1、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識(2007版)一、概述乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%75%。乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中,首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移者占27%50%。骨痛、骨損傷、骨相關(guān)事件(SRE)及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的常見并發(fā)癥。SRE包括骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折(椎體或非椎體骨折)、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)、骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展(出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移或原有骨轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大)及高鈣血癥。二、骨轉(zhuǎn)移的診斷方法骨放射性核素掃描(ECT)是骨轉(zhuǎn)移初篩診斷方法,具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)、全身成像不易漏診的優(yōu)點(diǎn),但也存在特異性較低、不易區(qū)分成骨性還是溶骨性病變、也不能顯示骨破壞程

2、度的缺點(diǎn)。ECT檢查被推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查;被推薦用于乳腺癌分期>T3N1M0患者的進(jìn)一步常規(guī)分期檢查;被選擇性用于乳腺癌患者的常規(guī)分期檢查。磁共振成像(MRI)、CT、X線拍片是骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)確診檢查方法。對于ECT掃描異常的患者,應(yīng)針對可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位進(jìn)行MRI、CT或X線拍片檢查,以確診骨轉(zhuǎn)移,并了解骨破壞的嚴(yán)重程度。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描(PET-CT)可以直接反應(yīng)腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的攝入情況。既往的臨床研究提示, 氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET具有與骨掃描相似的敏感性,更高的特異性, 對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療后病情的跟

3、蹤效果優(yōu)于骨掃描,但是專家組認(rèn)為目前 PET-CT在骨轉(zhuǎn)移診斷的價(jià)值有待進(jìn)一步研究, 臨床并不作為常規(guī)推薦。ECT可作為骨轉(zhuǎn)移的初篩檢查,而X 線拍片、CT、MRI 可以明確有無骨質(zhì)破壞。臨床上各種診斷方法應(yīng)該合理應(yīng)用,必要時需要通過骨活檢取得病理診斷。對于確診骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者應(yīng)進(jìn)一步接受常規(guī)檢查:血常規(guī)、肌酐、血鈣等肝腎功能和血生化指標(biāo)檢查以及胸、腹、骨盆影像學(xué)檢查。三、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移以多發(fā)溶骨性病變多見。有些患者在溶骨病變治療后的修復(fù)可以在影像學(xué)表現(xiàn)為過度鈣化而被診斷為成骨性改變,對這部分患者應(yīng)追溯其首診時的X線片是否有溶骨性改變。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移特點(diǎn):伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)

4、重影響患者的生活質(zhì)量,但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅患者生命;有效的治療手段多,不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對較長。四、骨轉(zhuǎn)移的治療1. 治療目標(biāo)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo): 緩解疼痛,恢復(fù)功能,改善生活質(zhì)量; 預(yù)防和治療SRE; 控制腫瘤進(jìn)展,延長生存期。2. 治療方案乳腺癌骨轉(zhuǎn)移已經(jīng)是一種全身性疾病,可以選擇的治療手段包括:化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等;雙膦酸鹽治療;手術(shù)治療;放射治療;鎮(zhèn)痛和其他支持治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體病情來制定個體化的綜合治療方案。3. 治療原則全身治療為主,其中化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌的基本藥物治療;雙膦酸鹽類可以預(yù)防和治療SRE。合理的

5、局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀,其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段,而放射治療是有效的局部治療手段。選擇復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療方法要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況(ER/PR)、Her-2結(jié)果、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展是否緩慢。原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療,疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首選化療,而Her-2過表達(dá)的患者可以考慮單用或聯(lián)用曲妥珠單抗治療。進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌特點(diǎn):原發(fā)和(或)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織ER陽性和(或)PR陽性; 術(shù)后無病生存期較長(如術(shù)后2年以后才出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移); 僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(如非彌散性肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移,

6、腫瘤負(fù)荷不大,不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)。激素反應(yīng)性乳腺癌,是基于患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療。認(rèn)為滿足下列條件中一條或數(shù)條的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益:原發(fā)灶和(或)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶ER和(或) PR陽性; 老年患者;術(shù)后無病間期較長;既往內(nèi)分泌治療曾獲益。由于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅患者生命,而不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對較長,所以盡量避免不必要的強(qiáng)烈化療。而晚期乳腺癌患者如治療后病情長期保持穩(wěn)定應(yīng)被視為臨床獲益,因?yàn)椴∏槌掷m(xù)穩(wěn)定6個月以上患者的生存期與完全緩解(CR)+部分緩解(PR)相同。基于內(nèi)分泌治療更適合長期用藥,醫(yī)生可以盡量延長治療時間,以便延

7、長疾病控制時間。絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療首選第三代芳香化酶抑制劑,包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦,因?yàn)樵谒舴抑委熓〉膹?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的二線治療中,第三代芳香化酶抑制劑比甲地孕酮更有效。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療中,新一代芳香化酶抑制劑的療效明顯優(yōu)于他莫昔芬。絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者首選化療,適合或需要使用芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療時,可與藥物性卵巢功能抑制法聯(lián)用。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,如果ER和PR均陰性、術(shù)后無病間隔期短、疾病進(jìn)展迅速、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、對內(nèi)分泌治療無反應(yīng),則應(yīng)考慮化療。推薦用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的藥物包括:蒽環(huán)類、紫杉類、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱。可以

8、選擇化療方案有:CMF、CAF、AC、AT、XT和GT方案。輔助治療僅用內(nèi)分泌治療而未用化療的患者可以選擇CMF(CTX/MTX/5-FU)或CAF(CTX/ADM/5-FU)/AC(ADM/CTX)方案。輔助治療未用過蒽環(huán)類和紫杉類化療的患者首選AT方案(蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類),如CMF輔助化療失敗的患者;部分輔助治療用過蒽環(huán)類和(或)紫杉類,但臨床未判定為耐藥和治療失敗的患者也可使用AT方案。蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者可以選擇的方案有:XT(卡培他濱聯(lián)合多西他賽)和GT(吉西他濱聯(lián)合紫杉醇)方案。紫杉類治療失敗的患者目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案推薦,可以考慮使用卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱和鉑類,也可以單藥

9、或聯(lián)合化療,但單純骨轉(zhuǎn)移患者不應(yīng)采取聯(lián)合化療。4. 放射治療放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法。骨疼痛是骨轉(zhuǎn)移的常見癥狀,也是影響患者生活質(zhì)量及活動能力的主要原因。脊椎、股骨等負(fù)重部分骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性骨折的危險(xiǎn)約為30%。病理性骨折將顯著影響患者的生活質(zhì)量和生存時間。放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用是緩解骨疼痛和降低病理性骨折危險(xiǎn)。放射治療包括體外照射與放射性核素治療兩類。體外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息治療的常用有效方法,主要適應(yīng)證為有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶,緩解疼痛及恢復(fù)功能,選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療,如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有3種方案:300 c

10、Gy/次,共10次;400 cGy/次,共5次;800 cGy/次,單次照射。3種照射方法的緩解骨疼痛療效及耐受性無顯著差異。單次放療方案的治療費(fèi)用顯著低于分次照射,但再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)尤其適用于活動及搬運(yùn)困難的晚期癌癥患者。放射性核素治療對緩解全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛有一定療效,但有些患者在核素治療后骨髓抑制發(fā)生率較高,而且恢復(fù)較慢(約需12周)可能會影響化療的進(jìn)行。因此,臨床上使用放射性核素治療前應(yīng)充分考慮選擇合適的病例和恰當(dāng)?shù)闹委煏r機(jī)。放射治療緩解骨痛的有效率為59%88%,但需一定的時間才能顯效。因此,對于放療明顯顯效前的患者及放療不能完全控制疼痛的患

11、者,仍需根據(jù)疼痛程度來使用止痛藥和雙膦酸鹽,而且可以根據(jù)病情使用負(fù)荷劑量。5. 手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移外科治療的目的是提高患者生活質(zhì)量,骨外科技術(shù)的進(jìn)步可最大限度地解決癌癥骨轉(zhuǎn)移患者腫瘤壓迫神經(jīng)的問題,并可減輕疼痛、恢復(fù)肢體功能,從而改善患者生活質(zhì)量。對骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行密切的隨訪觀察以便早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶,對具有潛在病理骨折的長骨作出恰當(dāng)?shù)呐袛嘁詻Q定是否需要手術(shù),是提高患者生活質(zhì)量的重要保證。外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括:骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)。固定術(shù)治療可以考慮選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫及預(yù)期生存時間>4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。預(yù)防性固定術(shù)可以考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑>

12、2.5 cm、股骨頸骨轉(zhuǎn)移、骨皮質(zhì)破壞>50%或預(yù)期生存時間>4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。6. 止痛藥治療止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循WHO癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則:首選口服及無創(chuàng)給藥途徑,按階梯給藥,按時給藥,個體化給藥及注意細(xì)節(jié)。非類固醇類抗炎藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛止痛治療的基礎(chǔ)用藥,當(dāng)止痛效果不佳或出現(xiàn)中、重度疼痛時,推薦聯(lián)用阿片類止痛藥。選擇阿片類緩釋劑按時用藥有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而,骨轉(zhuǎn)移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時,約63%的患者伴有突發(fā)性(爆發(fā)性)疼痛。對頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛患者,可以通過增加止痛藥的按時用藥劑量來緩解,但該法對少數(shù)患者無

13、效,因?yàn)闊o法耐受藥物不良反應(yīng)而不能增加按時用藥的劑量。控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥,后者單次用藥劑量一般為日用劑量的5%10%。對于難治的突發(fā)性疼痛患者可以考慮使用自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時,應(yīng)根據(jù)病情選擇輔助用藥,例如出現(xiàn)燒灼痛、墜脹痛等表現(xiàn)時,可選擇聯(lián)用阿米替林、去甲替林或多塞平等三環(huán)類抗抑郁劑;出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛時,可選擇聯(lián)用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥藥。止痛藥可與雙膦酸鹽、放療等聯(lián)用綜合治療。五、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽 臨床應(yīng)用專家共識1. 雙膦酸鹽類藥物的共性和個性作用原理雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后,通過酶水解作用

14、而導(dǎo)致骨重吸收,而雙膦酸鹽恰恰可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用,還可抑制破骨細(xì)胞的成熟,并且抑制成熟破骨細(xì)胞的功能和破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集,同時抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤和黏附于骨基質(zhì)。適應(yīng)證雙膦酸鹽可治療高鈣血癥及骨痛,亦可治療和預(yù)防SRE。SRE對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量具有至關(guān)重要的影響,SRE包括病理性骨折,脊髓壓迫,為了緩解骨痛、預(yù)防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進(jìn)行放療,骨骼手術(shù),改變抗癌方案以治療骨痛,惡性腫瘤所致高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中使用雙膦酸鹽的主要目的正是降低SRE的發(fā)生率。臨床研究已經(jīng)證實(shí),雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。正如英國國家臨床推薦治療方案研究所

15、(NICE)建議,這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌患者的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明,雙膦酸鹽可以預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SRE。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)期生存期如果3個月,且肌酐低于3.0 mg/dl,則在接受化療和激素治療的同時應(yīng)及時給予雙膦酸鹽治療。由于雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同,因此雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同。第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸鹽為代表,該藥于30年前已經(jīng)開始用于臨床。用量和用法:氯屈膦酸二鈉,口服1600 mg/d ,共34周,主要經(jīng)腎臟清除,因此在治療過程中一定要保持?jǐn)z入足夠的水分。氯屈膦酸二鈉膠囊應(yīng)整粒吞服,每日劑量為1600 mg,建議

16、單次用藥,若日劑量高于1600 mg,超過的部分建議作為第二劑量分次給藥。在任何情況下都不能將氯屈膦酸鹽與含有鈣或其他二價(jià)陽離子的牛奶、食物或藥物同服,因?yàn)樗鼈儠p少氯屈膦酸鹽的吸收。第二代為含氮的雙膦酸鹽,包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉,抑制骨吸收的作用強(qiáng)于第一代藥物。用量和用法:帕米膦酸鹽6090 mg,靜脈滴注>2小時,1次/34周。第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸和不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸,在作用強(qiáng)度和療效方面比第二代又有了進(jìn)一步提高。用量和用法:唑來膦酸4 mg,靜脈滴注> 15分鐘,1次/ 34周;伊班膦酸6 mg靜脈滴注> 15分鐘, 1次/ 34周。伊

17、班膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨病常規(guī)劑量:6 mg,每34周靜脈滴注1次,每次滴注不短于15分鐘。伊班膦酸的負(fù)荷劑量:6 mg/d, 連續(xù)3天靜脈滴注,以后每34周常規(guī)使用1次。伊班膦酸負(fù)荷劑量可快速緩解轉(zhuǎn)移性骨痛患者伴隨的嚴(yán)重疼痛。伊班膦酸目前在國外有靜脈、口服兩種劑型供患者選擇。靜脈滴注6 mg和口服50 mg伊班膦酸療效相當(dāng)。雙膦酸鹽口服制劑可方便在家使用,也方便與口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)用。2. 雙膦酸鹽的使用適應(yīng)證和用藥時機(jī)見表1。表1 雙膦酸鹽的使用適應(yīng)證和用藥時機(jī)(專家觀點(diǎn))推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛ECT異常,X線片、CT或MRI證實(shí)有骨轉(zhuǎn)移E

18、CT異常,X線正常,但CT或MRI顯示骨破壞影像學(xué)診斷為骨破壞,即使沒有骨痛癥狀ECT異常,X線正常,且CT或MRI也未顯示骨破壞存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)(乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高)的患者3. 雙膦酸鹽的使用方法及注意事項(xiàng)(1)在使用雙膦酸鹽前應(yīng)檢測患者的血清電解質(zhì)水平,重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標(biāo)。(2)臨床研究表明,第一代氯屈膦酸鹽、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽都具有治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用,都可以用于治療高鈣血癥、骨痛,預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件。既往的臨床研究結(jié)果顯示,第三代雙膦酸鹽唑來膦酸和伊班膦酸具有療效更好、毒性更低和使用更方便的優(yōu)點(diǎn)。(3)選擇藥物治療應(yīng)考慮患

19、者的一般狀況、疾病的總體情況以及同時接受的治療藥物。靜脈使用唑來膦酸和伊班膦酸具有輸注時間更短的優(yōu)勢。(4)雙膦酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)用。(5)長期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每天補(bǔ)充500 mg鈣和適量的維生素D。(6)對于腎功能不全(肌酐清除率>30 ml/min)的患者中除伊班膦酸無需調(diào)整劑量外,其他雙膦酸鹽應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進(jìn)行減量調(diào)整或延長輸注時間。(7)鑒于有文獻(xiàn)報(bào)告少數(shù)患者在長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn),因此使用前應(yīng)注意進(jìn)行口腔檢查,注意每日清潔口腔,服藥期間盡量避免包括拔牙在內(nèi)的口腔手術(shù)。4. 用藥時間及停藥指征(1)用藥時間:研究證明,雙膦酸鹽

20、用于乳腺癌患者時,出現(xiàn)SRE的中位時間為618個月,因此至少應(yīng)持續(xù)用藥6個月。(2)停藥指征:用藥過程中監(jiān)測到不良反應(yīng),且明確與雙膦酸鹽相關(guān);治療過程中出現(xiàn)病情惡化,發(fā)生其他臟器轉(zhuǎn)移并危及患者生命;臨床醫(yī)生認(rèn)為需要停藥時。但需要注意的是,經(jīng)其他治療骨痛緩解不是停藥指征。5. 臨床資料和專家觀點(diǎn)(1)雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用盡管已有研究提示,雙膦酸鹽可能有預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用,而且可能具有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用,但有關(guān)雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中。對于沒有骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)證據(jù)及出現(xiàn)骨外轉(zhuǎn)移但沒有骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者,目前均不推薦使用雙膦酸鹽。(2)雙膦酸鹽可作為乳腺癌術(shù)后的輔助治療體外研究顯示,雙膦酸鹽具有抗腫瘤作用,但相關(guān)臨床研究還在進(jìn)行中,需要進(jìn)一步加以證實(shí)。盡管有小樣本研究證明,乳腺癌術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)放療、化療和內(nèi)分泌治療后,繼續(xù)加用雙膦酸鹽可降低骨轉(zhuǎn)移甚至內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),但大規(guī)模研究尚未完成,因此目前不推薦雙膦酸鹽作為乳腺癌術(shù)后的輔助治療。(3)乳腺癌患