1、造血干細胞移植及在腫瘤治療中的應用講稿造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation; HSCT）是經大劑量放、化療或其他免疫抑制劑預處理，清除受者體內的病理細胞（腫瘤細胞、異常克隆細胞、病態造血細胞）或阻斷發病機制，然后把異體或自體的造血干細胞移植到受者體內，以重建受者的正常造血及免疫功能，達到治療疾病目的的治療手段。據國際骨髓移植登記處（International Bone Marrow Transplantation Registry; IBMTR），歐洲血液及骨髓移植組（European Group for Blood and Marro

2、w Transplantation, EBMT）等組織統計，1990年以來，自體造血干細胞移植的數量逐漸增多，超過了異基因造血干細胞移植數量，尤以惡性淋巴瘤和乳腺癌的移植數量為多。自1993年以來，自體外周血干細胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation; APBSCT）的數量超過了自體骨髓移植（ABMT），1996年以來接受自體干細胞移植的患者中，90%以上為APBSCT。近幾年，隨著對臍血研究的不斷深入，發現人類臍血中含有大量的造血干/祖細胞，其中淋巴細胞抗原性弱，功能相對不成熟，移植后發生急性移植物抗宿主病（GVHD

3、）的危險性低等，已成為造血干細胞移植的又一方法，即臍血干細胞移植（cord blood stem cell transplantation, CBSCT）。目前，許多國家已開展了臍血干細胞移植，并建立了臍血庫。相信隨著造血干細胞移植技術的不斷完善和發展，必將有越來越多的患者有機會、有條件接受此項治療，并從中受益。此項技術的不斷發展也必將推動惡性腫瘤治療在多方面的進步。【造血干細胞的生物學】一、造血干細胞的增殖和分化干細胞（stem cell）系具有自我復制和多向分化潛能的原始細胞。早期胚胎中的原始生殖細胞具有廣泛的發育潛力，稱全能干細胞，它一旦分化分多能干細胞，其分化能力就受限于某些器官系統。

4、造血干細胞（hematopoietic stem cell, HSC）是各種白細胞和免疫細胞的始祖，擔負極其重要的生理功能。具有三個重要特征：高度自我更新或自我復制的能力；多向分化潛能；絕大多數可長期維持在非增殖狀態，這些特征隨著干細胞的分化逐漸減弱和消逝。所謂干細胞的自我更新即細胞通過有絲分裂產生的兩個子代細胞仍具有分裂前的增殖和發育潛能。所謂多向分化，即它們具有相同的向多種細胞發育的潛能，只是由于單個干細胞所處的微環境不同，受控于不同的調節系統才發育成不同的后代。造血干細胞的自我更新和多向分化是通過不對稱性分化實現的。即造血干細胞在分裂分化過程中，由一個變為二個，其中一個仍然保持著它自己的

5、一切生物學特性從而維持體內干細胞數量不變，而另一個則分化為早期的造血祖細胞進入增殖池，后者在骨髓基質細胞和細胞因子等的調控下進一步增殖分化為各系造血祖細胞，前驅細胞和成熟細胞并釋放入血執行生理功能直至衰老死亡。到目前為止，造血干細胞不對稱性分化的機制尚不清楚，但造血細胞生長因子的作用具有重要的作用。二、造血干細胞的特征和識別造血干細胞沒有明確的形態學特征，形態上都表現為淋巴樣的單個核母細胞，這就給干細胞從形態的識別和檢測帶來了困難。但從干細胞的功能及細胞表面抗原的表達上則為造血干細胞的識別和分離提供了條件。（一）從功能的角度出發，可用細胞培養方法在體內觀察細胞發育的潛能，從而形成了一系列檢測各

6、種造血祖細胞和干細胞的方法。1、脾集落形成單位（CFU-S）形成這種集落的細胞是較早期的造血干細胞，具有形成紅細胞、中性粒細胞、嗜酸粒細胞、巨核細胞或混合多種造血細胞的多向分化能力。2、髓系多向祖細胞集落（CFU-GEMM）是檢測可以生成紅細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和巨核細胞的祖細胞，它具有一定的自我復制能力，有向不同細胞學分化的能力，具有造血干細胞的部分功能。3、長期培養起始細胞（LTC-IC），是指那些經58周培養后仍能生成單向或多向性祖細胞群的造血細胞，比較接近多能干細胞，這種檢測方法是近幾年實驗和臨床研究中國的較多、較可靠的干細胞檢測方法。上述檢測和實驗的方法都不能直接識別單個干細

7、胞。（二）細胞表面抗原表達及其單克隆抗體的研究為單個造血干細胞的識別和分離提供了條件：利用白細胞分化抗原（Cluster of differentiation, CD）的單克隆抗體可以比較精確的區分早期祖細胞和已分化為各細胞系的祖細胞。Thy-1、干細胞抗原1（Sca-1）、干細胞因子受體C-Kit、CD34、AC133、HLA-DR、Lin、CD33、CD38等可作為干細胞識別標記。造血干細胞表型如下：1、CD34+細胞為具有造血重建能力的人造血干細胞，再用抗CD38單抗把CD34+細胞分為CD34+、CD38-和CD34+、CD38+兩組。實驗觀察證明CD34+、CD38-組具有多能干細胞

8、特征。而CD34+、CD38+組只有短期建立造血的能力。2、CD34+、Thy1low、Lin-為造血干細胞特征，其中Thy為胸腺細胞表面抗原標記，Lin為特定細胞系的系列標記，如果表達陽性，那么它就成為已分化的細胞。3、CD34+、CD33-、Lin-、HLADR-代表造血干細胞，其中HLADR與細胞的增殖有關，而干細胞常處在非增殖狀態，因此干細胞應不表達HLADR。4、CD34+、Lin-、Sca-1+、CKit+細胞屬多能造血干細胞。5、AC133是一個新的造血干細胞標記，AC133特地在造血干細胞和早期祖細胞上表達，在成熟血細胞上不表達AC133抗原。6、近幾年實驗研究發現CD34-、

9、Lin-造血細胞比CD34+、Lin-造血細胞更為原始，它能分化為CD34+細胞并進一步向髓系和淋巴系發育。【造血干細胞移植種類及特點】一、移植種類（一）根據造血干細胞來源分類1、骨髓移植（bone marrow transplantation, BMT）.2、外周血干細胞（peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT）。3、臍血干細胞移植（cord blood stem cell transplantation, CBSCT）。（二）根據供者來源不同分類1、同基因造血干細胞移植（syngeneic HSCT, synHSCT）。2、異基因

10、造血干細胞移植（allogeneic HSCT, alloHSCT）。3、自體造血干細胞移植（autologous HSCT, AHSCT）.（三）二者結合分類1、同基因骨髓移植（SynBMT）2、同基因外周血干細胞移植（SynPBSCT）3、異基因骨髓移植（alloBMT）4、異基因外周血干細胞移植（alloPBSCT）5、自體骨髓移植（ABMT）6、自體外周血干細胞移植（APBSCT）7、臍血干細胞移植（CBSCT）（四）根據預處理強度分1、清髓性異基因造血干細胞移植2、非清髓性異基因造血干細胞移植二、各類造血干細胞移植特點（一）同基因造血干細胞移植1、供者為同卵孿生同胞，不存在HLA差異

11、。2、易于植入，不存在排斥及移植物抗宿主病（GVHD），亦無移植物抗白血病效應（GVL）。3、不需進行移植細胞的體外凈化。4、移植并發癥較少，安全性高，移植費用較低。5、移植后惡性疾病復發率較異基因造血干細胞移植為高。6、移植適應癥較廣泛。（二）異基因造血干細胞移植1、需要有HLA相同的同胞或非血緣關系志愿者作為供者，理論上同胞兄妹間有1/4的機會相配，非同胞兄妹間約1/10萬1/20萬。2、供受者之間存在不同程度的免疫學差異，移植后可發生排斥反應及GVHD。3、供者干細胞為正常細胞，移植適應癥廣泛，除惡性疾病外，包括遺傳性及獲得性造血干細胞異常疾病及免疫缺陷疾病。4、移植物中無殘留病變細胞，

12、不需體外凈化，移植后有GVL效應，因而移植療效確切，腫瘤性疾病的復發率低，效果最好。5、移植相關并發癥、死亡率較高，移植費用較高。6、移植成活后，因GVHD的影響，生存質量較自體移植差。（三）自體造血干細胞移植1、供者為患者本人，不受供髓來源限制。2、是否適宜進行AHSCT，受患者自身病情限制，移植適應癥較窄。3、因移植物中可能有殘留病變細胞，且無移植后GVL效應，移植后病情復發率較高。4、需考慮進行體外凈化處理移植物，以改善療效。5、移植相關并發癥、相關死亡率較低，適宜移植患者的年齡范圍較大，移植費用較低。6、無GVHD，移植成功后生存質量較好。（四）外周血干細胞移植1、外周血中造血干細胞收

13、集比較方便，用血細胞分離機進行分離、采集，采集方法可重復，供體無需麻醉，可免于多部位骨髓穿刺的痛苦和不便，供者易于接受。2、因從外周血進行造血干細胞的采集，對骨髓有浸潤纖維化或接受過骨盆放療的患者仍可施行。3、正常情況下外周血干細胞含量很少，需進行動員處理方可有效增加外周血干細胞含量，以供移植時采集。4、與骨髓相比，外周血中腫瘤細胞混入可能較少，自體移植后外周血移植復發率可能低于自體骨髓移植。5、PBSCT后造血功能重建快，免疫功能恢復早，感染出血并發癥低且輕，降低了移植相關死亡率，縮短了住院時間。6、Allo-PBSCT時，因外周血干細胞中存在大量T淋巴細胞，可能增加GVHD的發生率或加重G

14、VHD的程度。（五）臍血造血干細胞移植1、臍血干細胞來源廣泛，采集方便，作為造血干細胞容易獲得，但需凍存保存，保存條件要求高，規模要求大，需相當投資規模的臍血庫來進行保存。2、臍血淋巴細胞抗原性弱，免疫功能不成熟，臍血干細胞移植后GVHD的發生率及嚴重程度較低。因此，對HLA配型的要求和嚴格程度低于骨髓移植。3、GBSCT后造血重建較慢。4、單份臍血量較少（約50150ml），造血干細胞數量有限，目前臨床上主要用于兒童或低體重成年人，大體重成年人的廣泛應用仍在探索中。【造血干細胞移植的適應癥】一、異基因造血干細胞移植適應癥（一）腫瘤性疾病1、急性白血病 為allo-HSCT的主要適應癥，移植時

15、機以在初次完全緩解期進行，效果為好，但兒童ALL標危型和AML M3型可能通過化療獲得良好的效果，一般主張在第二次緩解或早期復發的時候進行。2、慢性粒細胞性白血病 allo-HSCT是目前可以根治CML的惟一手段，年齡越輕，療效越好，對45歲以下患者應盡早做，做診后17個月內行HSCT，效果優于17個月后行HSCT。加速期或急變期的療效差，成功率低。3、骨髓增生異常綜合征 主要用于幼稚細胞比例較高或有復雜染色體異位的患者。allo-HSCT治療可使患者3年無病生存率接近50%，相當一部分可獲根治，尤其年輕患者，早期移植者療效佳。4、惡性淋巴瘤 對高危型、難治性、多發性或骨髓被累及者宜行allo

16、-HSCT。5、多發性骨髓瘤 早期治療效果優于晚期治療，allo-HSCT不能使MM患者已發生的骨質損害恢復正常。6、實體瘤：乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌等。（二）非腫瘤性疾病1、重癥再生障礙性貧血 為非腫瘤性疾病中接受BMT最多的疾病，未輸血前行allo-HSCT治療效果明顯好于輸血后行allo-HSCT。2、免疫缺陷病 包括重癥聯合免疫缺陷病（遺傳性）、自體免疫性疾病。3、遺傳代謝病 包括范可尼綜合征、高雪病、尼曼匹克病。4、珠蛋白生成障礙性貧血 allo-HSCT可使患者無病長期存活率達70%90%，對無脾大或門脈纖維化的患者，效果尤佳。但是本病為慢性疾病，對癥治療可使患者生存相當長的時間

17、，allo-HSCT有一定的近期病死率及遠期并發癥，是否做移植要權衡利弊。5、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、急性放射病等。二、自體造血干細胞移植適應癥凡對放化療尚敏感，但用常規劑量治療不能治愈的惡性腫瘤患者均是自體造血干細胞移植的適應癥。（一）惡性血液病1、急性白血病，一般應在初次完全緩解后并進行34個療程鞏固化療后進行。2、慢性粒細胞白血病，AHSCT對慢性粒細胞性白血病的療效差，很難消除Ph1染色體陽性克隆，復發率高，一般不主張做。有學者研究用經過補體長期培養及分選技術分選出的ph1（）細胞做AHSCT，似有發展前景。3、霍奇金病，對經過34個常規療程化療仍未能獲得CR患者或取得CR后復發者宜進

18、行AHSCT。4、非霍奇金淋巴瘤（NHL），低惡度NHL病情急變者，中高惡度NHL，首次治療達CR后鞏固強化治療或僅達部分緩解（PR）者及常規化療取得CR后又復發的患者均是AHSCT的適應癥。惡性淋巴瘤是AHSCT的最好適應癥，是AHSCT做得最多的病例。5、多發性骨髓瘤（MM），由于MM患者年齡多偏大，常規治療MM有效率較低，因此MM成為AHSCT較好的適應癥。6、慢性淋巴細胞白血癥（CLL），對于常規治療效果不佳的進展性的CLL，AHSCT是其有效的選擇。7、原發性巨球蛋白血癥（WM），對于常規化療效果不佳的難治性或進展性的WM，AHSCT可能有很好的效果。（我們的1例難治性、進展期WM，

19、常規治療無效時行APBSCT，4年后仍處于CR中。）（二）實體瘤1、乳腺癌：AHSCT對轉移性或難治局灶性乳腺癌顯示了較好的療效，乳腺癌是目前AHSCT最多的疾病之一。初治的、期及炎性乳腺癌在常規誘導化療達CR或PR者，復發乳腺癌對常規誘導化療方案敏感者，期病人腋淋巴結轉移6個以上及有其他不良預后因素者。2、卵巢癌，AHSCT治療卵巢癌是一種可望延生其生存期的有效治療手段。用于手術及化療失敗、復發或難治的患者。3、小細胞肺癌：小細胞肺癌惡性程度高，易早期發生血性轉移，是肺癌癥發展最迅猛的一種，對放化療高度敏感。AHSCT可以提高有效率和生存率。4、其他：神經母細胞瘤、Ewing肉瘤、惡性黑色素

20、瘤等。（三）非惡性疾病自體免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、原發性血小板減少性紫癜、類風濕關節炎、多發性硬化癥等都有移植有效的報道。【造血干細胞移植相關技術】一、造血干細胞采集目前用于移植的造血干細胞主要來源于骨髓、外周血和臍帶血。不同來源的造血干細胞其采集方式不同。（一）骨髓的采集（二）外周血干細胞的動員與采集1、外周血干細胞的動員正常狀態下，外周血中的干/祖細胞含量較低，占單個核細胞的0.01%0.1%，相當于骨髓的1%10%。在化療后骨髓抑制的恢復早期，細胞因子的作用下可有大量的干/祖細胞由骨髓進入到外周血，使外周血在短期內存在有大量的干/祖細胞。此時采集可得到供造血干細胞移植用的足量的造血

21、干/祖細胞。（1） 動員方法外周血干細胞動員的方式有三種，即大劑量化療，單用造血生長因子，化療加造血生長因子。單用造血生長因子：a、G-CSF：510皮下注射，57天。一般大多數供者在G-CSF ×5天情況下，可使外周血細胞數量明顯增加有足夠的干/祖細胞供移植時采集，且有量效關系；b、GM-CSF：510皮下注射710天。GM-CSF較G-SF的動員作用稍差，付作用較G-CSF大；c、G-CSF+GM-CSF與單用G-CSF相比無明顯優點。單純使用化療動員：a、大劑量環磷酰胺：大劑量環磷酰胺是大劑量單一藥物進行動員的代表。47g/m2的劑量被廣泛認可而采用；b、大劑量足葉乙甙（VP1

22、6）及馬法蘭也是單一藥物動員中報道較多的藥，VP16可用至2g/m2，馬法蘭可用至140mg/m2；c、聯合化療的動員：很多的資料顯示聯合化療作為動員外周血干細胞的方法是確切可行的，只要化療強度足夠能達到骨髓的抑制，就可能成功的動員外周血干細胞。動員方案因疾病的不同可為不同的聯合化療方案。化療動員既可治療疾病又可有動員外周血干細胞的作用，是自體外周血干細胞移植很好的動員方法。但是單純的化療動員也有其不容忽視的缺點，即化療后有較大的合并感染的機會和一定的出血的可能性。且對于多次反復進行強烈化療者，動員效果可能較差。化療加G-CSF聯合動員：化療加G-CSF聯合動員外周血干細胞已是較為成熟的動員方

23、法，有很多的應用報道。本動員方法較單用化療或G-CSF效果更好，且兼顧了原發病的治療。聯合化療方案因疾病的不同而可采用不同的方案，G-CSF多為510。外周血干細胞的采集方法設備：采集外周血干細胞用血細胞分離機，目前常用的血細胞分離機有：a、CS 3000加強型（Baxter公司）；b、Spectra（COBE公司）；c、AS104（Fresenius公司）采集：用上述不同類型的血細胞分離機對血液進行大量的體外循環處理，血流速度為3080ml/分，一般處理3倍以上人體血容量（約12L），可根據供者情況和需要適當減少或增加循環血量，根據我們有限的經驗，絕大部分可在一次采夠移植所需細胞數。一次采不

24、夠可以在第2天重復進行，若2次仍采不夠可進行3次。外周血干細胞采集量：a、異體外周血干細胞，單個核細胞數為58×108/kg體重，CD34+細胞數為25×106/kg體重，CFU-GM數為25×105/kg體重；b、自體外周血干細胞：單個核細胞數為25×108/kg體重，CD34+細胞數為>2×106/kg體重，CFU-GM數為>2×105/kg體重。影響外周血干細胞采集的因素：a、動員效果不佳；b、采集時機不當；c、采血通路與返血通路不通暢；d、體外循環血量不足。二、造血干細胞保存和回輸（一）造血干細胞的保存造血干細胞保

25、存是造血干細胞治療技術的重要組成部分，現己廣泛用于臨床，主要用于自體造血干細胞移植，臍血干細胞的保存及移植，基因治療、免疫治療等方面。造血干細胞的保存分為非冷凍保存和冷凍保存兩大類。三、造血干細胞的凈化不同類型的造血干細胞移植有其自身的局限，對于異基因造血干細胞移植來說，移植后GVHD的發生仍然是影響移植效果和生存質量的重要障礙，而對于自體造血干細胞移植來說，移植物中含有的殘留腫瘤細胞則是移植后高復發率的主要因素。為了解決這些問題，目前進行的主要工作是對造血干細胞進行純化和凈化處理。四、造血干細胞移植的預處理預處理是在回輸造血干細胞前對患者進行的一個療程大劑量化療和/或大劑量放療。其目的和意義

26、主要在于：清除體內的惡性細胞或骨髓中的異常細胞群，以達到治療疾病的目的；為移植的造血干細胞準備空間，以利移植的造血干細胞定植；抑制或摧毀受者的免疫細胞和功能，使造血干細胞不被排斥，容易植活。（一）預處理方案的構成原則構成預處理方案時應考慮兩方面的因素：預處理藥物或措施的作用特點及毒副作用。預植類型及疾病狀態的要求。做到保證預處理的目的而盡可能減小預處理的毒副反應。【造血干細胞移植前準備】一、供者的選擇及準備異基因造血干細胞移植的前提是要有合適的供者，供者的選擇應考慮如下因素。（一）身體健康，年齡無嚴格限制，文獻報道最小的供髓者年齡僅1歲，大的超過60歲。有肝炎病史者無大的影響。（二）性別無重大

27、影響。但對男性受者來說曾經妊娠或輸過血的女性供者較易引起移植物抗宿主病（GVHD），故在有條件的情況下應盡可能避免。（三）ABO血型不影響能否作為供者。（四）HLA配型盡量相合。HLA（人類白細抗原）系統控制著有核細胞上的主要組織相容性抗原表達，并與淋巴細胞增殖、細胞毒、免疫反應的抑制有關。供、受者間HLA的差異是引起排斥和GVHD的原因。供、受者HLA的配合狀況關系到造血干細胞移植的方法、預處理方案、移植后的處理及預后等。因此，在進行異基因造血干細胞移植時，應盡量選擇HLA配型相合的供者。在進行配型及選擇時一般遵循如下原則：1、進行HLA配型時應首先在其同胞中進行，因按遺傳規律，同胞間可有1

28、/4的HLA相合的機會，相合的機率高，且移植后效果較非同胞好。若同胞間找不到HLA完全相合的供者或無同胞兄妹時則需在無關志愿者中尋找相合供者。目前我國的志愿捐髓者已越來越多，可到中華骨髓庫進行查尋，此外臺灣的慈濟骨髓庫擁有近20萬份的供髓者，是我國非同胞異基因造血干細胞移植最大的造血干細胞來源。2、供者的選擇順序應當是首選同胞間HLA基因型完全相合者，其次是HLA表型相合的家庭成員，再次是一個HLA位點不合的家庭成員或HLA完全相合的無關供者，最后才是選擇一個HLA位點不合的無關供者或家庭成員中二個或三個HLA位點不相合者。（五）確定為供者后，應于造血干細胞采集前行術前檢查，主要項目為：（1）

29、血常規、血小板、網織紅細胞。（2）ABO血型。（3）肝炎相關抗體與抗原。（4）病毒抗體（CMV、EB等）。（5）心電圖、胸片、B超。（6）免疫指標。（7）血生化（肝、腎功能、血糖、電解質）。（8）分子遺傳學標記（DNA限制性片段長度多態性分析、DNA的可變串連重復區分析）。二、受者的準備（一）疾病診斷的核實、病情特點的分析、患者及家屬意見的核實。（二）全面的體檢：（1）疾病狀態的相關檢查。（2）臟器功能的相關檢查，尤其要注意心、肝、肺、腎功能。（3）潛在感染灶的檢查及處理，尤其要注意口腔、肛門等處的病灶。（4）肝炎相關抗原抗體檢查。（5）病毒抗體（CMV、EB等）檢查。（6）免疫指標控制，包括

30、淋巴細胞亞群檢測。（7）造血干細胞植活標記檢測（血型、染色體、分子遺傳學標記等）。（三）患者與供者簽署造血干細胞移植相關內容同意書。（四）移植小組進行討論，擬定造血干細胞移植治療計劃。【移植并發癥及防治】一、感染感染是造血干細胞移植過程中常見的并發癥，尤其是造血干細胞移植的早期，感染的發生率可達6080%，是導致造血干細胞移植失敗的主要原因之一。易致感染的主要因素為：移植時大劑量放/化療所致的免疫損害和粘膜損傷；移植后時間不等的粒細胞缺乏狀態，粒缺時間越長，感染率越高；移植后免疫抑制劑的應用；GVHD的影響，移植后若合并有GVHD，則感染發生的危險性會大大增加。春感染的來源除外源性病原體感染外

31、，相當比例的感染是來源于患者本身的內源菌感染。造血干細胞移植后的感染有其特殊性和危險性，因此造血干細胞移植后的診斷和防治顯得尤為重要。感染的預防：1、預防用藥：清除體內細菌。移植前口服腸道不吸收的抗生素，如新霉素、泰利必妥、慶大霉素等，清除腸道中的細菌，口服滅滴靈，防治厭氧菌。口服復方新諾明，預防卡氏肺囊蟲病，口服氟康唑、大蒜素，預防真菌感染。口服無環鳥苷預防病毒感染，在移植后粒缺期發生感染前、預防性應用抗生素是被認為合理有效的。2、全環境保護：移植期間入位100級空氣層流凈化病房，嚴格執行移植后無菌操作技術及整體的無菌護理。3、促進病人造血功能及免疫功能恢復，粒細胞集落刺激因子（GCSF），

32、粒巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）的應用有助于造血功能的恢復。靜滴免疫球蛋白可增加抵抗力，防治感染。4、積極尋找感染灶，確定病原菌，控制感染；移植后造血重建前，一旦發生體溫>38，原因不明時，應考慮感染可能，給予詳盡的體檢以尋找可能的感染灶，抗感染治療前即行血培養以助尋找病原菌，盡早進行積極的抗感染治療，先予經驗性抗感染治療，在有病原學資料后，依病原菌種類及藥敏結果進行抗感染治療。二、出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis, HC）出血性膀胱炎可為造血干細胞移植后早期的并發癥，常發生于預處理后的兩周內，主要是由于預處理中大劑量環磷酰胺的代謝產物丙烯醛對膀胱粘膜的毒性作用

33、所致，此外全身照射，馬利蘭GVHD等因素也可引起出血性膀胱炎。主要表現為尿急、尿頻、尿痛、血尿等，嚴重時可發生血塊阻塞尿道，出現排尿困難、尿潴留。臨床診斷主要依據臨床表現結合病史得出。必要時可行膀胱鏡檢查。三、肝靜脈閉塞癥（veno-occlusive disease, VOD）肝靜脈閉塞癥一般發生在造血干細胞移植后的3周以內，是造血干細胞移植早期嚴重并發癥之一，有較高的死亡率，可達30%以上。目前尚無特效治療，以預防為主。預防中首先注意避免高危因素。藥物預防以抗凝和抗血小板制劑較為確切有效，常用的有前列腺素E，持續靜滴；小劑量肝素100150ug/kg/d。治療以對癥支持治療為主，利尿、補充

34、白蛋白、血漿輸注，減少細胞外水潴留。四、間質性肺炎（interstitial pneumonitis, IP）間質性肺炎是造血干細胞移植后早期嚴重的致命性并發癥之一，多發生于移植后100天以內，其死亡率較高。間質性肺炎的發病機理較為復雜，但愿主要與下列因素相關：預處理方案，尤其是TBI、環磷酰胺、馬利蘭等；病毒感染；移植物抗宿主病等，間質性肺炎的主要表現為發熱、干咳、進行性呼吸困難、發紺、低氧血癥。X線胸片為肺部間質的異常改變。五、移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）（一）急性GVHD急性GVHD一般發生在移植后100天內，大多數在移植后的3040天發

35、生，常與造血恢復相伴發生。其發病率和嚴重程度主要與下列因素有關：供、受者之間HLA的相合程度；供、受者間性別的差異。男性受者接受女性供者，特別是因妊娠或輸血后致敏的女性供者，發生GVHD的危險性顯著增加；受者的年齡，年齡大的發生GVHD的可能性也較大；預處理的強度，GVHD預防方案等亦可影響GVHD的發生。GVHD發生越早，臨床癥狀越重，尤其是超急性GVHD，死亡率極高。（二）慢性GVHD慢性GVHD一般發生在移植100天后，其發生的危險因素有有過急性GVHD；供、受者年齡（年齡越大，越易發生）；供、受者HLA不批配；輸注供者淋巴細胞；再次輸注供者骨髓。【造血干細胞移植在腫瘤治療中的應用】一、

36、造血干細胞移植在血液腫瘤中的應用造血干細胞移植在白血病的治療中占重要的地位，它是目前治療急性白血病的最佳方法之一，尤其是異基因造血干細胞移植在白血病的治療中應用更為廣泛。異基因造血干細胞移植主要用于白血病的治療，約占70%以上，而自體造血干細胞移植病例中，白血病不足15%。二、造血干細胞移植在實體瘤治療中的應用（一）治療乳腺癌乳腺癌是婦女常見的惡性腫瘤，發病率較高，對放/化療敏感。雖然乳腺癌經手術、放療、化療獲得了較好的療效，約50%患者可被治愈，但對于復發、轉移的病人則療效較差。常規化療或二線方案的治療有效率及完全緩解率均較低，中位緩解期短，生存期短（約1217月）到目前為止研究資料顯示造血

37、干細胞移植，尤其自體造血干細胞移植較廣泛的用于上述情況取得了較好的效果，明顯優于常規化療，目前多數學者認為：自體造血干細胞移植治療乳腺癌的適應癥為：1、初治的后期、期及炎性乳腺癌經常規化療達CR或接近CR者。此類患者常規化療的CR率為16%，持續CR率僅為5%，而化療后行自體造血干細胞移植者，長期無病存活率達20%30%。2、復發耐藥者常規化療很難奏效，二線解救治療方案CR率很低，僅約30%左右患者可達PR。而自體造血干細胞移植治療緩解率達（CR+PR）53%，CR率14%，中位緩解期5個月，長期生存者不足1%，這類患者行自體造血干細胞移植時要謹慎，應選擇對常規誘導化療方案敏感者。3、期：腋淋巴結轉移6個以上及其有其他不良預后因素者，常規治療的5年復發率高達