1、    抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進(jìn)展(1)    】 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變、失調(diào)或過表達(dá)于許多上皮惡性腫瘤，在腫瘤的生長和分化過程中起重作用。抗EGFR的單克隆抗體是針對于胞外域EFGR的靶向性抗體，臨床應(yīng)用顯示了良好的抗腫瘤活性，而且并不產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)。本文對3種抗EGFR單克隆抗體（cetuximab, panitumumab和nimotuzomab）的藥代動力學(xué)及其應(yīng)用研究進(jìn)行了綜述。 【關(guān)鍵詞】 表皮生長因子 &#

2、160;  Biotherapy of Cancer by AntiEGFR Monoclonal Antibody    Abstract    Epidermal growth factor receptor (EGFR) is mutated, dysregulated or overexpressed in many epithelial malignancies, and EGFR activation has been found to be important

3、in tumor growth and progression. AntiEGFR monoclonal antibodies target the extracellular domain of EGFR; and show promising antitumor potential at clinical trials without severe side effects. In this article the pharmacokenetics and clinical study of 3 antiEGFR monoclonal antibodies (cetuximab, pani

4、tumumab and nimotuzomab) were reviewed.    Key words    epidermal growth factor receptor; monoclonal antibody; cetuximab; panitumumab; nimotuzomab    J Exp Hematol 2007; 15(5):1135-1138    表皮生長因子受體（epidermal growth facto

5、r receptor, EGFR, HER1, cErbB1）是由1186個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，分子量為170 kD的一種跨膜糖蛋白。EGFR分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3部分(圖1)1。胞外區(qū)包含L1/2兩個(gè)富含亮氨酸序列和兩個(gè)富含半胱氨酸序列CR1/2，是由621個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的與配體結(jié)合的氨基端區(qū)。跨膜區(qū)是23個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的螺旋。胞內(nèi)區(qū)由近膜區(qū)（juxtamembrane region， JM）、酪氨酸蛋白激酶區(qū)和C末端構(gòu)成，含有542個(gè)氨基酸殘基。EGFR屬于型酪氨酸激酶受體亞族（ErbB 1-4），具有酪氨酸激酶的活性。EGFR穩(wěn)定的表達(dá)于許多上皮組織，以及間質(zhì)和神經(jīng)源性組織。不同器

6、官發(fā)生的實(shí)體瘤也高表達(dá)EGFR，如頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和食管癌等2。轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor, TGF）和表皮生長因子（epidermal growth factor, EGF）等生長因子是EGFR的內(nèi)源性配體。這些配體與EGFR的結(jié)合導(dǎo)致EGFR二聚化，激活了受體胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶的活性，使C末端特異的酪氨酸殘基磷酸化（如Tyrl1068,1086,1148,1173等位點(diǎn)），為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子提供結(jié)合位點(diǎn)，由此啟動Shc，Grb2，Ras/MAPK，PI3K及JAKs/STATs等多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(圖2)2,3。EGFR通過介導(dǎo)這些通

7、路調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長和分化，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力、促進(jìn)血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡4。EGFR在腫瘤中的高度表達(dá)及其在腫瘤細(xì)胞生長、分化中起著重作用的這些特點(diǎn)，使EGFR成為具有良好前景的腫瘤診斷和治療的靶點(diǎn)。    目前用于EGFR靶向性治療腫瘤的藥物主分為兩類： EGFR單克隆抗體和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗劑。酪氨酸激酶拮抗劑主為小分子喹啉類化合物，能夠競爭性抑制ATP與EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，進(jìn)而影響酪氨酸殘基磷酸化，抑制EGFR下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。酪氨酸激酶拮抗劑的抗EGFR單克隆抗體治療腫瘤進(jìn)展臨床療效有很大的個(gè)體差異，使治療劑量的確

8、立存在困難。EGFR單克隆抗體是與內(nèi)源性配體競爭結(jié)合EGFR，通過抑制酪氨酸激酶的激活、促進(jìn)EGFR內(nèi)化等作用產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。目前已有3種抗EGFR單克隆抗體上市，與其他化療藥相比，這些抗體作用特異性強(qiáng)，副作用小，在臨床上取得了較好的療效。    Cetuximab（西安昔單克隆抗體）    Cetuximab（ERBITUX, IMCC225）是2004年2月FDA批準(zhǔn)上市的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體。Cetuximab由鼠抗EGFR抗體的Fv區(qū)與人IGg1重鏈和輕鏈恒定區(qū)構(gòu)成，分子量約為152 kD。Cet

9、uximab與放療結(jié)合用于治療局部區(qū)域性早期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck， SCCHN），與伊立替康合用治療EGFR陽性、伊立替康化療無效的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。    Cetuximab特異性地與正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞膜表面EGFR結(jié)合，競爭性抑制EGF和TGF等配體與EGFR的結(jié)合。雖然cetuximab在體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制并不明確，但體外分析和動物體內(nèi)試驗(yàn)表明，cetuximab與EGFR結(jié)合阻斷磷酸化和與受體相關(guān)激酶的激活，從而抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管上

10、皮生長因子的產(chǎn)生5。Cetuximab還可以使細(xì)胞膜表面的EGFR內(nèi)化，表達(dá)量下調(diào)6；增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對伊立替康等化療藥物和放療的敏感性，抗腫瘤效果比單獨(dú)使用化療或放療有所增強(qiáng)7。動物體內(nèi)體外試驗(yàn)表明，cetuximab能夠抑制EGFR陽性腫瘤細(xì)胞的生長。也有文獻(xiàn)報(bào)道， 該抗體對EGFR陰性的直結(jié)腸癌患者有一定療效8。臨床研究顯示，EGFR陽性細(xì)胞的比例和密度與cetuximab的療效之間不存在聯(lián)系9。    Cetuximab單一給藥或與化療、放療聯(lián)合使用的人體藥代動力學(xué)都是非線性的，SCCHN和直結(jié)腸癌患者的cetuximab藥代動力學(xué)非常相似的。臨床研

11、究顯示，在劑量20-400 mg/m2范圍內(nèi)，藥時(shí)曲線下面積（area under concentrationtime curve, AUC）增加的幅度大于劑量成比例增加的幅度，當(dāng)劑量大于200 L/（h·m)2時(shí)清除率基本保持不變。Cetuximab 20 mg/m2，50 mg/m2和100 mg/m2劑量水平的非房室模型分布容積與劑量無關(guān)，近似等于血漿容積2-3 L/m2 。200 mg/m2和400 mg/m2的預(yù)計(jì)半衰期為7天，400 mg/m2時(shí)有藥物蓄積的趨勢10。Cetuximab的清除與體表面積和體重成正比，在不同性別之間也有差異。單劑量cetuximab的消除半衰

12、期由50 mg/m2的27.6小時(shí)增加到500 mg/m2的132小時(shí)。當(dāng)劑量達(dá)到260 mg/m2時(shí)，清除可達(dá)到90%，這一結(jié)果支持了每周250 mg/m2的推薦劑量11。    變態(tài)反應(yīng)和皮膚毒性是cetuximab最常見的毒副作用9-11，包括痤瘡樣紅疹、皮膚干燥龜裂和一些皮膚炎癥。由于cetuximab是人/鼠嵌合單克隆抗體，含有鼠源性蛋白，所以存在著一定免疫原性。在臨床上發(fā)現(xiàn)，有人抗人鼠嵌合抗體的產(chǎn)生10，11，因?yàn)楫a(chǎn)生抗cetuximab的抗體患者數(shù)量有限，并沒有依據(jù)顯示抗抗體的產(chǎn)生與cetuximab的安全性和抗腫瘤活性之間存在聯(lián)系。

13、60;           作者：王晶，孟志云，付守廷，竇桂芳【摘】表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變、失         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請聯(lián)系我們。   

14、; Panitumumab    Panitumumab（VEXTIBIX, ABXEGF）是一種由XenoMouse技術(shù)生產(chǎn)的完全人源IgG2抗EGFR單克隆抗體，無鼠源蛋白12。Panitumumab于2006年9月被FDA批準(zhǔn)上市，與氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康合用或在化療后用于治療EGFR陽性的轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌。    與其他抗EGFR抗體一樣，panitumumab的作用機(jī)制也是通過阻斷EGF和TGF與腫瘤細(xì)胞上EGFR的結(jié)合，誘導(dǎo)EGFR的內(nèi)化，進(jìn)而消除EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞效應(yīng)。在動物體內(nèi)試驗(yàn)中，與

15、其他抗EGFR抗體和治療方法相比，只有給與panitumumab的動物在8個(gè)月后大部分都未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)13。有研究表明，無論是高表達(dá)或低表達(dá)EGFR的腫瘤，panitumumab都能夠有抑制其生長12。    在Eric14等人的panitumumab的臨床藥研究中，當(dāng)panitumumab劑量分別為1.0 mg/（kg·wk），1.5 mg/（kg·wk），2.0 mg/（kg·wk），2.5 mg/（kg·wk）時(shí)，平均血清Cmax為22 g/ml，42.2 g/ml，70.1 g/ml和130 g/ml，平均

16、谷濃度Ctrough為0.473 g/ml，9.69 g/ml，27.4 g/ml和48.4 g/ml，呈非線性增加。血漿清除率（CL）隨著劑量的增加減少，在2.5 mg/kg時(shí)panitumumab的CL為4.8 ml/（d·kg），與通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消除的人IgG抗體的CL范圍1-4ml/（d·kg）很接近。    皮疹通常是臨床應(yīng)用panitumumab最常見的不良反應(yīng)，皮疹的發(fā)生率與panitumumab的劑量有關(guān)15。患者中還出現(xiàn)輕微的虛弱、腹瀉、惡心等癥狀，但與劑量無關(guān)。與人鼠嵌合單抗cetuximab和其他EGFR靶向小

17、分子藥物不同的是，即使在高劑量2.5 mg/（kg·wk），完全人源化的panitumumab沒有出現(xiàn)過敏性不良反應(yīng)和人抗人抗體14。    Nimotuzomab    Nimotuzomab（泰欣生，hR3）通用名為重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體，2006年4月獲SFDA批準(zhǔn)的我國第一個(gè)人源化單克隆抗體藥物，與放療聯(lián)合用于治療EGFR陽性的/鼻咽癌。Nimotuzomab屬于IgG1，分子量為150 kD，是通過基因工程技術(shù)將鼠單克隆抗體（ior egf/r3 ）的互補(bǔ)決定區(qū)移植到人抗體骨架

18、構(gòu)成的抗EGFR單克隆抗體。與其他抗EGFR抗體不同的是，nimotuzomab是由人胎盤純化的高濃度EGFR免疫BALB/c小鼠表達(dá)的16。        Nimotuzomab具有與EGFR結(jié)合的高親和力（Kd=10-9mol/L），體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明nimotuzomab有抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用，并且能夠促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡，阻滯細(xì)胞周期停留在G1/S期17。用99mTc標(biāo)記的nimotuzomab研究其在人體內(nèi)的分布時(shí)發(fā)現(xiàn)，nimotuzomab在肝臟、心、腎、膀胱和脾有蓄積，其中肝臟的蓄積最顯著。除腎、膀胱和胃腸

19、道外，各個(gè)器官對nimotuzomab的攝取量隨著時(shí)間的延長而降低，這是因?yàn)槟I、膀胱和胃腸道是nimotuzomab的排泄器官。腫瘤對nimotuzomab的清除小于其他正常組織對nimotuzomab的清除，而腫瘤對nimotuzomab的攝取量相對于其他器官較恒定18，這說明nimotuzomab對腫瘤的靶向性強(qiáng)，在腫瘤部位能達(dá)到高濃度產(chǎn)生抑制腫瘤的效應(yīng)。    一項(xiàng)nimotuzomab與化療聯(lián)合應(yīng)用的/期臨床研究評價(jià)了nimotuzomab的安全性和臨床療效。24位患者16.7%有完全反應(yīng)，20.8%病情穩(wěn)定。所有患者的生存時(shí)間的平均值和中位數(shù)分

20、別為16.76和14.77個(gè)月19。值得一提的是nimotuzomab對兒童和青少年神經(jīng)膠質(zhì)瘤也有一定療效，而且沒有嚴(yán)重的毒副作用20。    Crombet 等18進(jìn)行的小樣本臨床研究中，靜脈滴注50，100，200和400 mg 4個(gè)劑量組的消除半衰期t1/2分別為62.91，82.60，302.95和304.51小時(shí)；總的清除率分別為1.08 ml/（h·kg），0.67 ml/（h·kg），0.34 ml/（h·kg）和0.76 ml/（h·kg）；中央室的表觀分布容積分別為2.3 ml，2.8 ml，4.

21、2 ml，7.1 ml。用二室模型計(jì)算參數(shù)顯示nimotuzomab動力學(xué)行為為非線性。Nimotuzomab的AUC和t1/2是隨著劑量的增加而增加，在50 mg和200 mg劑量之間清除率隨抗體濃度增加而減少。    /期臨床研究中nimotuzomab的一般副作用為輕中度發(fā)燒、低血壓、振顫、肌肉酸痛和頭痛。和臨床其他抗EGFR抗體不同的是，應(yīng)用nimotuzomab很少出現(xiàn)皮疹、皮炎等皮膚毒性 。臨床應(yīng)用高劑量nimotuzomab時(shí)有個(gè)別患者發(fā)生抗獨(dú)特型反應(yīng)，產(chǎn)生抗nimotuzomab抗體，但并不加重nimotuzomab的毒性反應(yīng)16。

22、60;   結(jié)    語    Cetuximab, panitumumab和nimotuzomab這3種抗EGFR單克隆抗體具有靶向性強(qiáng)、毒副作用相對較小的特點(diǎn)。這些單克隆抗體與放化療結(jié)合在臨床上用于治療EGFR陽性腫瘤已經(jīng)取得了一定的療效，為腫瘤患者帶來了新的曙光。目前在我國抗EGFR單克隆抗體的臨床應(yīng)用還不夠廣泛，費(fèi)用也相對較高。抗EGFR單克隆抗體未能單獨(dú)用于腫瘤的治療，還需與放療或化療聯(lián)合應(yīng)用；而且在臨床用于治療腫瘤的類型也較少,這些在一定程度上限制了抗EGFR單克隆抗體在臨

23、床上的使用。【參考文獻(xiàn)】1Jorissen RN, Walker F, Pouliot N, et al. Epidermal growth factor receptor： mechanisms of activation and signaling . Exp Cell Res, 2003; 284:31-532Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol, 2003; 2

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27、60;           作者：王晶，孟志云，付守廷，竇桂芳【摘】表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變、失         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請聯(lián)系我們。8Chung KY, Shia J

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