1、已上市藥品和生物制品增加新的抗腫瘤適應癥的技術指導原則 1998年12月 美國FDA發布 2009年6月 藥審中心組織翻譯諾華制藥有限公司翻譯 北核協會審核藥審中心最終核準目 錄I. 引言1II. 背景1III. 支持補充申請需要的數據2A. 需要的臨床數據類型和數量2B. 臨床研究數據的其它來源5IV. FDA鼓勵對抗癌藥物進行補充申請的措施6A. 鼓勵向審評機構提出建議6B. 利用社會團體資源7C. 協助尋找有希望的新適應癥7D. 支持申請者對藥物應用的開發7E. 繼續優先審評某些補充申請8F. 指派負責人8已上市藥品和生物制品增加新的抗腫瘤適應癥的技術指導原則I. 引言本指導原則的目的是

2、指導申請者如何規劃已上市抗腫瘤藥物和生物制品新適應癥的申請文件。審評機構對于遞交已批準藥物和生物制品新適應癥的補充申請持鼓勵態度，并為此正在進行很多工作，本指導原則就是其工作內容的一部分。另外，1997年食品藥品監督管理局現代化法（the Modernization Act）第403章明確指出，FDA將繼續鼓勵申請者提交增加其產品新適應癥的補充申請，本指導原則與該法規的要求一致。本企業指導原則討論了增加抗腫瘤藥處方信息的新適應癥這一補充申請所需要資料的質量和數量，另外，還介紹了FDA更新抗腫瘤藥標簽說明書內容的具體步驟。關于本文相關信息，申請者可參考下列指導原則：提供人用藥品和生物制品有效性的

3、臨床證據（1998年05月）；有效性補充申請加速審評的標準，包括優先審評有效性補充申請（1998年05月）。II. 背景一個產品標簽說明書是為了提供某個產品的全面處方信息，應包括所有具有足夠數據證明產品安全性和有效性的臨床適應癥。在臨床實踐中，抗癌產品增加許多新的適應癥是很常見的現象，但是，卻未被列入產品標簽說明書中，盡管它們已得到了臨床研究發表數據的支持。目前，上市許可證持有者在對其已上市產品遞交增加新適應癥補充申請的過程中，同時存在著積極和消極因素。除了可以給患者和臨床醫生提供已得到科學證實的最佳、最新信息的目標之外，積極因素還包括：（1）因為能促進產品用于治療更多的臨床適應癥，因此能增加

4、銷售量；（2）更有可能獲得第三方保險公司報銷。但是，同時還存在著大量消極因素，包括：（1）需要支付一定成本和工作量來完成新研究以證實新適應癥患者能夠獲益；（2）需要支付一定成本和工作量提交臨床新適應癥申報資料，以獲得藥政當局批準；（3）如果臨床上已經將該藥物用于新適應癥 特別是它不再處于專利保護的狀態下，那么即使修訂了標簽說明書內容也無法獲得商業利潤。迄今為止，積極和消極因素的凈效應作用結果為，申報已上市抗腫瘤藥增加新適應癥的補充申請數量較少。FDA從1997年開始著手改進補充申請的批準程序，使增加藥品標簽說明書中安全有效的抗腫瘤治療新適應癥更為便捷，FDA的這一舉措得到了1997年現代化法第

5、403章的支持。1997年現代化法中明確規定應采取的更多鼓勵措施，FDA認為這些措施將鼓勵抗腫瘤藥增加新適應癥補充申請的申報。下一節對FDA在這方面所做工作進行了較詳細的討論，包括：（1）說明抗腫瘤藥物增加新適應癥的補充申請中需要提供什么樣的證據（該說明還與評估初期申請中介紹的適應癥相關）（2）發現在抗腫瘤治療中已廣泛使用了藥品標簽外用途（unlabeled uses），并且現有資料或新近出現的資料可能支持了上述應用。（3）與企業和其它研究機構（如國立衛生研究院）溝通交流，以減少抗腫瘤治療增加新適應癥補充申請申報過程中的障礙。III. 支持補充申請需要的數據為了增加已上市藥品標簽說明書中的新適

6、應癥信息，上市許可證持有者必須遞交補充上市申請，以提供數據來證明產品對新適應癥的安全性和有效性（21 CFR 314.70, 21 CFR 601.2）。申請資料中應提供所有相關的臨床研究資料，包括陰性結果、含糊不清的結果和陽性檢查結果。資料有兩種來源：一種是以制藥公司為申辦者所進行的臨床研究，目的是為了檢測該藥物在新適應癥中的安全有效性；或可來自大量其它替代資源（見下面第B節） 強烈建議進行癌癥患者治療用產品研究的申請者，應向審評機構咨詢有關研究設計和產品開發方案方面的特別建議，特別是在啟動資源密集型研究或用于上市申請目的研究之前。申請者必須提供足夠數量的高質量資料來證明新適應癥的安全有效性

7、，提供的資料應具有高度的可靠性，滿足上述條件才能獲得批準。這也是法規的要求、也是科學的要求。A. 需要的臨床數據類型和數量已上市產品增加新適應癥的補充申請中，支持產品安全有效性聲明所需要的資料類型和數量取決于該藥物已有的信息（請見提供人用藥品和生物制品有效性的臨床證據）。在很多情況下，既往臨床研究的結果可以支持后續臨床研究的檢查結果。另外，應提供的臨床數據類型和數量還取決于以下因素：所研究的癌癥適應癥；其它治療方法的有效性和適用性；研究中的特殊觀察結果。例如，對于難治性癌癥，即現有治療方法不能提供顯著獲益的狀況下，如果非隨機化研究結果顯示某種新的治療藥物能提供顯著的客觀緩解率，其用藥毒性為可耐

8、受的，那么該結果可能足以支持按照加速批準法規進行批準。在這種情況下，可將客觀緩解率視為一種合理的替代終點，其可能預測出臨床獲益；提供證據以證實在批準后可得到臨床獲益效果。在可獲得持久性完全緩解的狀況下，具有持久性完全緩解有效率的非隨機化研究結果可成為顯示有效性的有力證據（無需其它依據）。在現有治療方法能提供獲益的狀況下，單獨的部分緩解結果通常不能成為批準依據。在這種狀況下，通常應進行并行的隨機對照研究，并采用臨床終點如生存期和/或癥狀改善獲益等。在輔助治療情況中，如果所有已知腫瘤均已得到有效治療（如外科手術切除）、且許多或大多數患者可獲得長期生存期獲益，即使其未接受進一步治療也不會出現復發，此

9、時，具有嚴重用藥毒性的風險可能會難以接受，因此通常需要較大規模的隨機化研究來評估新藥的獲益和風險。正如提供人用藥品和生物制品有效性的臨床證據中所指出的那樣，支持已上市產品新增適應癥所需要的附加臨床數據可能不如初期申請所需要的臨床數據廣泛（通常要求包括一項以上對照試驗結果以提供獨立證明），因為現有對照試驗數據可對新適應癥提供有力的支持。下面舉例說明可能足以確定產品在新癌癥適應癥中有效性和安全性的臨床數據類型和數量 在各例子中，假設的前提為：臨床試驗設計合理、實施良好；試驗結果為獲益的；其它研究數據與觀察到的獲益結果不矛盾。在某些狀況中，未包括并行的隨機對照組的試驗也可認為是充分的、良好對照的臨床

10、試驗，此時可以采用外部對照組。相反，包括同期對照組的試驗不一定都是充分的、良好對照的試驗（如研究的設計或實施存在著嚴重缺陷或選擇的對照組不適當的狀況下）。1. 如果某藥在某一類型癌癥患者治療中已顯示了安全性和有效性，且單個、充分的、良好對照的多中心研究結果證明了其在另一類癌癥中可接受的安全性和有效性，并已知其應答模式與化療結果大體相似時，那么該研究結果可作為支持在標簽中說明書增加上述附加癌癥類型的依據。例如，如果目前某產品已被批準用于治療晚期頭頸鱗癌，那么為了批準其在另一種晚期呼吸消化道鱗癌治療中的應用（如鱗狀細胞肺癌或食管癌），單個、充分的、良好對照的多中心研究可能已足夠提供批準依據 在本文

11、件中，批準可能表示常規批準或加速批準，其取決于所研究的特殊腫瘤適應癥、研究終點和詳細的研究檢查結果。同樣，對于晚期難治性實體瘤，如果某藥已顯示其在治療患者時的安全性和有效性，那么另一種晚期難治性實體瘤患者中進行單個、充分的、良好對照的多中心研究（采用適當的終點，取決于與其它已有治療方法相比所顯示的獲益狀況），可能足以作為支持其治療另一種難治性實體瘤的批準依據。2.如果某藥在某類癌癥成人患者治療中已顯示了安全性和有效性，那么證明該藥在兒童患者中安全性和有效性所需要的附加數據便可以簡化。如果兒童和成人中的藥物效應和所研究癌癥生物學性質相似，且該藥的適應癥在兒童中目前尚無已知的根治療法，那么證明兒童

12、用藥安全性的單項研究結果（通常提供的藥代動力學數據于之前成人研究中的藥代動力學檢查結果具有可比性，包括緩解率觀察結果）通常已經足夠支持該申請批準 其反映了現行FDA CDER/CBER企業指導原則兒童用途補充申請的內容和格式的要求，同樣請見最終法規，59聯邦文件檔64240，1994年12月13日。但是，如果兒童疾病患者中目前已有明確的根治療法，通常需要進行一項采用符合倫理學和科學的隨機對照設計試驗（采用生存期和/或出現進展時間終點，其取決于具體狀況），然后才能將新藥物療法標示為已知根治療法的替代方法。3. 用于減輕癌癥治療不良反應的某些藥物，其通常可能也會出現同時顯著降低療效問題。如果某藥用

13、于某類腫瘤患者能夠在減輕不良反應的同時、而不顯著降低療效，那么通常這種藥物的說明書中應標明僅限于用于該類癌癥。如果要求擴大用于其它癌癥的治療，那么將根據是否會出現以下特別擔憂的問題而作出判定：在其它癌癥治療中藥品可能不會減輕毒性或者可能會顯著降低療效。如果出現了這些擔憂的問題，所進行的單個、充分的、良好對照的多中心補充的研究能夠表明該藥物能夠相似地降低另一種癌癥患者的不良反應，同時又不會顯著降低抗癌療效，此時該單個研究結果就足以支持在藥品標簽說明書中增加以下內容說明：將該藥物用于緩解所有（其他腫瘤）相似姑息治療中的不良反應。但是，如果已有的治療方法可能已達到治愈目標或與患者重要的生存期獲益有密

14、切關系，那么該單個研究結果就不可能支持在說明書中增加上述說明。在這種狀況下，能否保持原有有效性尤其重要，因此通常需要額外的研究來證實對原有有效性的保持狀況。4. 新用藥方案（包括對已批準適應癥的給藥劑量范圍變更和用藥時間變更）可改善有效性、耐受性或方便性。一般來說，如果單個、充分的、良好對照的研究結果證明了藥品的不同用藥方案在批準適應癥治療中安全而有效時，那么該研究足以作為支持在藥品標簽說明書中增加新用藥方案的申請依據。 5. 如果某藥已顯示在治療某種晚期難治性癌癥患者中的安全性有效性，且如果補充申請擬用于同一癌癥的早期，那么證明其安全有效性的單個、充分的、良好對照的多中心研究足以作為支持該補

15、充申請的依據。例如某藥已批準用于一線治療失敗的轉移性結直腸癌或乳腺癌，那么該藥的單個、隨機對照、一線治療試驗（采用生存期或者可能以疾病進展時間作為終點指標，但以疾病進展時間終點進行評估時應謹慎）就可以作為支持其作為相同癥狀一線用藥的批準依據。6. 如果某藥作為治療某種癌癥聯合用藥方案的一部分已顯示安全有效性，且如果單個充分的、良好對照研究結果表明該藥在相同臨床的情況中作為不同聯合用藥的一部分或進行單藥治療時是安全有效的，那么該研究就足以作為支持在產品標簽說明書中增加該新的聯合用藥方案或新單藥治療用藥方案的依據。 同樣的，如果某藥作為某類癌癥治療的單藥治療藥物已顯示安全有效性，且如果單個充分的、

16、良好對照的臨床研究能證明該藥物與其它藥品（已知其在治療該癥狀時安全有效）聯合用藥的安全有效性，那么該研究就足以作為支持在藥品標簽說明書中增加該新的聯合用藥方案的依據。7. 如果某藥的安全性/毒性特征在之前研究中已完全確定，且新藥用藥方案、合并治療、或需要補充安全性數據的治療患者人群中未出現重大變更，那么支持該藥增加臨床適應癥所需要的安全性資料可以簡化。8. 根據之前上市申請中向FDA遞交的資料、以及之前申請中評價的患者人群與本品計劃新適應癥中所包括患者人群的相似程度（包括合并用藥），新適應癥的補充申請通常不需要提供下列額外資料：藥代動力學（PK）資料；合并用藥和可能的藥物間相互作用資料；以及評

17、價藥物與年齡、性別、人種以及合并癥的安全性關系資料。所有上述例子目的為介紹對支持典型標簽說明書變更所需要提供的資料數量和類型的一般要求。但根據對藥品認識的程度和所研究的特殊癌癥適應癥，有時針對不同的情況可能會要求提供很大不同的特殊數據。FDA大力鼓勵申請者在進行臨床研究前咨詢FDA對支持新藥品標簽說明書所進行的研究項目設計的建議。B. 臨床研究數據的其它來源盡管由制藥公司所實施的臨床研究通常經過了嚴格的監督和質量控制稽查，能達到很高的質量，但其它方法（如下所述）同樣可以提供可靠的資料來支持產品在抗癌治療中的安全有效性。例如，大部分乳腺癌和腸癌輔助治療相關資料的來源研究不是由制藥公司實施的（見“

18、提供人用藥品和生物制品有效性的臨床證據”），下面舉例說明了一些搜集資料的其它方法： 1. 富有經驗的獨立癌癥臨床試驗組織所提供的資料，包括各患者資料、研究報告和統計分析報告，該類組織機構完整，有公開的研究數據管理、監查、稽查程序；高質量研究記錄（例如，美國國立癌癥研究所發起的癌癥研究合作組、或其它具有高度可信度而不以獲取商業利益為研究目標的機構）。符合以下兩個條件時，制藥公司就可以將上述資料遞交FDA用于補充上述申請注冊，而不需要進行其它資料收集、稽查或分析，這兩個條件為：（1）臨床試驗機構能提供必要的信息以供FDA檢驗核實資料的準確性和真實性，并分析提供的資料能否支持所有主要研究檢查結果（例

19、如，在使用客觀緩解率作為主要有效性變量指標時，應提供分層資料、隨機資料、腫瘤大小的測定方法等；（2）臨床研究組織愿意配合FDA的工作，回答FDA在審評過程中提出的問題。 盡管上述研究機構通常不像制藥企業那樣每個月進行一次現場監查，但他們確實已經建立了稽查程序。FDA在過去的幾年中對這種獨立研究機構所提供的資料和分析報告已有了廣泛的審評經驗，結果發現他們所提供的資料和分析報告通常是非常可信和可靠的。 2. 在同行評議期刊上發表了足夠詳細內容的幾項多中心對照研究報告，其一致表明該藥物在癌癥適應癥中的安全有效性，那么這些報告就可以作為證明該藥物在癌癥適應癥中安全有效性的主要基礎。但研究報告這些數據的

20、中心和研究者應該對腫瘤臨床研究有足夠的經驗，并且不以商業利益為研究目的。 大多數情況下，除非能獲得許多已發表的確證結果報告，一般還需要選擇性提供額外信息來補充上述文獻報告（如研究方案復印件；提供相關基線情況、研究結果信息的計算機數據庫；和/或報告了主要有效性和安全性檢查結果的各患者病歷）。從近期進行的研究中通常不難獲得這些額外信息，其可大大增加研究支持產品標簽說明書中的內容的批準。以單篇發表報告加上述額外信息，其可能會具有說服力。對上述額外信息的一般要求是根據以往經驗提出的，都是以前對研究記錄的審評結果來看，FDA有時無法驗證已發表研究中的主要研究結果（包括發表在高水平同行評議期刊上的多中心研

21、究）。IV. FDA鼓勵對抗癌藥物進行補充申請的措施在私人機構、學術機構和政府部門中許多研究者的努力工作下，不斷會有許多治療癌癥的方法被開發出來，有時甚至是以很快的速度來創新。當一個藥物在獲得初次上市批準后，往往會被應用于治療各種腫瘤疾病，特別是那些還缺乏有效治療手段的腫瘤。因此，藥品標簽說明書中就不可能包括那些有希望用于新用途的最新信息。很多情況下，早期被認為有希望的用法往往被后來的確定性研究結果所否定。但是，重要的一點是，抗癌藥物標簽說明書中應該包括所有已經得到科學證實安全有效的用法信息。FDA已采取了大量措施來提高目前已批準用于抗癌治療藥品標簽說明書的質量，按照現代化大法中的要求，FDA

22、還將采取以下其它措施：A. 鼓勵向審評機構提出建議FDA將給予考慮各種來源的關于目前已上市抗癌藥物極有希望的新適應癥信息，并且實施檢查以確認其是否可以被納入藥品標簽說明書中。關于藥物和生物制品的上述新適應癥建議，可以分別遞交至以下單位：腫瘤藥品部（HFD-150）FDA藥品審評與研究中心5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20857或臨床試驗設計和分析部腫瘤組（HFM-573）FDA生物制品審評與研究中心，1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852.B. 利用社會團體資源在過去的時間里，FDA曾經對參與癌癥研究和治療的私立機構

23、、學術機構和專業團體等進行過調查，以了解他們對將藥物用于現有藥品標簽說明書以外的抗癌治療適應癥的看法。適當的時候，FDA還與上市產品的商業申請者見面，并鼓勵他們進行補充上市申請。正如現代化大法所要求的，FDA將繼續采取擴大范圍的措施努力來對從事癌癥研究和治療的主要社會團體進行調查，以了解他們對抗癌治療新適應癥的觀點，檢查其是否可以被納入現有上市藥品標簽說明書中，這些社會團體包括：專業協會、癌癥患者和研究支持組織、其它政府機構、及其它相關團體和個人。FDA將要求這些團體和個人檢索可支持補充申請的研究資料，包括已發表和未發表的信息。FDA還將和他們合作，以鼓勵申請者：（1）在已經完成了確證性研究后

24、，鼓勵他們準備補充申請資料。（2）在得到初步研究檢查結果可支持進行補充申請的狀況下，鼓勵他們進行必要的進一步研究。審評機構將與商業申請者討論具有希望的品種，并鼓勵他們對現有數據進行評價，在現有資料足夠的狀況下，鼓勵他們進行補充上市申請。C. 協助尋找有希望的新適應癥 FDA將制定專門程序，鼓勵審評機構工作人員定期對各抗癌藥物標簽說明書內容進行審核，其目的為發現尚未納入標簽說明書中、但又有充足臨床研究結果給予支持的新適應癥和用藥方案。盡管該項工作的成就取決于每位員工的工作量和效率，FDA將力爭每年對10%20%的已上市抗癌藥物的標簽說明書內容進行定期審核。D. 支持申請者對藥物應用的開發在某些情況下，藥品商業申請者可能無法按照FDA的要求對已有抗癌藥物標簽說明書以外的適應癥用法給予評價、或考慮整理文件以進行補充上市申請。在這種情況下，FDA可能會根據特殊情況、按照現有法律法規來尋求其它解決方法。例如，FDA可發表公告，內容為審評機構有興趣受理某種補充申請以進行審評。FDA可能會要求其它政府機構工作人員（如國立癌癥研究所工作人員）對資料進行總結和分析，以供FDA審評。需要時，FDA可直接聯系研究者，要求他們提