1、 磁感應熱療治療腫瘤研究進展和臨床試驗王宇瀛1,3,趙凌云1,王曉文1,王旭飛4,張曉冬1,高福平1,唐勁天1,21.清華大學物理工程系醫學物理與工程研究所,北京1000842.清華大學;粒子技術與輻射成像教育部重點實驗室,北京1000843.北京中醫藥大學生物制藥系,北京1001024.復旦大學現代物理研究所;應用離子束物理教育部重點實驗室,上海200433摘要靶向磁感應治療癌癥在腫瘤治療方面是一項突破性的技術,該技術基于磁感應熱療(MIH應用于癌癥的治療,具有廣闊的發展前景。德國、美國及日本在該領域的研究已有顯著成果,并進入臨床試驗。中國在該領域經過十多年的探索,一些研究所已進入國際前沿。

2、其中,清華大學在磁感應熱療方面得到了許多成果,尤其是將磁感應熱療系統應用于臨床試驗。本文概述磁感應熱療用于癌癥治療方面的研究進展。關鍵詞磁感應熱療;熱籽;磁流體;磁性納米粒子;動脈栓塞熱療中圖分類號R730.55文獻標識碼A文章編號1000-7857(201020-0101-07 Research Progress and Clinical Trials of Magnetic Induction Hyperthermia for Cancer TreatmentWANG Yuying1,3,ZHAO Lingyun1,WANG Xiaowen1,WANG Xufei4,ZHANG Xiaod

3、ong1,GAO Fuping1,TANG Jintian1,21.Institute of Medical Physics and Engineering,Department of Engineering Physics,Tsinghua University,Beijing100084,China2.Key Laboratory of Particle&Radiation Imaging,Ministry of Education,Tsinghua University,Beijing100084,China3.Department of Biopharmaceuticals,B

4、eijing University of Chinese Medicine,Beijing100102,China4.Applied Ion Beam Physics Laboratory,Ministry of Education;Institute of Modern Physics,Fudan University,Shanghai200433,ChinaAbstract Targeted magnetic induction cancer therapy is expected to offer a new breakthrough in tumor treatment.Magneti

5、c induction hyperthermia(MIHfor cancer treatment is a technique that has undergone extensive research and development.Recent studies in Germany,the United States and Japan have made significant progress and led to clinical trials.Furthermore,some research institutions in China have conducted in-dept

6、h research.In particular,with more than10years of relentless effort and exploration,Tsinghua University has many achievements in the research and development of MIH in China,particularly in terms of the hyperthermia system used for MIH in clinical trials.This paper summarizes the international and l

7、ocal research and development of MIH for cancer treatment.Keywords magnetic induction hyperthermia;thermoseed;magnetic fluid;magnetic nanoparticles;arterial embolization hyperthermia收稿日期:2010-04-07;修回日期:2010-09-20基金項目:國家高技術研究發展計劃(863計劃項目(2007AA021805作者簡介:王宇瀛,碩士研究生,研究方向為生物醫學工程,電子信箱:meiguidu;唐勁天(通信作者,

8、中國科協所屬全國學會個人會員登記號:S090800253M,E190003065S,教授,研究方向為腫瘤學,電子信箱:tangjt 表2不同尺寸磁性介質MIH 的主要結構和臨床試驗Table 2Main features and clinical trails of MIH with magnetic agents of different scales治療介質尺寸技術名稱應用組成臨床試驗毫米級微米級熱籽或熱棒磁性微球IIH AEH 鐵磁合金。金屬支架Fe 3O 4或-Fe 2O 3聚合一期/二期納米級磁流體IH 和AEH殼包被的磁性粒子或其他磁性微球一期/二期年份事件1957Gilchris

9、t 等首次提出MIH 概念11959磁顆粒植入兔腹股溝淋巴模型且熱靶向成功161976Rand 等最早報導了狗腎模型的AEH 171979Gondon 等首次提出細胞內熱療概念181990Kida 等在日本進行熱籽介導的MIH 治療惡性膠質瘤一期臨床試驗21992Stea 等在美國完成熱籽介導的MIH 治療惡性膠質瘤一期臨床試驗111993Jordan 等出版首部用于熱療的磁流體潛力的著作192004Deger 等在德國進行熱籽介導的MIH 治療前列腺癌一、二期臨床試驗8-920032005MagForce Nanotechnology AG 在德國進行MFH 的一期臨床試驗20-232005

10、MagForce Nanotechnology AG 在德國進行MFH 的二期臨床試驗242006Akiyama 等在日本進行磁支架熱療臨床試驗132008Gazeau 首次提出納米熱療概念252008Tang 等在中國研發MIH 治療系統并應用于臨床2009經磁感應納米熱療后患者尸檢報告首次發表262009MFH 治療腦癌的倫理學著作出版272010熱籽介導的MIH 一期臨床試驗首次在中國進行0引言磁感應熱療(Magnetic Induction Hyperthermia ,MIH 在腫瘤治療領域是一項新突破,靶向磁感應治療的目的是將磁性介質注入或放置于腫瘤內。經過交變磁場輻照(AMF ,磁

11、介質通過磁感應產熱,從而在腫瘤中心(圖1形成一個高溫區(大約50。這一過程可直接快速準確地殺死局部腫瘤細胞,同時激活免疫系統攻擊遠端的腫瘤區域,在癌癥治療中這一現象被稱為遠位效應。MIH 的概念最早是Gilchrist 在1960年提出的,他證明了可以將磁性粒子選擇性地放置于腫瘤區域,并且在AMF 下能夠顯著地加熱腫瘤組織1,從而實現對腫瘤的局部高溫治療。經過30年的探索,日本在全球范圍內首次實施熱籽介導的MIH 臨床試驗。Kida 等2-5進行的腦癌治療臨床試驗,收到了很好的療效。受此啟發,MIH 被進一步用于前列腺癌和食道癌靶向腫瘤治療的臨床試驗中。前列腺癌和食道癌的治療結果表明熱籽介導的

12、MIH 是切實可行的,且病人的耐受性良好5-12。利用支架作為磁性介質,支架熱療可以提高聯合治療的效果,抑制局部腫瘤生長,并且長期增強病人生活質量13。近年來,納米技術的突飛猛進使其在醫學領域具有挑戰性的創新。新型的納米熱療是一項對深部組織熱療的全新方法。通過納米級磁流體可以達到均一溫度場,且癌細胞吸收經表面修飾后的納米粒要比正常細胞高10倍,因此“細胞內熱療”使癌癥靶向治療從組織或器官水平到細胞水平得以實現14。可以說,磁流體熱療(MFH 兼具高選擇性和熱均一性的優勢,在當今傳統熱療中是無可比擬的。最近,世界首次以磁納米顆粒為基礎的腦腫瘤治療有MFH 或正在進行二期臨床試驗的Nano-Can

13、cer 15,初步結果顯示有局部療效和減少副作用的效果。除了臨床試驗,體外和動物實驗同樣可以用MFH 實現。表1概括了MIH 發展的重要事件。與其他傳統熱療如超聲、微波、射頻等相比,MIH 獨一無二的優勢在于它在實現腫瘤區精確定位熱療的同時有效地殺死腫瘤細胞,并激發機體的免疫系統。磁感應熱療區僅在腫瘤區域,MIH 實現高溫熱療,而不是嚴格按照傳統的43熱療溫度,因此大大增強了治療腫瘤的效果。根據磁性介質的不同通路,MIH 可以被分為4個類型:動脈栓塞熱療(AEH 、直接注射熱療(DIH 、細胞內熱療(IH 和間質植入熱療(IIH 28。根據磁性介質的尺寸可以被分為毫米級(鐵磁合金熱籽、金屬支架

14、,微米級(磁性微球和納米級(磁流體。表2顯示不同尺寸磁性介質MIH 的主要結構和臨床試驗。1MIH 研究進展與臨床試驗1.1熱籽和金屬支架介導的MIH 熱療研究進展大量動物實驗已證明熱療是癌癥治療的一種有效手段,但熱療被用于臨床的進展卻很慢。這種研究與利用的不一致表1與MIH 相關的臨床試驗和研究進展的重要事件Table 1Major events associated with the researchdevelopment and clinical trials of MIH 性可以用如下原因來解釋,其中溫度場的分布不均勻和熱量精確的溫度測定是很主要的因素。熱籽介導的MIH可以作為一種解決

15、辦法,其本質是使用低居里點達到熱性質的自我調節,因此可免除熱療過程的溫度測量。治療過程中,熱籽適形分布于腫瘤組織中,經交變磁場輻照后,整個腫瘤區域的溫度會達到設定的治療溫度,以達到靶向熱療癌癥的目標。Lilly等29研發了一種用于IIH治療的自控溫熱籽。合金熱籽成分為70.4%鎳和29.6%銅,居里溫度50。當暴露在AMF(90kHz,50Oe中,溫度高于居里溫度時,熱籽的產熱率快速衰減,證明在治療過程中存在溫度自控。隨后,Rehman等成功地將鐵磁性自控溫熱籽植入原位從而實現組織熱消融30。他們設計出居里溫度為70的鈀-鈷自控溫合金熱籽,將其置于16只豬的腎臟、肝臟、子宮和胰腺,結果顯示,整

16、齊排列的熱籽在高溫(>50可到達所有組織,組織學評估表明熱籽周圍2mm出現壞死。Rehman解釋可能的原因是由于技術上熱籽排列不齊,他們對每只豬的多個器官進行治療,結果證明適當對齊的熱籽可在治療區域內很好地定位壞死區域而無遺漏區域。另外,熱籽可以隨時被活化,同位周期性損傷可以重復治療。鐵磁熱籽的研究著重于熱療效果,熱籽的性能在治療過程中起著決定性的作用。Ferguson等的工作顯示重結晶(包括退火時間和溫度在改變熱籽的熱性能方面起決定性作用31。延長退火和冷卻時間增加最大加熱溫度(居里溫度是可能的,其他因素如合金成分和涂層溫度同樣影響加熱性質。組織內植入的熱療可通過棒狀鐵磁合金熱籽實現,

17、任何金屬醫療設備都可產熱,AMF可被作為局部“熱源”靶向治療癌癥,例如圓柱形金屬支架由合金線構成。Shoi等在磁性支架的可行性研究是領先的32,他們對膽管狹窄的SD大鼠進行體內研究,支架在157kHz的磁場下照射,結果表明磁性支架在45時是可耐受的。1.2熱籽和金屬支架的MIH臨床試驗1990年,世界首例熱籽MIH臨床試驗在日本實施,Kida 等報導了首例臨床試驗:鐵磁熱籽在居里溫度68治療惡性腦瘤2-3。他們設計的AMF發生器能在直徑為30cm的感應線圈中心產生高頻(240kHz磁場(1640A/m(圖2。盡管結果是初步的,但總體響應率是34.8%。在壞死細胞周圍發現腫瘤細胞退化、出血、血管

18、停滯并形成血栓。兩年后,Stea等進行了間質透射X射線療法治療神經膠質瘤的一期研究4-5,主要目的是測試熱籽MIH的可行性和毒性。在28個病人中有22個病人一經確診就通過組織內植入Ir-192的放療,6個周期性復發腫瘤的病人只接受組織內植入,在短程療法之前和之后用醫用導管進行60min的熱療。熱療通常可耐受,初步的存活分析顯示28個病人中有16個死亡,從診斷到死亡之間的存活期是20.6個月。Stea得出結論鐵磁體植入腦腫瘤進行間質內熱療是可行的,由于這類病人的預后較差,有很大但可接受的發病率。隨后,他們聯合熱療和放療與單用放療對比,結果聯合治療對25個病人中大約50%的人的大部分腫瘤是有效的,

19、MIH是與病人生存期較相關的因素之一(P<0.05。惡性腦瘤的臨床試驗得到了很好的結果,熱籽MIH用于靶向治療前列腺癌的臨床試驗。2000年Tucker等用熱籽MIH消融前列腺癌6-9,他們用居里溫度為55,60,70的熱籽,當分離的熱籽產生少量或不均一的壞死時,70的熱籽每相距1cm排放使兩熱籽之間腫瘤發生壞死。隨著陣列邊緣溫度快速下降,他們建議將熱籽安放在2mm的膠囊中靠近直腸的位置使治療更具安全性。基于上述發現,他們得出結論高溫(70陣列可用于組織切除,低溫陣列可用于熱療協同放療。隨著治療過程的簡單和方便操作,他們進一步提出將MIH應用于門診病人。連續的臨床試驗由相同組進行,用鈷熱

20、籽在居里溫度70研究療效。熱籽植入間距小于1cm,經MIH后引起植入區連續壞死,在遠離熱籽的地方沒有觀測到壞死,前列腺抗體水平顯著增加,治療后八周抗體水平較治療前顯著降低。最近,基于各種試驗和一期臨床數據,證明MIH和放療有協同作用。來自德國洪堡大學的Deger等報導了二期試驗確定可行性,急性中毒和透熱放療法對胰腺癌的效果。臨床試驗在19972000年間57個患局部前列腺癌的病人中進行,在治療期間前列腺內部溫度在4246且無明顯副作用10,11。隨后又進行了36個月的隨訪。二期臨床試驗有力地證明了熱籽MIH 的可行性,良好的耐受性以及前列腺特異性抗原(PSA值的急劇下降。聯合MIH和適形放療放

21、療可作為治療前列腺癌的一個激動人心的新方法。金屬支架熱療的臨床試驗在日本開展。Akiyama等用一種金屬食管支架進行磁感應熱療進行可行性研究13。共計18位吞咽困難的食道癌患者被選入本臨床試驗。二、三、四階段分別有1、10、7個病例,其中13個病人接受MIH作為輔助化療,5個病人接受MIH輔助放射化療。經過全部治療過程后,病人表現出極好的耐受性,僅在治療部位感受到輕微的溫暖,沒有觀測到并發癥的出現。與傳統的管狀熱療相比,網狀支架增加了腫瘤暴露區的熱度。MIH在腫瘤治療中提高溫度以提高治療效果。表3概括了熱籽MIH的臨床試驗。清華大學唐勁天研究組也對熱籽磁感應熱療進行了長 期的研究,前臨床試驗已

22、完成,臨床試驗于2010年開始。1.3磁性納米粒(MNPs介導的MFH研究進展超順磁氧化鐵納米粒(SPIONs經過適當的表面涂層或修飾后被廣泛地應用于核磁共振成像(MFH,組織修復,免疫測定,藥物傳遞,磁轉染,細胞分離和最前沿的磁流體熱療(MFH33。高磁化、小尺寸(<100nm、窄粒度分布、生物相容性是SPIONs用于生物醫學和生物工程的前提條件。為此SPIONs的合成在今年來得到發展,包括共沉淀、有機相合成、溶劑熱合成等34-36。由于操作簡便和條件溫和,共沉淀法成為合成SPION的最常用方法。合成的SPIONs成膠質狀態(鐵磁流體或MF,有很大的比表面積,它們很容易聚集成簇,因此特

23、殊的表面涂層或修飾可改善磁流體的性能,如穩定性,生物相容性和感應加熱特性,因此著重于為SPIONs選擇合適的涂層或功能性修飾。表3總結了適合SPIONs表面修飾的涂層材料33。除了SPIONs的合成和表面修飾,大量在MIH上的體外和體內試驗已在進行。Jordan研究小組開展了對MFH的綜合性研究19,37-40,對比了葡聚糖和氨基硅烷修飾的MNPs在人的惡性和正常細胞體外的胞吞作用。觀察發現經MFH后的集落生存率比恒溫水槽中的大量減少。對比結果得出結論葡聚糖修飾的MNPs并不適用于MFH法。體內試驗用120只患有GR-2惡性膠質瘤的雄性費希爾小鼠,結果顯示氨基硅烷修飾的MNPs在治療后的生存期

24、延長了4.5倍,而葡聚糖包被的顆粒沒有表現出優勢40。他們還觀察到硅烷修飾的粒子其瘤內沉積很穩定,這樣就保證了在施行重復熱療并無重復注入磁流體之虞。Wada等也研究了葡聚糖修飾MNPs,證明在金倉鼠半邊舌注射MF后,調節交變電場強度可以使局部組織溫度保持在434541。隨后,Wada將磁流體注DMBA引發的金倉鼠舌癌。在500kHz交變磁場下,舌癌得到了有效控制。最近,磁流體主動靶向的發展是具有前景的。主動靶向要求治療劑通過結合治療劑(本研究小組實驗用MNPs得到用于組織或細胞特異性配體。用葡聚糖包被的納米粒經抗Her-2神經膜單克隆抗體調整,Hilger等證明共培養的乳腺細胞具有特定的細胞素

25、結合能力和良好的升溫效果42。配體如抗CEA單克隆抗體、葉酸、LDL、LRH和鳥苷酸環化酶等用于主動靶向研究來修飾磁性納米顆粒。靶向磁性納米粒的能力和與特異組織,腫瘤細胞的結合已被證實。近幾年,MFH在中國的研究是突飛猛進的。東南大學、上海交通大學和蘇州大學研究出用于MIH的各種表面修飾的均一的磁性納米顆粒20,43-45。體外和體內研究表明這些磁性納米粒在感應加熱過程中是生物相容的。這些成績提供了治療劑并有力地支持了一期臨床試驗很快會在中國進行。1.4MFH的臨床試驗通過MF的MIH是由德國柏林大學醫學院在2003年3月至2005年1月進行世界首次一期臨床試驗的,試驗對象是14位患多形性膠質

26、細胞瘤(GBM的病人21-23。值得注意的是快速啟動臨床研究是由于MNPs是已批準醫療設備不含藥物的一部分,因此縮短了冗長的藥物審批過程27。全身麻醉后瘤內注射氨基硅烷修飾的氧化鐵納米粒與腫瘤的3D圖像是一致的。熱療期間病人即無須固定也不用麻醉而且整個治療過程只需要兩個小時。最高瘤內溫度約為44.6,病人進行6次治療(一周兩次。MIH被全部病人接受,很少或無副作用例如頭疼、惡心、嘔吐,過敏反應和神經功能缺損,在治療途中或治療后無出血,腦腫脹或者顱內壓升高的發生。局部腫瘤控制的標志已觀測到,生存期在14.5個月是很有希望的。一期臨床試驗顯示了MFH的可行性,耐受性以及有效性。除了多形性膠質細胞瘤

27、,MFH的一期臨床試驗已在前列腺癌和其他實體瘤上進行。隨著一期試驗的成功,2005年1月開始二期試驗24。65位患復發性多形性膠質瘤的患者直到現在仍然接受有效性評估。另一項臨床研究有22個未切除腫瘤且大量處理復發的病人,聯合放療和/或化療。所有試驗表明MF介導的MIH 能夠被應用且沒有出現并發癥。1.5動脈栓塞熱療(AEH的研究進展和臨床試驗動脈栓塞熱療(AEH是一種熱療的試驗模式,包括用鐵磁粒子置于AMF下產熱選擇性地栓塞腫瘤和周圍組織46。AEH作為一種高溫靶向治療腫瘤的方法,特別是對肝腫瘤,已被公認的是肝腫瘤的供給是靠肝動脈系統,然而正常肝組織主要是由門靜脈系統供給47。Moroz等進行

28、了一系列體內試驗,用鐵磁顆粒動脈栓塞表3熱籽MIH臨床試驗Table3Clinical trials of MIH by thermoseeds研究所癌癥類型病人數鐵磁合金磁場參數/kHz居里溫度/日本名古屋大學美國愛荷華大學德國洪堡大學美國加利福尼亞綜合癌癥中心美國亞利桑那大學放射腫瘤科日本名古屋大學惡性膠質瘤前列腺癌前列腺癌前列腺癌膠質瘤食道癌242057142818Fe-PtCo-PaCo-PaCo-PaFe-Pt金屬支架24024024050687055 兔VX2肝腫瘤和豬腎動脈48-52。發現AEH能高溫(>42靶向大型動物(豬的深層血管組織,治療是安全可耐受的。升溫速率與鐵濃

29、度存在線性關系。腫瘤模型的體內研究證明鐵磁顆粒的MIH對肝腫瘤有很好的靶向性。評估腫瘤對AEH 和DIH的應答,表明AEH的適度升溫比DIH更有效,可能是由于顆粒分布的更廣泛,使腫瘤的治療更加廣泛和全面。然而,Moroz等沒有將他們的試驗應用到臨床是由于發熱能力不足和/或未證明磁顆粒在人體內的安全性。2008年, Shigeyuki等報導了AEH可行性研究,將納米微粒(鐵羧葡胺植入兔53。從德國MagForce和Shering公司購買的鐵羧葡胺作為AEH劑,它是一種葡聚糖磁鐵礦混合物,現作為MRI 造影劑廣泛地應用于日常臨床試驗,尤其是已建立鐵羧葡胺在人體內的容許劑量。他們證明了腎臟的升溫率,

30、鐵羧葡胺可使升溫顯著,在AEH組中腫瘤可被選擇性地加熱。盡管Shigeyuki等證明了AEH選用可商購的磁性顆粒用于臨床的結果,但是Jones認為用于AEH的粒子應該是微米級的以確保沉積在腫瘤周圍的毛細血管床內而不是通過靜脈循環54。因此,Moroa等用的顆粒是納米級磁性氧化鐵顆粒(-Fe2O3,100nm,包裹在聚合物內形成直徑32m的微粒內。正如之前提到的,材料的安全性是臨床試驗最關心的。最近,本研究組評估了羰基鐵粉作為AEH新的中介物的可行性55。由于ICP(商品名Ferronyl誖,ISP制藥的低毒性和良好的生物相容性,已經被FDA批準作為口服補鐵食物9,它含鐵量高而且有很強的抗氧化性

31、,典型的平均粒徑約為幾微米。細胞毒性研究證明CIP具有良好的生物相容性,體外和體內的加熱曲線顯示出CIP在AMF下有理想的感應加熱特性。發現表明CIP是一種用于臨床很有前景的AEH候選中介物。對比熱籽MIH和磁流體MIH,系統性臨床試驗沒有在AEH中開展。Jordan等報導了他們的臨床試驗以證明選擇性動脈灌注超順磁性氧化鐵(SPIO給肝癌(HCC病人的可行性56。13位進行改性肝動脈栓塞化療術(TACE的肝癌病人參與研究,其中6位病人接受同時注射Ferucarbotran(德國Bayer Schering,Resovist到腫瘤供血動脈,其他6位病人接受MNPs (德國MagForce,Nan

32、otechnologies的注射,兩個分散含鐵量3.92mg。選擇性動脈灌注超順磁性氧化鐵(SPIO粒子導致瘤內信號強度T1加權顯著降低(P<0.0001,灌注MagForce的比灌注Resovist的大(P=0.002。在癌旁正常肝實質中發現極少粒子分散其中,當無鐵磁粒子時瘤內信號強度沒有變化。該臨床試驗結果證明選擇性動脈注射超順磁性氧化鐵(SPIO的肝動脈栓塞化療術(TACE可被用于肝癌(HCC患者的腫瘤精確靶向,MagForce優于Resovist。2MIH設備研究進展2000年底,第一個臨床用MFH治療系統在柏林查理特學院臨床放射腫瘤系建立。AMF發生器作為治療系統的核心部分,隨

33、著MIH的快速發展而發展。1960年,美國一些研究小組進行了腫瘤熱療設備的探索性研究。感應線圈工作時頻率為100500kHz。隨后研究在德國、美國、日本、澳大利亞和韓國開展,其中德國洪堡大學Jordan研究組仍然走在世界前沿。1999年,Jordan組將AMF設備用于體內和體外研究,兩個磁極間距只有20mm。工作頻率范圍0500kHz,磁場強度升高到10kA/m。2000年,設計了一個交變磁場熱療系統,工作頻率為100kHz,磁場強度為015kA/m;2003年,發明了磁感應加熱設備用于醫學實驗,兩個磁極間距從2145cm不等,工作頻率為100kHz,磁場強度為015kA/m。通過上述實驗裝置

34、的修改,他們與德國MagForce Nanotechnologies AG聯合完善了磁感應熱療儀器(模型MFH-300F用于臨床,工作頻率為100kHz,磁場強度為1218kA/m(圖3(a。最近幾年,很多中國機構進行了熱療設備研究。2004年,東南大學開發了一種小規模實驗模擬熱療裝置。清華大學研究組于2004年設計了一臺用于大型動物腫瘤的熱療機。該裝置兩極間距為300mm,工作頻率為40kHz,磁場強度為0 20kA/m;2007年成功研制了第三代磁感應熱療臨床應用設備,進一步修改了參數使之更適合MIH臨床試驗(圖3(b。3中國臨床試驗實例介紹2010年2月2日至3月12日,磁感應治療技術在

35、福建省腫瘤醫院和湖南省腫瘤醫院完成了前4例臨床試驗,這項技術的應用在國內尚屬首次,自此開辟了中國腫瘤磁感應熱療的先河。患者在治療前一天經過預先的擺位,確定穿刺植入熱籽時的體位。手術實施當天,在患者擺位和卡具安裝完成之后,首先進行腫瘤區域的CT掃描,用TPS分析處理CT 掃描文件,勾畫腫瘤靶區后確定熱籽的位置和深度,完成植入計劃;熱籽植入后再次進行CT掃描觀察熱籽的真實植入情況,利用TPS根據真實的熱籽植入情況進行驗證,確定是否滿足治療溫度場需要,是否需要補植熱籽;植入全部完成(a(b綜述文章（Reviews ） 后，患者接受磁感應加熱治療。 4 位患者的腫瘤部位和病情不 盡相同，加熱治療的時間

36、和達到的溫度也不相同 。 在治療過 表4 程中，患者十分配合 ，無不能耐受情況發生 。 治療之后，加熱 局部和全身生命體征也未見異常（表 4 ）。 磁感應熱療臨床試驗患者情況 Table 4 Patients' status under clinical trials of MIH 患者 年齡 性別 男 診斷 右肺小細胞肺癌右肺門、 縱膈淋巴 結、 右 鎖 骨 上 淋 巴 結 轉 移 化 放 療 后 未 控；鼻咽嗅神經母細胞瘤放療后 左 大 腿 惡 性 神 經 鞘 瘤 術 后 復 發 ，左 治療次數 治療最高溫度 臨床觀察 加熱部位酸脹， 全身 發熱出汗 處理措施 無 1 67 6 4

37、3.7 2 59 女 側閉孔肌及右側坐骨海綿體旁腫塊 影，考慮為轉移腫瘤 左中下頸及左鎖骨上多發實性占 6 52.6 全身發熱出汗 無 3 55 男 位 ， 尺 寸 約 4.6cm ×3.3cm ×2.1cm ， 傾 向 淋巴結腫大，大者考慮為轉移腫瘤 左 乳 癌 綜 合 治 療 后 左 胸 壁 復 發 （浸 潤性導管癌） 1 43.6 加熱部位灼熱疼痛， 全身發熱出汗 加熱部位灼熱疼痛 體表冰敷 4 46 女 1 46 體表冰敷 4 展望 基于目前的研究進展和臨床試驗 ，為實現磁感應熱療在 臨床腫瘤治療中的實際應用 ，還有一些關鍵問題需要進一步 解決。 在治療設備的工程技

38、術方面 ，中頻交變磁場的精確測 量是一個重要的要求。 熱療過程的熱劑量學定量評價仍然需 要進一步深入研究。 精確、實時、無損的靶區溫度場測量技術 對于提高熱療精確性，優化治療效果至關重要。 此外，為實現 治療 過 程 的 計 算 機 輔 助 分 析 與 控 制 ，還 需 要 發 展 高 效 、精 確 的治療計劃系統。 作為磁感應熱療的物理基礎 ，不同類型和 尺度的磁介質感應產熱機制 ，生物傳熱以及磁性納米介質在 體內的傳質過程等問題還需要進一步研究。 在磁性介質研制 方面 ，提 高 材 料 的 產 熱 能 力 ，實 現 治 療 溫 度 自 動 調 控 性 能 是 一個重要方向。 對于納米尺度的

39、磁性介質而言 ，增強材料磁 性 和 功 能化 修 飾 ，以 實 現 納 米 磁 感 應 熱 療 和 藥 物 、基 因 聯 合 治療具有重要意義。 與此同時 ，對于磁性納米載體的臨床應 用 ，納 米 材 料 毒 理學 的 相 關 研 究 剛 剛 起 步 ，還 需 要 更 深 入 開 展。 在磁感應熱療相關的生物醫學問題研究中 ，為獲得最佳 治 療 效 果 ，需 要 突 破 傳 統 的 4045°C 治 療 溫 度 ，對 更 寬 的 治 療溫區，特別是 5055°C 溫區開展熱劑量學的擴展研究和應 用。 為獲得并充分利用熱療激發的抗腫瘤免疫效應 ，還需要 對熱激發免疫機制進行深

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