1、高等藥物化學實驗有機合成-1 : 3一二?；衔镫p負離子在有機合成中的應用一、實驗目的：1 .學習并掌握有機合成中的無水、無氧實驗操作技術；2 .學習并掌握3 二厥基化合物的丫 一烷基化的反響原理、實驗操作及其在天然產物全合 成中的應用；3 .學習并掌握有機合成反響進度的監測、反響的終止、后處理及產物的別離提純等根本操 作,尤其是簿層層析TL.、柱層析在有機合成中的應用；4 .學習運用核磁共振氫譜及碳譜鑒定有機化合物的結構,初步掌握核磁共振儀的根本操 作,并學會使用核磁共振儀測定化合物的1H及13C;5 .學習有機合成實驗記錄的一般書寫方式.、反響原理:3 一二玻基化合物特別是 3 一酮酸酯

2、是有機合成中重要原料,其“-位、丫 -位質子在堿的作用下極易離去形成負碳離子,該負碳離子具有很好的親核性,可發生親核取代和加成反響,是有機合成中形成 C-C鍵的重要合成塊.大學?有機化學?教科書中介紹的是：在一般條件下如：乙醇作溶劑, K2CO作堿,加熱回流,形成1,3 二酮或3一酮酸酯的a - 負碳離子,烷基化反響在雙重活化的 a 亞甲基或次甲基上發生scheme 1;而不在“外 側的丫 一位甲基或亞甲基上發生反響. 但是,可以有選擇性地在 丫 一位發生烷基化及 Aldol 等反響,而且該反響有著良好的收率,在有機合成中應用廣泛.R1=H, or alkyl; R2=alkyl本文要介紹的是

3、3 二厥基化合物雙負離子的丫 一位烷基化、丫 一位Aldol反響及環化反響.1. B 二城基化合物丫 一位烷基化反響3一二玻基化合物丫一位烷基化反響由加拿大不列顛哥倫比亞大學的化學家Weiler于19701年開展起來,并在19742年進行了系統的研究.Weiler將1 equiv乙酰乙酸甲酯與2equiv的LDA或者依次與1 equiv NaH/1 equiv n-BuLi 作用,首先是乙酰乙酸甲酯的a -位氫被奪去,然后丫 一位氫再被奪去形成乙酰乙酸甲酯雙負離子；最后與 1 equiv鹵代烷反響生成丫一位取代烷基化產物(D) (scheme 2).鹵代烷優先與共振穩定性較小而活性較大的丫一位

4、負碳離子發生反響,而不與活性較小的a 一位負碳離子發生反響.NaHn-BuLischeme 23 一二厥基化合物的雙負離子需要在無水非質子溶劑(如：乙醛、THF)中制備,但在小極性的乙醛中會遇到雙負離子溶解性差的問題,而在THF中一般不會遇到該問題.雙負離子C與各種鹵代煌的反響情況見Table 1, 2Table 1,從乙酰乙酸甲酯制備的雙負離子C的烷基化反響RXYield of D,%RXYield of D,%Mel81c-CeHnCl0EtBr84c-CeHnBr0i-Prl73CH2=CH2CH2Br83n-BuBr72C6H5Cl81t-BuBr0雙負離子C既可發生丫一單烷基化反響生

5、成D,亦可發生丫一雙烷基化反響生成E,還可發生丫 一單烷基化反響及 a 單烷基化反響生成 F ( scheme 3).FRscheme 33 一二厥基化合物的丫 一烷基化反響已用于許多天然產物的合成.運用該反響為關鍵反應步驟合成的化合物如下：Taber全合成了生物堿(-)-Mesembrine網、(-)-Morphine 的及具有抗類風濕活性的海洋開鏈管體(-)-Astrogorgiadiol 3c ; Coates合成紫杉醇的二菇前體化合物Taxadiene 4 ; Calas合成了 24個具有抗瘧活性thiazolium salts 5 ;White全合成了具有致死毒性的多穴藻糖黃Poly

6、cavernoside A6等.2.0一二城基化合物丫一位 Aldol反響3 一二?；衔镅?一位碳負離子可作為親核試劑進攻厥基碳,發生 Aldol反響.該反 應在有機合成上同樣有重要用用途.日本化學家Hagiwara 于2022年首次全合成了植物性毒素Solanapyrones D,美國化學家 MacMillan圓于2022年以更簡便的路線再次合成了該化 合物.兩位化學家都選擇乙酰乙酸甲酯的丫 一位Aldol反響作為合成的關鍵步驟.(scheme 4)CHOCHOOVXlAOO,h%- (TiCl 4, CH 2Cl 2,H75%1HScheme 43. B二城基化合物雙負離子的環化反響3

7、 二雙基化合物雙負離子還能進行多種環化反響,產 %yX/OMe3 0fHSolanapyrones D生成許多啟用的多取代環狀中間體.由于本文篇幅有限,現僅列舉4例供參考,15 ?23 31汽？-：1MTHF,-7fi*C為IX 一必1口 00 .i又Lyg九:、鋤：e oo：131懺白圖n承“匹|1 11i111111 2.3 LDA1AJ,:TNF,出專71:153立1制1M更多的例子請參見文獻.(scheme 5)入公的. Afc 4出THF.-TflTNoR-N 0R IMR - p-tMfQjC r/ Ornrath-2A M-jO/ raflrrflnpNncnl-2ucih 工廠

8、yT o L RJIM1) NriH 膽UU卻by事嗎閑Ug口口THF, LCIO4-M*C, 1&h169 r74%|agpc.ohScheme 5三、實驗局部：本實驗要合成的目標化合物為 G是合成五元碳環的關鍵原料(scheme 6).1.NaH/THF/0 0c2.n-BuLiO OAAo,scheme 63.O BrO1.原料：乙酰乙酸甲酯,NaH n-BuLi,乙二醇縮澳乙醛,THF(Na/二苯甲酮,蒸儲).2.操作：在枯燥的 100mL園底燒瓶中稱入 NaH(11mmoD同,放入攪拌子,用橡膠帽將燒瓶口封好,并用 心保護.參加新蒸的無水 THF (25mL),冰水浴冷卻,開動電磁攪

9、拌.用注射器慢慢參加乙酰乙酸甲酯(10mmoD b ,加畢,繼續攪拌 15min,得到一無色溶液.用注射器滴參加 n-BuLi(10.5mmol) c ,加畢,得到黃色至橙色的雙負離子溶液,繼續于0C攪拌15-20min后再使用.將乙二醇縮澳乙醛(11mmol)溶于2mL無水THF,用注射器滴加到所制得的雙負離子C的溶液中,加完,允許反響溫度慢慢升至室溫.參加烷基化試劑后,雙負離子顏色漸漸消退.室溫攪拌反響 0.5-1h后d,參加10mL水終止反響.反響結束,小心地往反響混合物中滴參加 1M的HCl ,調節溶液pH至中性.然后用乙 醒提取3次,合并觸層,再用鹽水洗 1次e,無水MgSO4枯燥.

10、TLC檢測反響情況,并根 據TLC條件確定柱層析條件.最后進行柱層析,別離得到目標產物.四、核磁共振圖譜解析：選取適宜笊代溶劑,測定所得目標產物的1H 13C,并解析、摘錄所得譜圖.譜圖摘錄要求參照美國化學會志(J. Am. Chem. Soc.)的格式.五、附注：a本實驗所用NaH不需用無水石油醍洗滌,以除去NaH所含的礦物油.但應了解 NaH的洗滌方法.b乙酰乙酸甲酯參加時會產生大量代,因此,參加速度不能太快.c n-BuLi是怕水、怕空氣試劑,必須在 N2保護下,用注射器量取.d注意應用TLC監測反響進度,以確定反響時間.e由于3-酮酸酯在少量酸或堿的存在下加熱不穩定,故萃取物必須洗至中

11、性.否那么,收率將會下降.六、思考題：1 .為什么能用二當量的LDA一次形成乙酰乙酸甲酯雙負離子,而不能用二當量的NaH或二當量的n-BuLi 一次形成？2 .請解釋乙酰乙酸甲酯的丫位負離子比“位負離子親核性強的原因.七、參考文獻：1 Weiler, L., J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6702.2 Huckin, S. N.; Weiler L., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 10823 a. Taber, D. F.; Neubert, T. D., J. Org. Chem. 2001,66, 143b. Taber, D. F.

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13、, M.; Wein, S.; Vial, H.; Calas, M., J. Med. Chem. 2022, 48, 36396 Blakemore, P. R.; Browder, C. C.; Hong, J.; Lincoln, C. M.;Nagornyy, P. A. Robarge, L. A.; Wardrop, D. J.; White, J. D., J. Org. Chem. 2022, 70, 54497 Hagiwara, H.; Kobayashi, K.; Miya, S.; Hoshi, T.; Suzuki, T.; Ando, M.;Okamoto, T.

14、; Kobayashi, M.; Yamamoto, I.; Ohtsubo, S.; Kato, M.; Uta, H., J. Org. Chem. 2022, 67, 59698 Wilson, R. M.; Jen, W. S.; MacMillan, D. W. C., J. Am. Chem. Soc. 2022, 127, 116169 Langer, P.; Freiberg W., Chem. Rev. 2022, 104, 4125附：有機合成實驗記錄格式XXX合成NaHn-BuLiBr116.124(50%)2.2M12110mmol11mmol10.5mmol11mmo

15、lData1.16g0.54g4.8mL1.33g1.3g83%AcrosAcrosAldrichAldrichXXXGeneration of Dianion:Approximately25ml of dry THF was into a 50-mL flask containing0.54 g of sodium hydride (50% mineral oil, 11 mmol). The flask was stoppered with a septum cap, flushed with nitrogen, and cooled in ice. Then 1.16 g of meth

16、yl acetoacetate (10.0 mmol) was added dropwise and the colorless solution was stirred at 0 for 10 min. To this solution was added dropwise 4.8 ml of 2.2 M n-BuLi (10.5 mmol) in hexane and the yellow to orange solution of 3 was stirred at 0O for an additional 10 min before using.Alkylation of Dianion

17、: A solution of 10 mmol of dianion in ca. 25 ml of THF was prepared as above and 1.33g (11 mmol) of allyl bromide in 2 ml of THF was added. This reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature with stirring. The color of the dianion faded immediately on addition of the allyl bromide.

18、 Approximately 15 min after the addition of the alkylating agent, the reaction was quenched with 2 ml of concentrated hydrochloric acid in 5 ml of water and 15 ml of ethyl ether. The aqueous layer was further extracted with 2 X 10 ml of ethyl ether. The extracts were combined, washed with water until neutral, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. and concentrated in vacuo. The residue wa