1、無菌包裝封口過程確認檢查要點指南（ 2013 版） 無菌包裝的封口過程直接影響到醫療器械的保護、無菌保持、無 菌打開和使用等諸多方面，是一個非常重要的特殊過程。本檢查要點 指南旨在幫助北京市醫療器械監管人員增強對無菌包裝的封口過程的 認知和把握，指導全市醫療器械監管人員對無菌包裝封口過程控制水 平的監督檢查工作。同時，為醫療器械生產企業在無菌包裝封口環節 的管理要求提供參考，規范無菌包裝封口過程確認工作，保障無菌醫 療器械產品的質量。當國家相關法規、標準、檢查要求發生變化時，應重新討論以確 保本指南持續符合要求。一、適用范圍本指南僅限于無菌包裝封口確認的部分，并未包含無菌包裝材料 微生物屏障、

2、滅菌過程、標簽適應性、存儲和運輸適應性等相關的其 他驗證內容。本指南可作為北京市藥品監督管理局組織、實施的醫療器械生 產企業許可證核發、變更、換證等現場檢查、醫療器械生產質量管 理規范無菌醫療器械實施細則、醫療器械生產質量管理規范植入性醫 療器械實施細則檢查、醫療器械生產監督檢查等各項涉及無菌包裝封 口環節檢查的參考資料。二、無菌包裝封口過程確認無菌包裝封口過程確認的目的是通過一系列試驗和文件記錄，證實可以持續提供可被接受的無菌包裝封口過程進行無菌包裝封口過程確認，首先應組建一個過程確認小組以確 保過程確認工作的進行。確認小組的成員一般來自研發、生產、質量 控制、采購等部門的工作人員。確認小組

3、應制定過程確認方案并按照 方案完成過程確認工作。無菌包裝封口過程確認的過程一般應包括安裝確認，運行確認和 性能確認。（一）安裝確認（ IQ ）安裝確認用來證明設備已被正確安裝和計量，保證設備可以保持 關鍵過程受控。一般情況下，安裝確認應包含以下因素：1. 安裝條件，如工作電源等；設備在標稱的設計參數下可正常運 行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口速度、壓力、預熱時間等；2. 無菌包裝封口過程所在潔凈室級別應符合相關法規要求，且不 會對其他工序及潔凈室環境造成污染；3. 封口設備可按照設定參數運行，如加熱溫度、冷卻溫度、封口 速度、壓力、預熱時間等；4. 若封口設備含有軟件，還應對軟件進行確認；5.

4、封口設備及無菌包裝材料的隨機文件，例如圖紙，說明書等；6. 制定無菌包裝封口設備的維護程序、相關監測設備（如溫度、壓力、時間等）的計量、校準程序，確保過程參數指示儀受控；7. 制定具體的包裝封口設備操作規程；8. 操作人員的上崗培訓，一般應包括潔凈室相關管理制度、封口 操作等方面的內容。（二）運行確認（ OQ ）運行確認（ OQ ）是獲取安裝后的設備按程序使用時是在預期確 定的限度內的證據，并形成文件的過程。對過程運行參數在上、下極 限參數范圍條件下進行所有預期生產條件的挑戰性試驗，建立操作參 數、最不利運行狀態，證明在極限生產條件下仍然能夠確保穩定的生 產滿足規定要求的無菌包裝。1. 一般應

5、根據具體的無菌包裝材料和封口設備，識別關鍵過程參 數并確定各過程參數的特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封 口速度、預熱時間等；建議利用高一級精度的設備對以上參數的特性 曲線進行確認；2. 對于供應商提供極限參數或根據經驗推知極限參數的，應在過 程的極限參數及中心值（如：溫度上下限及中心值）三個條件下進行 包裝的試生產；對于未知極限參數的，應通過不同的過程參數組合試驗（可以使 用正交法確定過程參數組合），直到找到適宜過程參數、可接受的上 限過程條件與下限過程條件。在過程的極限參數及中心值（如：溫度 上下限及中心值）三個條件下進行包裝的試生產；每組過程參數一般應至少試驗 10 個；3. 可以

6、使用不包含器械的無菌包裝；4. 應至少考慮無菌包裝滅菌前后完好性和密封兩方面的性能；5. 對于關鍵過程參數監控的儀器、傳感器、顯示器等，應制定校 準并有周期性校準計劃。（三）性能確認（ PQ ）性能確認 （ PQ ）獲取安裝后并按運行程序運行過的設備持續按預先確定的參數運行，從而生產出符合其技術規范的產品。性能確認應 證實該過程在規定的操作條件下能持續生產可接受的無菌包裝。1. 應使用帶有實際產品或模擬替代物的醫療器械包裝；2. 應至少考慮完好性、密封性等方面的要求（見附件1，對于本身具有透氣性的材料 （如特衛強 ）,不要求脹破 / 蠕變壓力試驗），且應在 滅菌前和滅菌后分別測試；3. 性能確

7、認建議包含實際生產過程中可能遇到的各種情況， 例如： 設備的設置；模具的更換；設備的啟動和重啟；電源中斷或變動。（四）回顧性驗證 對于已使用的無菌包裝封口過程，過程確認也可以利用產品試驗 數據、生產過程記錄、產品檢驗記錄等歷史數據。這些數據應完整， 且一般應：1. 建議對至少 20 個連續批號的數據，進行有效性的評價；2. 檢驗方法經過驗證，檢驗的結果可以用數值表示并可用于統計 分析；3. 批記錄應符合規定的要求，記錄中有明確的過程條件；4. 有關的過程變量必須在上下限條件范圍，并處于控制狀態。如 包裝材料、生產過程的潔凈級別、微生物控制等；5. 中間控制檢查的結果；中間控制是否是過程檢驗；6

8、. 生產過程中發生的各種偏差情況的說明；7. 每批成品檢驗的結果。如果這些數據只是記錄合格或不合格或者未記錄必要的過程數據，那么這些數據不宜作為過程確認的依據。（五）重新確認 重新確認是指一項生產過程、一個系統或設備或者一種原材料經 過驗證并在使用一個階段以后，為證實其驗證狀態沒有發生漂移而進 行的確認。一般以下情況下應重新確認：1.生產一定周期后；2.醫療器械產品、滅菌方式、無菌包裝材料、封口過程、封口設 備發生改變。適當時，可以進行回顧性驗證。根據重新確認的情況不同，重新確認可以不要求重復原始確認的 所有內容。如對于一臺新購買的設備，應重新作安裝確認，運行確認 和性能確認均可以借鑒已有的數

9、據；對于無菌包裝材料發生變更的， 可以不再作安裝確認，但應重新進行運行確認和性能確認；對于一定 周期后進行重新確認的，可以不再作安裝確認和運行確認，但應重新 進行性能確認， 性能確認達不到要求時應重新做運行確認和性能確認。三、應形成的文件（一）經批準的驗證方案，其中應至少明確過程確認工作組及其 人員分工、驗證方案、驗證實施計劃、可接受標準等；（二）驗證過程中應保留的記錄（含環境檢測的記錄）；（三）驗證過程中要求獲取或保留的制度、說明書等；（四）經批準的驗證報告， 其中應至少明確最終確定的過程參數、重新確認周期附件 1 無菌包裝封口性能測試項目 一、無菌包裝完好性的目力檢測 可參考的標準： GB

10、/T 19633-2005/ISO 11607:2003 最終滅菌醫 療器械的包裝。一般為目力檢測，無菌包裝外觀應不存在下列缺陷 :（一）無菌屏障材料的不規整性，如開裂、裂縫、穿孔或破碎；（二）有外來物質；（三）尺寸精度；（四）密封完好性 （開封或密封不完整 ）；（五）有濕氣、水分或水印； 對開啟后的包裝樣品，應檢驗下列缺陷：（一）外來物質，特別是在器械部件上的外來物質；（二）無菌屏障材料內表面的不規整性，包括開裂、裂縫、穿孔 或破碎；（三）密封特性（不規則、不均一、不連續的密封）；（四）有不可接受的濕氣、水分或水印。二、密封性 應用物理試驗來證實密封的不滲透性、連續性和最小密封強度。（一）拉

11、伸密封強度試驗可參考的標準： YY/T0681.2-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 2 部分：軟性屏障材料的密封強度 , YY/T 0698.5-2009 最終滅菌醫 療器械包裝材料第 5 部分：透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和 卷材 要求和試驗方法 ）。該試驗通過拉伸測試一段密封部分來測量包裝密封的強度。該法 不能用來測量接合處的連續性或其他密封性能，只能測量兩材料間密 封的撕開力。（二）脹破 / 蠕變壓力試驗可參考的標準： YY/T 0681.3-2010 無菌醫療器械包裝試驗方法 第 3 部分：無約束包裝抗內壓破壞； YY/T 0681.9-2011 無菌醫療器 械包裝試驗方

12、法 第 9 部分：約束板內部氣壓法軟包裝密封脹破試驗。最終包裝壓力試驗是通過向整個包裝內加壓至破裂點（脹破 ）或加壓至一已知的臨界值并保持一段時間（蠕變 ）來評價包裝的總體最小密封強度。注 :拉伸強度試驗和脹破 / 蠕變試驗間并無相互關系，它們是兩個 獨立的試驗，就包裝密封強度而言，兩項試驗所得出的結果具有完全 不同的含義。（三）染色滲透試驗可參考的標準： YY/T0698.4-2009 最終滅菌醫療器械包裝材料 第 4 部分：紙袋要求和試驗方法。向包裝內充人含有滲透染色劑的液體，觀察密封區域處是否有通附件 2 無菌包裝材料選擇應考慮的因素醫療器械的無菌包裝直接接觸產品，是醫療器械產品的重要組

13、成部分，可對其進行滅菌，可進行無菌操作（如潔凈開啟），能提供可 接受的微生物阻隔性能，滅菌前后能對產品進行保護并且滅菌后能在 一定期限內（標注的有效期）維持系統內部無菌環境。因此，無菌包 裝材料的選擇和封口過程直接影響到醫療器械的保護、滅菌效果、無 菌保持、無菌打開和使用等諸多方面。選擇何種無菌包裝材料時，一 般應考慮以下幾個方面的因素：（一）包裝材料的物理、化學特性；（二）包裝材料的毒理學特性；（三）包裝材料的無菌醫療器械產品的適應性；（四）包裝材料與滅菌方式的適應性；（五）包裝材料與使用者使用時的要求 （如無菌開啟 ）相適應性；（六）包裝材料的與標簽系統的適應性；（七）包裝材料的與運輸、儲

14、存的適應性；（八）無菌醫療器械產品的有效期。附件 3 術語和定義（一）醫療器械無菌包裝 防止微生物進入并能使產品在使用地點無菌使用的最小包裝。(二) 性能鑒定( GB/T 19633-2005 ) 在對特定包裝材料進行試驗的基礎上，包裝滿足無菌包裝要求的 書面證據。(三) 鑒定( GB/T 19633-2005 ) 所有規定的設計和性能要求被滿足的書面證據。(四) 再確認( GB/T 19633-2005 ) 對已確立的確認進行再確定的形成文件的程序。(五) 密封( GB/T 19633-2005 ) 包裝層間連接的結果。注 :密封可以采用諸如粘合劑或熱熔法。(六) 密封完好性( GB/T 1

15、9633-2005 ) 密封條件至少與包裝上的其他部分具有相同的微生物屏障。(七) 密封強度( GB/T 19633-2005 ) 密封的機械強度。(八) 確認( GB/T 19633-2005 ) 通過獲取記錄和解釋所需的結果，來證明某個過程一貫能生產出 符合預先確定規范的產品的形成文件的程序。(九) 微生物屏障( GB/T 19633-2005 ) 包裝系統在規定條件下，防止微生物進入的特性。(十) 密封強度( GB/T 19633-2005 ) 密封的機械強度。(十一) 初包裝( GB/T 19633-2005 ) 封裝一件醫療器械、 形成微生物屏障的密封的或閉合的包裝系統（十二） 特性曲線表明儀器儀表輸出量穩態值與一個