1、第一節 各種致癌因素第二節 腫瘤的遺傳易感性因素第三節 癌基因第四節 抑癌基因第五節 信號傳導與腫瘤第六節 存在的問題與發展方向第一節 各種致癌因素一、化學致癌 科學家通過實驗證實對動物有致癌作用的化學物質達2000余鐘。（一）化學致癌物的分類根據化學致癌物作用方式分直接致癌物、間接致癌物、促癌物。根據致癌物與人類腫瘤發生的關系分肯定致癌物、可疑致癌物、潛在致癌物。（二）化學致癌物的代謝活化根據間接致癌物代謝活化的程度分前致癌物、近致癌物、終致癌物。（三）遺傳因素影響對致癌物的敏感性 遺傳因素的差異造成的致癌物代謝活化的差異將影響宿主對致癌物的敏感性；同時致癌物的多樣性及代謝體系的差異最終又決

2、定了機體對某一類的致癌物高度易感，而對另一類致癌物表現出相對的抵抗性。（四）化學致癌物的累積和協同效應 實驗證明，兩種或以上致癌物導致癌癥發生率明顯高于單獨一種致癌物作用的發癌率。（五）常見的化學致癌物 1、多環芳香烴類 2、芳香胺與偶氮染料 3、亞硝胺類二、物理致癌電離輻射是最主要的物理致癌因素，主要包括以短波和高頻為特征的電磁波的輻射以及電子、質子、中子、離子等的輻射。機制：產生電離，形成自由基。三、致癌病毒（一）hpv與宮頸癌（二）hbv與肝癌（三）eb病毒與鼻咽癌（四）htlv與人類t細胞白血病四、遺傳因素（一）兩次突變學說 該假說認為遺傳性的腫瘤第一次突變發生于生殖細胞，第二次突變發

3、生于體細胞。（二）遺傳性腫瘤綜合癥 是由某一基因的異常使某一器官或多個器官發生腫瘤，并在家族中隨著異常基因的傳遞一代代遺傳下去。（三）易感基因與腫瘤的遺傳五、腫瘤發病的多階段（一）癌變的二階段學說 癌變至少有兩個既有區別又有聯系的階段所構成，第一個為特異性的激發階段，第二個為比較非特異的促進階段。 a.激發過程是正常細胞經致癌物作用后轉變為潛伏性瘤細胞的過程。比較短暫，一般不可逆。 b.促進過程是潛伏性瘤細胞經促癌物作用后轉變成瘤細胞的過程。初期可逆后期不可逆。（二）人類腫瘤的多階段模型 在良性腺瘤中常某一細胞發生ras瘤基因突變而導致進一步的克隆型發展，隨后的抑癌基因apc、dcc和p53缺

4、失促進了良性到惡性的發展。第二節 腫瘤的遺傳易感性因素 細胞癌變的發生和發展是一個異常復雜的過程，受細胞內因素和細胞外因素的影響。一、 高外顯度的遺傳性綜合征與腫瘤易感性（一）抑癌基因胚細胞突變 腫瘤易感基因是一些抑癌基因，其功能喪失將導致細胞生長失控從而形成腫瘤。 如視網膜細胞瘤和li-fraumeni綜合征、結腸腺瘤息肉病（fap）。（二）dna修復缺陷和基因不穩定 遺傳性非息肉病結腸癌（hnpcc）中微衛星不穩定癌細胞系突變頻率高。（三）癌基因胚細胞突變 對于遺傳性腫瘤易感綜合征來說，原癌基因的功能激活性突變十分罕見。 僅有的例子是家族性甲狀腺髓樣癌和型多發性內分泌腺瘤。二、基因-環境相

5、互作用與腫瘤易感性 大多數腫瘤是散發性的而不是家族型的，大部分人類腫瘤是起源于基因-環境致癌因素的相互作用。（一）基因-環境互相作用與皮膚癌 紫外線b是皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌的致癌基因，暴露于日光后白人發生皮膚癌明顯多于黑人。（二）基因-環境互相作用與肺癌 在男性肺癌中吸煙的作用比家族性因素作用更強，然在女性中家族性因素似乎是主要危險因素。（三）基因多態與腫瘤易感性的種族差異 中國人食管癌比其他種族發病率高，在美國黑人食管癌發病率比白人高，而白人的黑色素瘤、白血病、淋巴瘤發病率比黑人高。三、遺傳易感性因素鑒定在腫瘤防治中的應用 對基因環境相互作用以及“癌變通路”以外的基因變異與腫瘤易感性的

6、研究，體現在癌家族高風險個體的遺傳咨詢和檢測上。 腫瘤易感基因檢測“3個有利于”和存在的“2個問題”第三節 癌基因 20世紀80年代，ras基因被克隆后人們先后發現了100多個癌基因。一、細胞癌基因的功能分類（一）細胞生長因子類（二）生長因子受體類（三）細胞內生長分化、凋亡和信號傳導分子類（四）核轉錄因子類二、基因變異方式與原癌基因活化 原癌基因活化方式點突變、染色體易位或基因擴增等。（一）點突變與癌基因導致癌基因活化的主要方式。（二）dna擴增與癌基因多拷貝的dna以游離形式存在稱雙微體或再次整合入染色體形成均染區，表示高度的染色體結構破壞與不穩定性。（三）染色體重排與癌基因標志染色體形成。

7、 （四）癌基因與人類腫瘤3種常見癌基因（ras、myc、her-2）與腫瘤生物學的關系。三、癌基因與腫瘤生物學的關鍵性問題 有助于進一步闡明癌基因與腫瘤的關系的6個問題。第四節 抑癌基因 符合抑癌基因的3個條件。一、rb基因 調節細胞生長分化的主要形式是rb基因的磷酸化狀態；異常主要表現為等位基因缺失和基因突變。二、p53基因 野生型和突變性； p53基因突變表現為點突變、缺失突變、插入突變、移碼突變、基因重排等。三、ink4基因家族 包括p16、p15、p18、p19基因，特異性抑制cdk的及酶活性，參與某些細胞分化、增殖調控。 p15、p16基因異常表現特點都是基因缺失。p15失活主要是純

8、合子缺失或高甲基化，p16主要缺失靶基因位點cdk4。四、cip-kip基因家族cip-kip基因家族包括p21、p27、p57等，可抑制多種cdk活性，與ink一起稱細胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子（ckis）。五、pten基因具有磷酸酯酶活性，pten蛋白可通過拮抗絡氨酸激酶等磷酸化酶活性抑制腫瘤細胞生長。存在于膠質母細胞瘤、前列腺癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多種腫瘤中。六、腫瘤轉移抑制基因腫瘤轉移受促轉移基因激活和轉移抑制基因失活控制，目前較多的轉移抑制基因有nm23和kai1。nm23蛋白通過與ndpk相似的途徑調節細胞信號傳導、細胞分化，但作用并不依賴ndpk。在許多腫瘤轉

9、移中有kai1基因異常，表現為基因突變、等位基因缺失、和表達水平的改變，但kai1基因抑制腫瘤轉移機制還不清楚。第五節 信號傳導與腫瘤一、基本組成（一）細胞外因子1、刺激細胞增殖的因子（1）生長因子：一大類刺激細胞生長的多肽，具有5大共同特點。（2）細胞因子：種類多樣、功能各異，有白介素、干擾素、細胞刺激因子，主要特點是它們的受體本身都不具有激酶活性。（3）激素、神經遞質等：種類最多的一類細胞外因子，共同特點是通過g蛋白連接受體傳遞信號，代表有生長激素、乙酰膽堿、腎上腺素等。2、其他重要的細胞外因子抗原、tnf、黏附分子（二）受體1、酪氨酸激酶受體上皮生長因子受體（egfr）、胰島素受體（ir

10、）、血小板衍生的生長因子受體（pdgf-r）家族、纖維細胞生長因子受體家族（fgfr）、膜外區具有類似fibronectin型的重復序列、神經細胞生長因子受體(trk)、肝細胞生長因子受體家族、血管內皮生長因子受體家族（vegfr）2、g蛋白連接受體大多數激素、神經多肽、神經遞質受體3、細胞因子受體tcr/bcr、白介素受體、誘發細胞凋亡受體（fas、tnf）4、黏附因子受體（三）連接蛋白與信號傳導密切相關的典型的蛋白結合區域主要有：sh2區、sh3區、ph區、dd等。（四）g蛋白經典g蛋白、小分子量g蛋白（五）第二信使主要有camp、cgmp、dag、ca2+ 、 pip3等,主要通過激活g蛋白連接受體產生，通過激活胞漿內的一些激酶將信號繼續傳遞下去。（六）胞內激酶胞漿內的激酶大多是絲氨酸/蘇氨酸激酶，與細胞生長關系最密切的是map激酶通路。（七）核受體性激素、糖皮質激素都是通過核受體傳到信號的。二、主要傳導通路（一）細胞的生命活動（二）細胞的類型（三）受體的類型（四）激酶的類型酪氨酸激酶受體通路、g蛋白連接受體通路、tgf-通路、tnf通路三、腫瘤臨床中的信號傳導