議，大多數學者認為無論是在體還是體外實驗，輕中度血液稀釋引起高凝，只有在極度血液稀釋的情況下才出現低凝。但是對于血液稀釋過程中何時血液由高凝轉變為低凝，在這個轉變過程中是否存在凝血功能正常的階段，目前還不清楚。對于輕度中度血液稀釋時血液呈現高凝的原因及確切機制還不清楚。因此

20、很多研究者試圖從不同的方面來闡明血液稀釋引起血液高凝的原因。Ruttmann在稀釋液中加入2個單位抗凝血酶，未稀釋組作為對照組C，S組為使用生理鹽水稀釋20，SA組在稀釋液生理鹽水中加入2單位抗凝血酶，CA組只使用2單位抗凝血酶。使用TEG作為檢測手段，并測定抗凝血酶的濃度，S組血液呈現高凝狀態（r和k值縮短，角增大）。SA組r值沒有變化，k值縮短角增大，但是變化的程度減小（P<0.51）。C組和CA組之間沒有顯著差異。S組抗凝血酶的濃度下降24.2，SA組與C組之間沒有顯著差異，因此認為維持抗凝血酶的濃度可以抑制血液稀釋導致的高凝狀態，但是不能完全防止高凝狀態的發生。阿司匹林不影響TE

21、G的測定結果，Ruttmann等研究者觀察阿司匹林是否能抑制血液輕度稀釋引起的高凝狀態，抽取20名健康自愿者的血液標本體外稀釋后，進行TEG檢測后，給這20名健康志愿者服用3天阿司匹林，每天375mg，3天后抽取血液標本同樣行體外稀釋后進行TEG試驗，并與服藥前的TEG測定結果比較，兩者沒有差別，認為阿司匹林對于血液稀釋引起的高凝狀態沒有抑制作用。因此，目前對于輕中度血液稀釋呈現高凝狀態的原因尚無定論。而創傷失血及創傷失血治療過程和手術大出血及容量治療過程中出現凝血功能障礙，對患者的預后十分不利。出現高凝狀態，發生深靜脈血栓和肺栓塞的幾率增加，低凝，患者出現出血傾向，失血增加，重要器官的血腫還會危急病人的生命。T