1、亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱治療指南解讀全球范圍內由于惡性腫瘤而接受放化療的患者中中性粒細胞減少(粒減)極其常見,不明原因的發熱常常是這些患者感染時的惟一征象。在未獲得病原學證據之前必須爭分奪秒地開始經驗性抗感染治療,以控制病情,降低重癥感染的病死率。經驗性抗感染的治療策略并非經治醫生的臆想,而應分析感染的臨床特點,并考慮到所在國家、地區乃至社區和所在醫院的病原微生物學分布規律和耐藥性規律做出綜合判斷。2004年健康研究和發展協會組織制定的“亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱治療指南”的意義正基于此,旨在為臨床醫生提供建議。抗微生物治療國際組織歐洲癌癥研究和治療組織( EORTC)進

2、行了一系列跨越30年的試驗研究,結果顯示, 30余年來,全球粒減伴發熱患者致病菌譜發生了極大變遷。最初革蘭陰性菌(G- 菌)非常普遍,到了20世紀80年代后期革蘭陽性菌(G+菌)感染發生率大幅度上升,而近年來G- 菌感染再次穩定上升。此外,致病菌的耐藥性也發生了顯著變化。對一些特異性病原菌,如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MR2SA) 、凝固酶陰性葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、草綠色鏈球菌及對環丙沙星耐藥的大腸埃希菌和銅綠假單胞菌應給予特別關注。亞太地區粒減伴不明原因發熱治療指南通過對亞太地區各國家的感染現狀和細菌耐藥情況的討論,對粒減伴發熱患者進行早期危險度評估分組,為適當的經驗性治療以及最初和隨

3、后的評估提供了一個詳細的階梯式的指導。該指南有如下特色。1確定了粒減和發熱的定義 發熱指單次口腔或耳溫38,或單次腋溫37.5。對一般情況差的患者,尤其是老年患者應重視感染時無發熱或低體溫的表現,如皮膚損害、低血壓或組織低灌注等。粒減的定義是中性粒細胞(ANC)絕對值 0.5 109 /L,或 1.0 109 /L而預計近期臨床情況惡化。2強調按危險度分組 依據危險度評估分組的治療方法,主要是依據患者的身體狀況及其具有的危險因素。本指南采用MASCC評分系統,其也曾被用于2002年美國感染性疾病協會制定的指南中 1 。危險評估體系幫助醫生將重度感染的低危患者與高危患者鑒別開來。在所有的危險度預

4、測因素中,粒減的程度及其持續的時間最為重要。中性粒細胞絕對計數0.1 109 /L的患者比 1.0 109 /L的患者感染危險性大大增加,這種差異隨著粒減持續時間的延長而變得不再顯著。在中性粒細胞減少持續到14周時這種差異消失,中性粒細胞絕對值的高低已無影響。3初始抗生素治療原則3.1低危患者的治療原則 口服或單藥治療:可能G+菌感染的成年人在門診治療時給予口服抗生素,如當地大腸埃希菌屬耐藥率 20% ,建議口服環丙沙星加阿莫西林和(或)克拉維酸鉀。因任何原因患者住院治療時可靜脈應用單藥,建議應用頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類(厄他培南除外) 2 。亞太地區中性粒減伴不明原因發熱患者的抗生素應

5、用規范見圖1。3.2高危患者的治療原則 單藥或聯合靜脈用藥:細菌負荷低,存在耐藥株可能性小的高危患者仍可單藥治療,治療原則同低危患者。合并感染灶或敗血癥征象,如低血壓、表皮血壓灌注不良和器官功能(肝、腎等)障礙者應予聯合用藥。建議應用氨基糖苷類合用頭孢吡肟或2內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類(厄他培南除外)抗生素。3.3高危患者糖肽類抗生素等的應用初始抗感染治療不宜加用糖肽類。應用糖肽類的指征包括:嚴重的黏膜炎、血管插管部位出現的感染征象,培養出MRSA、嚴重敗血癥、感染性休克或呼吸窘迫。糖肽類藥物(萬古霉素或替考拉寧)應與頭孢吡肟、亞胺培南或美羅培南或派拉西林和(或)三唑巴坦聯合,若加用氨基糖苷類

6、藥物,推薦用阿米卡星。3.4初始治療35 d之內無發熱患者的處理 口服用藥低危患者繼續使用2 d抗生素之后停藥,靜脈用藥者改口服。高危患者繼續靜脈用原抗生素,病原一旦明確即改為針對性治療(見圖2) 。3.5初始治療35 d后仍持續發熱患者的處理 首先進行重新評估,考慮是否為非細菌感染或耐藥菌感染。重新評估包括復習全部既往培養結果,仔細查體,重復胸部X線或可能感染臟器的影像學檢查等。此時病情無進展而同時應用糖肽類時,應考慮停用糖肽類抗生素。病情進展而未應用糖肽類時,應考慮加用。如果發熱持續至57 d而粒減預計近期不會改善,應加用抗真菌藥物,如既往應用唑類抗生素者,建議應用二性霉素B,有新型抗真菌

7、藥成功應用經驗的單位可考慮應用伏立康唑或卡泊芬凈 3 。此時也可考慮增加覆蓋嗜麥芽假單胞菌或耐萬古霉素的腸球菌藥物 4 (見圖3) 。3.6抗生素的治療時間如果患者在初始抗生素治療35 d內退熱,而中性粒細胞0.5 109 /L,則退熱48 h后停藥。在初始治療第7天時中性粒細胞仍 0.5 109 /L,但臨床情況好的低危患者也可在退熱57 d后停用抗生素。反之,中性粒細胞0.5 109 /L之后45 d應停藥重新評估,如果中性粒細胞持續 0.5 109 /L,原抗生素治療應再持續2周后進行重新評估。如患者仍未檢出感染源而臨床情況穩定,也應停用原抗生素。經驗性抗感染治療對于腫瘤患者粒減期伴發熱

8、是必然而且現實的選擇 5 。臨床醫師應明確抗生素應用的概念,依感染的臨床特點推測可能的致病菌,并盡早開始經驗性治療;同時積極尋找感染的證據,明確感染源,最終實現經驗治療與目標治療的辯證統一。參考文獻 1 HughesWT,ArmstrongD,Bodey GP, et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer J . Clin Infect Dis, 2002, 15: 34 (6) : 730 - 751. 2 Herbrecht R,DenningD

9、W, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for p rimary therapy of invasive aspergillosis J . N Engl J Med, 2002, 347 (6) : 408 - 415. 3 Castagnola E,MachettiM, Cappelli B, et al. Caspofungin associated with liposomal amphotericin B or voriconazole for treatment of refractory fungal pneumonia in children with acute leukaemia or undergoing allogeneic bone marrow transp lant J . Clin Microbiol Infect, 2004, 10 (3) : 255 - 257. 4 Landman D,Mobarakai NK, Quale JM. Novel antibiotic regimens against Enterococcus faecium resistant to amp icilli