1、檢驗診斷性能的評價和循證醫學1主要內容主要內容一、循證醫學和循證檢驗醫學。二、檢驗臨床意義的解釋參考值和醫學決定水平的概念。三、檢驗診斷性能評價的重要性。四、檢驗診斷性能的評價方法。五、檢驗診斷性能正確性的評價（靈敏度、特異性、ROC曲線）。六、檢驗診斷性能有效性的評價（預示值和似然比）。2前前 言言l 醫學檢驗有效利用的條件分析性能、診斷性能、正確選擇、成本效果分析l 檢驗診斷性能評價必需遵循循證醫學的原則l 檢驗診斷性能評價是循證檢驗醫學的基本內容l 檢驗診斷性能評價包括診斷正確性和有效性 3循證醫學和循證檢驗醫學循證醫學和循證檢驗醫學循證醫學循證醫學（Evidence-based med

2、cine,EBM）l 定義：謹慎、正確、合理地使用當前最有效的定義：謹慎、正確、合理地使用當前最有效的證據對患者作出正確的醫療決策。證據對患者作出正確的醫療決策。l 核心：任何醫療決策的確定都應基于客觀的臨核心：任何醫療決策的確定都應基于客觀的臨床科學研究依據。床科學研究依據。4循證檢驗醫學循證檢驗醫學(Evidence-based Laboratory medicine,EBLM)l 定義：應用定義：應用EBM的概念和模式指導檢驗醫學的的概念和模式指導檢驗醫學的理論和實踐理論和實踐5循證檢驗醫學循證檢驗醫學(Evidence-based Laboratory medicine,EBLM)l

3、主要內容：主要內容：1. 適應衛生經濟學要求，采用適應衛生經濟學要求，采用EBM模式對常見模式對常見疾病選擇可靠的診斷指標，剔除不合理或無疾病選擇可靠的診斷指標，剔除不合理或無診斷價值的檢驗項目。診斷價值的檢驗項目。2. 根據大規模臨床隨機對照試驗的可靠結論，根據大規模臨床隨機對照試驗的可靠結論，不斷制定或修訂實驗室的臨床診斷標準，用不斷制定或修訂實驗室的臨床診斷標準，用于指導臨床實踐和提高檢驗的效率。于指導臨床實踐和提高檢驗的效率。3. 采用采用EBM模式對目前使用的檢驗項目重新評模式對目前使用的檢驗項目重新評價其臨床應用價值。價其臨床應用價值。6循證檢驗醫學循證檢驗醫學(Evidence-

4、based Laboratory medicine,EBLM)l 醫學模式的轉變：生物醫學醫學模式的轉變：生物醫學社會、心理、生社會、心理、生物醫學物醫學l 檢驗模式的轉變：醫學檢驗檢驗模式的轉變：醫學檢驗檢驗醫學檢驗醫學7循證檢驗醫學循證檢驗醫學(Evidence-based Laboratory medicine,EBLM)l 實驗室工作條件和工作模式的變化實驗室工作條件和工作模式的變化1. 操作：手工操作：手工自動化自動化2. 管理：單一分析性能管理：單一分析性能全面質量管理全面質量管理3. 設置：固定集中設置：固定集中集中與分散（集中與分散（POCT）相結合相結合4. 職責：提供結果職

5、責：提供結果參與臨床解釋檢驗診斷性能參與臨床解釋檢驗診斷性能5. 信息來源：書本雜志信息來源：書本雜志電子數據庫電子數據庫6. 結果解釋：病理生理機理、權威意見結果解釋：病理生理機理、權威意見EBM8循證檢驗醫學循證檢驗醫學(Evidence-based Laboratory medicine,EBLM)l EBLM對檢驗工作者的要求對檢驗工作者的要求1. 增加和掌握對檢驗診斷性能評價的知識、參與和協增加和掌握對檢驗診斷性能評價的知識、參與和協助臨床正確選擇、使用診斷試驗和評價其診斷性能。助臨床正確選擇、使用診斷試驗和評價其診斷性能。2. 采用隨機對照試驗（采用隨機對照試驗（Randomize

6、d controlled trial,RCT）的原理和方法評價檢驗的診斷性能。的原理和方法評價檢驗的診斷性能。3. 采用綜合分析方法采用綜合分析方法meta分析（分析（meta analysis）和系統回顧（和系統回顧（Systematic review）對目前已在使對目前已在使用的檢驗項目重新評價其臨床應用價值。用的檢驗項目重新評價其臨床應用價值。9循證檢驗醫學循證檢驗醫學(Evidence-based Laboratory medicine,EBLM)l meta分析：對分析：對RCT結果進行定量綜合分析結果進行定量綜合分析l 系統回顧：對達不到系統回顧：對達不到RCT要求的結果進行綜合分

7、要求的結果進行綜合分析（析（Rodgers和和Levin關于關于“毛細管出血時間毛細管出血時間”的系統回顧）的系統回顧）10檢驗診斷性能評價的兩個層次檢驗診斷性能評價的兩個層次非量化的臨非量化的臨床意義解釋床意義解釋基礎：病理生理、生化知識基礎：病理生理、生化知識內容內容正常值正常值 參考值參考值增高和（或）降低的臨床意義增高和（或）降低的臨床意義醫學決定水平醫學決定水平量化的診斷量化的診斷性能評價性能評價基礎：遵循基礎：遵循EBM原則的臨床隨機對照試驗原則的臨床隨機對照試驗內容內容診斷靈敏度、診斷特異性、診斷正確率診斷靈敏度、診斷特異性、診斷正確率陽性預示值、陰性預示值陽性預示值、陰性預示值

8、陽性似然比、陰性似然比陽性似然比、陰性似然比11檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于參考值和參考范圍關于參考值和參考范圍一、基本概念：用于判斷一個試驗數據是否大致一、基本概念：用于判斷一個試驗數據是否大致“正常正常”的數值和范圍，即生物學變異和分的數值和范圍，即生物學變異和分析變異的范圍。析變異的范圍。 1969年芬蘭學者年芬蘭學者Grabeek提出用提出用“參考值參考值”代替代替“正常值正常值”。1970年年IFCC成立成立“理論專家委員會理論專家委員會”。1975年后普遍接受。年后普遍接受。12檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于參考值和參考范圍關于參考值和參考范圍二、定義和類型：

9、二、定義和類型： 定義：用于與病人作比較的從同病人相似人群定義：用于與病人作比較的從同病人相似人群（性別、年齡、種族、飲食習慣（性別、年齡、種族、飲食習慣.人口特征人口特征屬于同組的人）中得到的數據。屬于同組的人）中得到的數據。類型：個體參考值和群體參考值。類型：個體參考值和群體參考值。13檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于參考值和參考范圍關于參考值和參考范圍三、制定步驟三、制定步驟參考個體參考個體 參考人群參考人群 參考組（參考組（n不不120， 200） 參考值參考值 分布特分布特征（征（n2001000，正態、偏態）正態、偏態） 參考參考值限度值限度 參考范圍。參考范圍。組成組成選

10、出選出測定測定分析分析統計統計指定指定14檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于參考值和參考范圍關于參考值和參考范圍四、參考值的四、參考值的“可移植性可移植性”（必備條件）（必備條件）1. 屬于同一群體內的數據。屬于同一群體內的數據。2. 驗證對比。驗證對比。a. 對象最好為對象最好為2024歲男子（有年齡傾歲男子（有年齡傾向者應選擇其它年齡組）。向者應選擇其它年齡組）。b. 對比數據也應包括對比數據也應包括25、50及及75百分位百分位數的數值。數的數值。15檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于參考值和參考范圍關于參考值和參考范圍四、參考值的四、參考值的“可移植性可移植性”（必備條件）

11、（必備條件）3. 標本收集要求和分析效能（準確度、精密標本收集要求和分析效能（準確度、精密度、度、QC等）與制定參考值完全一致。等）與制定參考值完全一致。4. 從從“2”獲得的數據與參考組比較，是否相獲得的數據與參考組比較，是否相符，有無系統偏差，只有已知偏差來源方符，有無系統偏差，只有已知偏差來源方可作校正。可作校正。16檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于醫學決定水平的概念關于醫學決定水平的概念一、由來和意義一、由來和意義*68年年Barnett提出（克服參考范圍之不足）。提出（克服參考范圍之不足）。*有利于協助臨床確定診斷及對療效，預后的有利于協助臨床確定診斷及對療效，預后的判斷判斷

12、 。17檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于醫學決定水平的概念關于醫學決定水平的概念二、定義和層次二、定義和層次*可用于排除或確定或提示某一種臨床情況的限值可用于排除或確定或提示某一種臨床情況的限值*三個層次三個層次試驗數據的理論分布試驗數據的理論分布18檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于醫學決定水平的概念關于醫學決定水平的概念三、實例分析三、實例分析例例1 血清鈣血清鈣低鈣搐搦健康高血鈣昏迷原發性甲狀旁腺功能亢進血清鈣的醫學決定水平血清鈣的醫學決定水平參考范圍：參考范圍：2.252.65mmol/L決定水平：決定水平：1.75mmol/L；2.75mmol/L；3.4mmol/L。

13、19檢驗臨床意義的解釋檢驗臨床意義的解釋關于醫學決定水平的概念關于醫學決定水平的概念三、實例分析三、實例分析例例2 血清白蛋白血清白蛋白健康肝功能不全或腎病綜合癥血清白蛋白的醫學決定水平血清白蛋白的醫學決定水平參考范圍：參考范圍：3550g/L決定水平：決定水平：20g/L；35g/L；52g/L。0102030405060脫水20檢驗診斷性能評價的重要性檢驗診斷性能評價的重要性一、正確認識診斷試驗臨床應用價值的前提。一、正確認識診斷試驗臨床應用價值的前提。二、臨床正確選擇診斷試驗的基礎。二、臨床正確選擇診斷試驗的基礎。1.診斷疾病（排除靈敏度高，肯定特異性高）診斷疾病（排除靈敏度高，肯定特異

14、性高）2.篩查無癥狀病人（普查）。利于早期診斷、早期治篩查無癥狀病人（普查）。利于早期診斷、早期治療；效益高于成本；試驗靈敏、特異；方法簡便、療；效益高于成本；試驗靈敏、特異；方法簡便、安全、價廉。安全、價廉。3.疾病隨訪（療效考核、藥物不良反應監測、預后判疾病隨訪（療效考核、藥物不良反應監測、預后判斷）斷）21檢驗診斷性能的評價方法檢驗診斷性能的評價方法l 基本方法：新檢驗診斷試驗與標準診斷方法基本方法：新檢驗診斷試驗與標準診斷方法（“金標準金標準” ）進行雙盲、同步比較，確定）進行雙盲、同步比較，確定其診斷正確性和有效性。其診斷正確性和有效性。22檢驗診斷性能的評價方法檢驗診斷性能的評價方

15、法l要點：要點：1.確定標準診斷方法，用以正確分類（有病組和確定標準診斷方法，用以正確分類（有病組和“無病無病”對對照組）。照組）。2.選擇能代表研究總體的研究對象（樣品）。選擇能代表研究總體的研究對象（樣品）。有病組：應包括各種臨床類型（輕、中、重，早、有病組：應包括各種臨床類型（輕、中、重，早、 中、中、晚晚,典型和不典型，有、無并發癥，治療前，后典型和不典型，有、無并發癥，治療前，后）對照組：應選擇確無該病的其它病例，包括易與該病混淆對照組：應選擇確無該病的其它病例，包括易與該病混淆的其它病例。的其它病例。3.對受試者進行盲法，同步測試。對受試者進行盲法，同步測試。4.列出評價診斷試驗結

16、果的四格表，并計算各項評價指標。列出評價診斷試驗結果的四格表，并計算各項評價指標。23檢驗診斷性能的評價方法檢驗診斷性能的評價方法標準診斷方法標準診斷方法有病組有病組“無病無病”組組合計合計診斷性診斷性試驗試驗真陽性真陽性a（TP）b假陽性假陽性（FP）a+b假陰性假陰性c（FN）d真陰性真陰性（TN）c+d合計合計a+cb+dN24檢驗診斷性能的評價方法檢驗診斷性能的評價方法)(caa靈敏度)(dbd特異性Nda)( 有效率（真實性）Nca)( 患病率baaPV)(陽性預示值dcdPV)(陰性預示值)()(dbbcaa陽性似然比)()(dbdcac陰性似然比25檢驗診斷性能檢驗診斷性能正確性

17、的評價正確性的評價一、評價指標一、評價指標1. 診斷靈敏度：診斷靈敏度：有病人群中真陽有病人群中真陽性結果的發生率，即識別有病個體的能力性結果的發生率，即識別有病個體的能力（真陽性率，陽性結果符合率）。（真陽性率，陽性結果符合率）。2. 診斷特異性：診斷特異性：無病人群中真陰無病人群中真陰性結果的發生率，即識別無病個體的能力性結果的發生率，即識別無病個體的能力（真陰性率，陰性結果符合率）。（真陰性率，陰性結果符合率）。%100 FNTPTP%100 FPTNTN26檢驗診斷性能檢驗診斷性能正確性的評價正確性的評價二、正確性評價舉例二、正確性評價舉例標準診斷方法有病組“無病”組合計診斷試驗80（

18、TP）5（FP）80585（TPFP）20（FN）95（TN）2095115（FNTN）合計8020100（TPFN）595100（FP+TN）27檢驗診斷性能檢驗診斷性能正確性的評價正確性的評價%80%100208080%100FNTPTP靈敏度%95%10059595%100FPTNTN特異性%5 .87%10059520809580%100FPTNFNTPTNTP正確率%50%10059520802080%100FPTNFNTPFNTP患病率二、正確性評價舉例二、正確性評價舉例28檢驗診斷性能檢驗診斷性能正確性的評價正確性的評價三、接受器操作特征（三、接受器操作特征（Receiver O

19、perating Characteristic,ROC）曲線和最佳診斷界限的曲線和最佳診斷界限的確定確定1.什么是什么是ROC曲線？曲線？接受器操作特性曲線（接受器操作特性曲線（Receiver Operating Characteristic Curves; ROC曲線）曲線）是描繪一種是描繪一種替代性試驗臨床診斷正確性的替代性試驗臨床診斷正確性的“試驗診斷性能試驗診斷性能”曲線。它按不同診斷界限以真陽性比（即靈敏度）曲線。它按不同診斷界限以真陽性比（即靈敏度）對假陽性比（即對假陽性比（即1特異性）的函數作圖。特異性）的函數作圖。29檢驗診斷性能檢驗診斷性能正確性的評價正確性的評價三、接受器

20、操作特征（三、接受器操作特征（Receiver Operating Characteristic,ROC）曲線和最佳診斷界限的曲線和最佳診斷界限的確定確定2.ROC曲線舉例曲線舉例CK值的值的ROC曲線曲線血清血清CK在不同分界點的真陽性率、真陰性率和假陽性率在不同分界點的真陽性率、真陰性率和假陽性率比率比率（）（）分界點的血清分界點的血清CK值（值（U/L） 280 80 40 1真陽性真陽性429399100真陰性真陰性9988680假陽性假陽性1123210030血清血清CK測定的測定的ROC曲線曲線真陽性率真陽性率313. ROC曲線的制備曲線的制備舉例說明用臨床評價試驗中得到的數據來

21、構建舉例說明用臨床評價試驗中得到的數據來構建ROC曲線的步驟。曲線的步驟。A全部結果全部結果（濃度單位）（濃度單位）B有病組結果有病組結果C有病組數值等有病組數值等級級D有病組真陽性有病組真陽性百分位數百分位數E插入的真陽性插入的真陽性百分位數百分位數F無病組結果無病組結果G無病組數值等無病組數值等級級H無病組假陽性無病組假陽性百分位數百分位數I插入的假陽性插入的假陽性百分位數百分位數15015011012012022010527.51051101001003301390904401988468822085855.5552585855.55525826482330808077031707088

22、03450509904050504404545550404066035357702525880151599032ROC曲線的制備方法曲線的制備方法A列：二組試驗的全部結果（按遞減排列）。列：二組試驗的全部結果（按遞減排列）。B列：從列：從“A”復制的有病組結果。復制的有病組結果。C列：有病組的數值等級，最大值為列：有病組的數值等級，最大值為1，按遞增排列，相同數值的等級，按遞增排列，相同數值的等級取均值。取均值。D列：由列：由C列（有病組數值等級）按公式。列（有病組數值等級）按公式。P（百分位）百分位）r/(n+1)100換算成真陽性百分位數。換算成真陽性百分位數。E列：按內插法計算公式將無病

23、組結果（列：按內插法計算公式將無病組結果（F列）中與有病組結果（列）中與有病組結果（B列）列）重疊的部分加入后，計算得到的重疊的部分加入后，計算得到的“插入的真陽性百分位數插入的真陽性百分位數”。F列：從列：從“A”復制的無病組結果。復制的無病組結果。G列：無病組的數值等級（計算同列：無病組的數值等級（計算同C）。）。H列：由列：由G列換算成假陽性百分位數（計算同列換算成假陽性百分位數（計算同D）。）。 I列：列：“插入的假陽性百分位數插入的假陽性百分位數”（計算同（計算同E）。）。 33內插法（插入的真或假陽性百分位數）計算公式內插法（插入的真或假陽性百分位數）計算公式)()()(BAAAB

24、ARRRRPPPPP 按內插法計算得到的真或假陽性百分位數按內插法計算得到的真或假陽性百分位數PA 在插入的百分位數（在插入的百分位數（F列與列與B列重疊部分）上面的百分列重疊部分）上面的百分位數（位數（D列）列）PB 在插入的百分位數下面的百分位數（在插入的百分位數下面的百分位數（D列）列）R “ 插入的真陽性百分位數插入的真陽性百分位數”結果（即該值的濃度單位數）結果（即該值的濃度單位數）RA 大于該值的濃度單位數大于該值的濃度單位數RB 小于該值的濃度單位數小于該值的濃度單位數34例：例：5 .27431020)100120()105120()2030(20PF列列105F列列88465

25、21540)8590()8890()4055(40P353637檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價預示值（預示值（predictive value, PV)學說學說一、若干基本概念：一、若干基本概念：決策理論決策理論1. 確定條件下的決策確定條件下的決策2. 不確定條件下的決策（冒風險決策）不確定條件下的決策（冒風險決策）二類試驗二類試驗1. 確診試驗（金標準）確診試驗（金標準）2. 非確診試驗（替代性試驗）非確診試驗（替代性試驗）三值邏輯：是，非，不能判定（待查）三值邏輯：是，非，不能判定（待查）診斷指標和危險因素診斷指標和危險因素38檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性

26、的評價預示值（預示值（predictive value, PV)學說學說二、預示值要回答的問題：二、預示值要回答的問題：1. 預示機體有病抑或無病？預示機體有病抑或無病？2. 異常結果（陽性）預示有病的概率？異常結果（陽性）預示有病的概率？3. “正常正常”結果（陰性）預示無病的概率？結果（陰性）預示無病的概率？39檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價預示值（預示值（predictive value, PV)學說學說三、決定預示值的三、決定預示值的3個變量和表示公式：個變量和表示公式：1. 診斷靈敏度：有病人群中真陽性結果的發生率診斷靈敏度：有病人群中真陽性結果的發生率識別有病的能

27、力。識別有病的能力。2. 診斷特異性：無病人群中真陰性結果的發生率識診斷特異性：無病人群中真陰性結果的發生率識別無病的能力別無病的能力3. 患病率：受檢人群中某病的發生率試驗前患病的患病率：受檢人群中某病的發生率試驗前患病的概率概率%100FNTPTP靈敏度%100FPTNTN特異性%100FPTNFNTPFNTP患病率40檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價預示值（預示值（predictive value, PV)學說學說四、預示值的定義和表示公式：四、預示值的定義和表示公式：1. PV：指真陽性結果的百分率指真陽性結果的百分率預示試驗后有預示試驗后有病的概率。病的概率。2. P

28、V：指真陰性結果的百分率預示試驗后無病指真陰性結果的百分率預示試驗后無病的概率。的概率。3. 實驗有效率：指真陽性與真陰性結果之和的百分實驗有效率：指真陽性與真陰性結果之和的百分率率預示試驗后正確結果的百分率。預示試驗后正確結果的百分率。%100FPTPTPPV%100FNTNTNPV%100FNTNFPTPFNTP實驗有效率41檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價預示值（預示值（predictive value, PV)學說學說五、預示值的計算公式五、預示值的計算公式BAYES公式（有條件概率方程式）公式（有條件概率方程式） 上式中：上式中：)()()()()()()(21112

29、11RRRRPPPPPPPP 概率概率1 有病人群有病人群2 無特定疾病狀態人群無特定疾病狀態人群R 代表陽性試驗結果數代表陽性試驗結果數P(1) 人群患某疾病的先驗概率，相當于患病率人群患某疾病的先驗概率，相當于患病率P(2) 人群無某疾病的先驗概率，（人群無某疾病的先驗概率，（1-患病率）患病率）P(R/1) 患有患有1疾病的患者給出陽性試驗結果（疾病的患者給出陽性試驗結果（R）的概的概率，相當于診斷靈敏度。率，相當于診斷靈敏度。P(R/2) 無無1疾病的人群中給出陽性試驗結果的概率，相疾病的人群中給出陽性試驗結果的概率，相當于（當于（1-診斷特異性），即假陽性結果概率。診斷特異性），即假

30、陽性結果概率。P(1/R) 是出現陽性試驗結果（是出現陽性試驗結果（R）中確有中確有1疾病的后驗疾病的后驗概率，即概率，即PV+42檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價預示值（預示值（predictive value, PV)學說學說不同患病率的預示值計算公式（通式）不同患病率的預示值計算公式（通式）)1)(1 ()()()(特異性患病率靈敏度患病率靈敏度患病率陽性預示值FPTPTPPV)1)()(1 ()(1 ()(靈敏度患病率特異性患病率特異性患病率陰性預示值FNTNTNPV43檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價預示值（預示值（predictive value,

31、PV)學說學說六、預示值計算舉例六、預示值計算舉例例一例一. 患病率為患病率為50%時的時的PV+和和PV-疾病疾病試驗結果試驗結果總計總計陽性陽性陰性陰性有有TPFN8020100（100）（80）（20）無無FPTN595100（100）（5）（95）總數總數80585209511544檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價預示值（預示值（predictive value, PV)學說學說%80%100208080%100FNTPTP靈敏度%95%10095595%100TNFPTN特異性%50%10059520802080%100FPTNFNTPFNTP患病率%94%10058

32、080%100FPTPTPPV%6 .82%100209595%100FNTNTNPV%5 .87%10059520809580%100FPTNFNTPTNTP總有效率45檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價預示值（預示值（predictive value, PV)學說學說六、預示值計算舉例六、預示值計算舉例例二例二. 患病率為患病率為30%，靈敏度，靈敏度80%，特異性，特異性95%的的PV+和和PV-)1)(1 ()()(特異性患病率靈敏度患病率靈敏度患病率PV873. 0275. 024. 005. 07 . 08 . 03 . 08 . 03 . 0)1)()(1 ()(1 (靈敏度患病率特異性患病率特異性患病率PV917. 0725. 0665. 02 . 03 . 095. 07 . 095. 07 . 046檢驗診斷性能有效性的評價檢驗診斷性能有效性的評價似然比（似然比（Likelihood ratio, LR）l 似然比：同時反映診斷靈