1、實用標準文檔文案大全瑞舒伐他汀鈣片說明書【藥品名稱】商品名稱：可定/Crestor通用名：瑞舒伐他汀鈣片英文名： Rosuvastatin Calcium Tablet拼音名：Ruishufatatinggai Pia【成分】本品主要成份為瑞舒伐他汀鈣?？诿苓?5-化學名稱：雙-(E) -7-4- (4-氟基苯基)-6-異丙基-2-甲基(甲磺?；?氨基基(3R,5S) -3,5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽(2:1 )分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca分子量：1001.13【性狀】瑞舒伐他汀鈣片5mg圓形，黃色薄膜衣片，一面壓印有瑞舒伐他汀鈣片10mgZD4522 ”字樣以及“5”，另面平滑

2、。圓形，粉紅色薄膜衣片，一面壓印有ZD4522 ”字樣以及10”，另一面平滑。瑞舒伐他汀鈣片20mg圓形，粉紅色薄膜衣片，一面壓印有ZD4522 ”字樣以及20”，另一面平滑?！具m應癥】本品適用于經飲食控制和其它非藥物治療（如：運動治療、減輕體重）仍不能適當控制血脂異常的原發性高膽固醇血癥（n a型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（n b型）。本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。【規格】按瑞舒伐他汀計（1 ） 5mg（2）10mg（3）20mg【用法用量】在治療開始前，應給予患者標準的

3、降膽固醇飲食控制，并在治療期間保持飲食控制。本品的使用應遵循個體化原則，綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發生不良反應的潛在危險性?？诜?。本品常用起始劑量為5mg , 一日一次。起始劑量的選擇應綜合考慮患者個體的膽固醇水平、預期的心血管危險性以及發生不良反應的潛在危險性。對于那些需要更強效地降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的患者可以考慮10mg 一日一次作為起始劑量，該齊I 量能控制大多數患者的血脂水平。如有必要，可在治療4周后調整劑量至高一級的劑量水平。本品每日最大劑量為 20mg 。本品可在一天中任何時候給藥，可在進食或空腹時服用。腎功能不全患者用藥輕度和中度腎功能損

4、害的患者無需調整劑量。重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量。肝功能損害患者用藥在Child-Pugh 評分不高于7的受試者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高在Child-Pugh評分8和9的受試者，觀察到全身暴露量的升高。在這些患者，應考慮對腎功能的評估。沒有在Child-Pugh 評分超過9的患者中使用本品的經驗。本品禁用于患有活動性肝病的患者。人種已觀察到亞洲人受試者的全身暴露量增加。在決定有亞裔人血統的患者的用藥劑量時應 考慮該因素?！静涣挤磻勘酒匪姷牟涣挤磻ǔＪ禽p度的和短暫性的。在對照臨床試驗中，因不良事件而退出試驗的患者不到 4%。不良事件的頻率按如下次序排列：常見（1/100

5、,1/10 ）;偶見（1/1000 ,1/100 ）;罕見 （1/10000 , 1/1000 ）;十分罕見（1/10000 ）。常見：內分泌失調（糖尿?。簧窠浵到y異常（頭痛、頭暈） ；胃腸道異常（便秘、惡心、腹痛）；骨骼肌、關節和骨骼異常（肌痛）；全身異常（無力）。偶見：皮膚和皮下組織異常（瘙癢、皮疹和尊麻疹）罕見：免疫系統異常（過敏反應，包括血管性水腫）；胃腸道異常（胰腺炎）；骨骼肌、關節和骨骼異常（肌?。ò⊙祝┖蜋M紋肌溶解）；同其他HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣，本品的不良反應發生率有隨劑量增加而增加的趨勢。對腎臟的影響：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數來

6、源于腎小管。不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至+或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為 3%。在20mg劑量治療中，觀察到蛋白尿從無或微量升高至 +的輕度升高。在大多數病例，繼續治療后蛋白尿自動減少或消失。根據臨床試驗和迄今為止的上市后的數據還不能確定蛋白尿和急性或進展性腎臟疾病之間的因果關系。在使用本品的患者中已經觀察到血尿，來自臨床試驗的數據表明其發生率很低。對骨骼肌的影響：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道，如肌痛、肌?。ò⊙祝约昂币姷臋M紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。在服用本品的患者中觀察

7、到肌酸激酶（CK）水平的升高呈劑量相關性：大多數病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。若CK水平升高（5 X ULN）,應中止治療 （見【注意事項】）。對肝臟的影響：同其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在少數服用本品一的患者中觀察到劑量相關的轉氨酶升高：大多數病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。上市后經驗：除上述反應外，在本品的上市后使用過程中報告了下列不良事件：罕見：肝膽系統疾?。ǜ无D氮酶升高）。十分罕見：神經系統疾病 （多發性神經病，記憶喪失）；肝膽系統疾病 （黃疸，肝炎）；肌肉骨骼系統疾?。P節痛）；泌尿系統疾?。ㄑ颍Ｎ粗汉粑?、胸廓、縱隔疾病（咳嗽、呼吸困難）：胃腸系統疾?。ǜ篂a）；皮膚和

8、皮下組織疾病（Stevens-Johnson 綜合征）；一般癥狀和用藥部位狀況（水腫）；精神疾病：抑郁、睡眠障礙（包括失眠和夢魘）。他汀類藥品：1 .他汀類藥品的上市后監測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。2 .上市后經驗：他汀類藥品的國外上市后監測中有罕見的認知障礙的報道，表現為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后即可恢復。兒科患者人群：接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期52周的臨床試驗中，發現其肌酸激酶升高大于 10 X ULN,以及伴隨運動或增強身體活動后觀察到的

9、肌肉癥狀，較之 在成人中進行的臨床試驗中觀察到的頻率要高。其它方面，瑞舒伐他汀用于兒童和青少年患者中的安全性與成人相似?！窘伞勘酒方糜冢?、對瑞舒伐他汀或本品中任何成份過敏者。2、活動性肝病患者，包括原因不明的血清轉氨酶持續升高和任何血清轉僦酶升高超過3倍的正常值上限 （ULN）的患者。嚴重的腎功能損害的患者（肌酎清除率30ml/min ）。3、肌病患者。4、同時使用環抱素的患者。5、妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當避孕措施的婦女?！咀⒁馐马棥繉δI臟的作用：在高劑量特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法檢測），蛋白大多數來源于腎小管，在大多數病例，蛋白尿是短暫的或斷

10、斷續續的。蛋白尿未被認為是急性或進展性腎病的前兆 （見“不良反應”）。對骨骼肌的作用：在接受本品各種劑量治療的患者中均有對骨骼肌產生影響的報道.如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解，特別是在使用劑量大于20mg的患者中。依折麥布與 HMG-CoA還原酶抑制劑合用時有極罕見的橫紋肌溶解癥的報告。不排除藥效的相互影響， 這些藥物合用時應慎重。肌酸激酶檢測：不應在劇烈運動后或存在引起CK升高的似是而非的因素時檢測肌酸激酶（CK）,這樣會混淆對結果的解釋。若CK基礎值明顯升高（5 X ULN）,應在5-7天內再進行檢測確認。若重復檢測確認患者 CK基礎值 5 X ULN,則不可以開始治療。治療前和其它H

11、MG-CoA 還原酶抑制劑一樣，有肌病，橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品 時應慎重。這些因素包括：1、腎功能損害2、甲狀腺機能減退3、本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病4、既往有其它HMG-CoA 還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的5、酒精濫用年齡70歲6、可能發生血藥濃度升高的情況7、同時使用貝特類對這些患者，應考慮治療的可能利益與潛在危險的關系，建議給予臨床監測。若患者CK基礎值明顯升高 （5 X ULN）,則不應開始治療。治療中應要求患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、無力或痙攣，特別是在伴有不適和發熱時。應檢測這些患者的 CK水平。若CK值明顯升高 （5xULN ） 或肌肉癥狀嚴重并引起整天

12、 的不適 （即使CKW 5X ULN）,應中止治療。若癥狀消除且 CK水平恢復正常，可考慮重 新給予本品或換用其它 HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。對無癥狀的患者定期檢測 CK水平是不需要的。在臨床研究中，沒有證據表明在少數同時使用本品和其它治療的患者中藥物對骨骼肌的影響增加。但是已經發現，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物（包括吉非貝齊）、環抱素、煙酸、口比咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環內酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA 還原酶抑制劑同時使用，可增加肌病發生的危險。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應慎重權衡本品與

13、貝特類或煙酸 合用以進一步改善脂質水平的益處與這種合用的潛在危險。對任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發生繼發于橫紋肌溶解的腎衰（如敗血癥、低血壓、大手術、外傷、嚴重的代謝、內分泌和電解質異常，或未經控制的癲癇）的患者，不可使用本品。對肝臟的影響同其它HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和 /或有肝病史者應慎用本品。建議在開始治療前及開始后第 3個月進行肝功能檢測。若血清轉氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應停用或降低劑量。對繼發于甲狀腺機能低下或腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應在開始本品治療前治療原發疾病。人種藥代動力學研究顯示，亞洲人受試者的藥物暴露量高于高加索人。蛋白酶抑制劑不建議與蛋白

14、酶抑制劑合用。乳糖不耐癥患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不應服用本品。糖尿病和其他HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣，在使用瑞舒伐他汀的患者中也可觀察到HbA1c和血糖濃度的升高。存在糖尿病高風險因素的患者在使用瑞舒伐他汀之后，有報道糖尿病的發生頻率有所升高。兒科患者群體對年齡在10-17歲、Tenner分期處于第二性征成熟期的兒科患者，根據線性增長（身高）、體重、BMI （體重指數）的評估服用瑞舒伐他汀的期限限定為一年。經過 52周的研究治療后，對生長、體重、 BMI或性成熟方面沒有影向。在兒童和兒科患者中的臨床試驗經驗有限，瑞舒伐他汀對青春期患者的長期

15、（大于1年）治療效果尚未得知。接受瑞舒伐他汀治療的兒童和青少年患者在為期52周的臨床試驗中，發現其肌酸激酶升高大于 10 X ULN,以及伴隨運動或增強身體活動后觀察到的肌肉癥狀，較之在成人中進行的臨床試驗中觀察到的頻率要高。（見“不良反應”）。對駕駛車輛和操縱機器的影響確定本品對駕駛車輛和操縱機器的影響的研究尚未進行。然而，根據藥效學特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機器時，應考慮到治療中可能會發生頭暈。【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品禁用于孕婦及哺乳期婦女用藥。有可能懷孕的婦女應該采取適當的避孕措施。由于膽固醇和其它膽同醇生物合成產物對胚胎的發育很重要，來自HMG-CoA還原酶抑

16、制的危險性超過了對孕婦治療的益處。動物研究提供了有限的生殖毒性的證據。 若患者在使用本品過程中懷孕，應立即中止治療。瑞舒伐他汀能分泌人大鼠乳汁。尚無有關瑞舒伐他汀分泌人人乳的資料?！緝和盟帯勘酒吩趦和陌踩院陀行陨形唇ⅰ嚎剖褂玫慕涷灳窒抻谏贁担挲g8歲）純合子家族性高膽固醇血癥的患兒。因此，目前不建議兒科使用本品?！纠夏暧盟帯繜o需調整劑量?！舅幬锵嗷プ饔谩凯h抱素：本品與環抱素合并使用時，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所觀察到的平均高7倍（與服用本品同樣劑量的相比）。合用不影響環抱素的血漿濃度。維生素K拮抗劑：同其它HMG-CoA 還原酶抑制劑一樣，對同時使用維生素 K拮抗劑（如：

17、華法林） 的患者，開始使用本品或逐漸增加本品劑量可能導致INR升高。停用本品或逐漸降低本品劑量可導致INR降低。在這種情況下，適當檢測INR是需要的。吉非貝齊和其它降脂產品： 本品與吉非貝齊同時使用，可使瑞舒伐他汀的 Cmax和AUC增加2倍。根據專門的相互作用研究的資料，預計本品與非諾貝特無藥代動力學相互作用，但可能發生藥效學相互作用。 吉非貝齊、非諾貝特、其它貝特類和降脂劑量（ 1g/天）的煙酸與HMG-CoA 還原酶抑制劑合用使肌病發生的危險增加，這可能是由于它們單獨給藥 時能引起肌病。蛋白酶抑制劑：盡管藥物相互作用的機制尚不明確，但同時服用蛋白酶抑制劑可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在

18、藥代動力學研究中，健康志愿者同時服用本品20mg與兩種蛋白酶抑制劑的復方產品（400mg洛匹那韋/100mg 利托那韋），結果顯示瑞舒伐他汀的穩態AUC （0-24 ）和Cmax分別升高了約2倍和5倍。因此，在接受蛋白酶抑制劑（如洛匹那韋，達蘆那韋，利托那韋。阿扎那韋）治療的HIV患者中，不推薦同時使用本品（見【注意事項】）?？顾崴帲和瑫r給予本品和一種含氫氧化鋁鎂的抗酸藥混懸液，可使瑞舒伐他汀的血漿濃度降低25 50%。如果在服用本品 2小時后再給予抗酸藥，這種影響可減輕。這種藥物相互作用 的臨床意義尚未研究。紅霉素：本品與紅霉素合用導致瑞舒伐他汀的AUC （0-t ）下降20%、Cmax下B

19、I 30%。這種相互作用可能是由紅霉素引起的胃腸運動增加所致?？诜茉兴?，激素替代治療（HRT）:同時使用本品和口服避孕藥，使雌醇和快諾孕酮的AUC分別增加26%和34%。在選擇口服避孕藥劑量時應考慮這些血藥濃度的升高。尚無同時使用本品和 HRT的受試者的藥代動力學數據，因此，不能排除存在類似的相互作用。但是，在臨床試驗中，這種聯合用藥很廣泛，且被患者良好耐受。其他藥物：根據來自專門的藥物相互作用研究的數據，估計本品與地高辛不存在有臨床相關性的相互作用。細胞色素P450酶：體外和體內研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑。另外，瑞舒伐他汀是這些酶的弱底物

20、。瑞舒伐他汀與氟康陛（CYP 2C9和CYP 3A4的一種抑制劑） 或酮康陛（CYP 2A6和CYP 3A4的一種抑制劑）之間不存在具有臨床相關性的相互作用。與伊曲康陛（CYP 3A4的-種抑制劑） 合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28% ,這種增加不被認為有臨床意義。因此，估計不存在由細胞色素P450介導的代謝所致的藥物相互作用。其他與他汀類可能產生相互作用的藥物包括：泰利霉素，奈法陛酮，胺碘酮，夫西地酸。【藥物過量】本品過量時沒有特殊治療方法。一旦發生過量，應給予對癥治療，需要時采用支持性措施。應監測肝功能和 CK水平。血液透析可能沒有明顯療效?！九R床試驗】瑞舒伐他汀能降低升高的LDL-膽固醇

21、、總膽固醇和甘油三酯，升高HDL-膽固醇水平。它也能降低 ApoB、非HDL-C、VLDL-C、VLDL-TG ,升高ApoA-I （見表1）。本品還能降低 LDL-C/HDL-C 、總膽固醇 /HDL-C、非 HDL-C/HDL-C 以及 ApoB/ApoA-I的比值。表1瑞舒伐他汀鈣片對原發法，膽舌的血疝Ula和Hb型）患者的員致唁果*（相對于厘蝮值改變一均百分率）用基 M LDL-C TotaCTG nnnHRL-C 汽口一3 ApcA-l劑豈 510ZG安3 7 7- W304246 - 本品對高膽固醇血癥的成年患者有效，不論這些患者是否伴有高甘油三酯血癥，也不論患者的種族、性別和年齡

22、，在一些特殊人群如糖尿病患者或家族性高膽固醇血癥患者中，本品也顯示出相應的治療效果。根據III期臨床研究數據的匯總，本品在治療大多數IIa和IIb型高膽固醇血癥患者（LDL-C的平均基線值約為 4.8 mmol/L ）以達到歐洲動脈粥樣硬化協會（ EAS）指導原則 的目標中有效；接受10mg治療的患者中約 80%達到EAS對LDL-C的目標（3 mmol/L ）。在國外一項對雜合子家族性高膽固醇血癥的研究中，共435例患者接受瑞舒伐他汀2080mg的治療。結果顯示，在劑量遞增至40mg （治療12周）后，LDL-C減少53%,33 %的患者達到 EAS對LDL-C的目標（3mmol/l ）。同

23、時有開放性、劑量遞增的研究觀察了2040mg的瑞舒伐他汀對42例純合子家族性高膽固醇血癥患者的治療效果。在這整個人群中，LDL-C平均降低22%。在有限數量患者的臨床研究中，當本品與非諾貝特合用時，對降低甘油三酯有額外的療效；本品與煙酸合用時，對升高 HDL-C水平有額外的療效。鑒于本品對死亡率和發病率影響的研究尚未完成，瑞舒伐他汀對與脂質異常有關的并 發癥（如冠心?。┑念A防作用尚未被證實。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究（ METEOR ）中，984名年齡在45至70歲、 冠心病發病低危（Framingham 10年發病危險v 10% ）、伴有亞臨床動脈粥樣硬化（經檢測頸動脈內膜-中層厚度

24、CIMT證實）患者隨機接受每日一次 40mg瑞舒伐他汀或安慰劑治 療兩年，這些患者的評均LDL-C為4.0mmol/L（154.5mg/dl）。結果發現：與安慰劑相比，瑞舒伐他汀可以顯著降低 12個頸動脈階段最大 CIMT的進展速率（-0.0145 mm/ 年95% 置信區間-0.0196 , -0.0093 ; pv 0.0001）。與基線值相比，瑞舒伐他汀治療組的變化為 -0.0014mm/ 年-0.12%/年（無統計學差異）,而安慰劑組則進一步進展，為 +0.0131mm/ 年1.12%/年（pv 0.0001）。迄今CIMT的降低與心血管事件風險降低之間的直接聯系尚未 得到證實。在中國

25、進行的進口藥品注冊臨床研究的結果：在中國進行的注冊臨床研究為隨機、雙盲、兩組平行分組、采用瑞舒伐他汀鈣片10 mg進行的為期12周的陽性藥物對照研究。 在第12周時，使用瑞舒伐他汀鈣片 10 mg仍未達 到ATP III LDL-C目標的患者，增加瑞舒伐他汀鈣的劑量至 20 mg延續?B療8周，此階段 為開放性、非對照研究。來自各危險分層的201例患者接受了瑞舒伐他汀10mg 12周的治療。本研究隨機時的基線血LDL-C為192 ±20.2mg/dl 。研究結果顯示，瑞舒伐他汀10mg治療12周后血LDL-C 的降低百分比率為 45.6% ;血TC和ApoB的降低百分比率分別為 33

26、.2 %和40.3 %;同時，瑞舒伐他汀10mg使HDL-C和ApoA-I分別升高6.6 %和12.5%,使TG降低22.8%。瑞舒伐他汀10mg使78.0%的受試者的LDL-C達到美國國家膽固醇教育計劃中關于成年人高 膽固醇血癥的檢測、評估和治療的第三次專向調查報告( NCEP ATP III )的靶目標，在冠心 病及其等危癥這一高危人群中的達標率為56.5% 。未達標的患者增加劑量至20mg 一日一次，共服8周，降脂幅度和達標率進一步增加。在起效時間上，瑞舒伐他汀10mg在治療6周時已經發揮最大調脂作用，并持續至12周研究結束。本研究中，與瑞舒伐他汀藥物相關的不良事件發生率為6.6%,與對

27、照藥相當；研究者判斷無藥物相關的嚴重不良事件。有1例瑞舒伐他汀受試者發生嚴重不良事件，研究者判斷與藥物無關。試驗期間無死亡病例報告。研究中未出現CK升高超過正常值上限 10倍或肌病的受試者，有1例ALT升高超過正常值上限 3倍，無不適主訴，研究結束后隨訪恢復 正常，無其它具臨床意義的生命體征、實驗室指標或心電圖改變。有13例患者出現輕度(小于正常值上限3倍)的ALT升高。其中5例基線ALT值已輕度升高，但小于正常值上限的 1.5 倍。在使用本品20mg的延續治療中，無嚴重不良事件。無肌病發生，無具臨床意義的肝 酶升高或其它實驗室指標改變?！舅幚矶纠怼克幚碜饔萌鹗娣ニ∈且环N選擇性、競爭性的 H

28、MG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶是3- 羥-3-甲戊二酰輔酶 A轉變成甲羥戊酸過程中的限速酶 ，甲羥戊酸是膽固醇的前體。 動物試驗 與細胞培養試驗結果顯示，瑞舒伐他汀被肝臟攝取率高，并具有選擇性，肝臟是降低膽固醇的作用靶器官。體內、體外試3結果顯示，瑞舒伐他汀能增加細胞表面的肝LDL受體數量，由此增強對LDL的攝取和分解代謝，并抑制肝臟VLDL合成，從而減少VLDL和LDL顆粒的總數量。對于純合子與雜合子家族性高膽固醇血癥患者、非家族性高膽固醇血癥患者、混合型血脂異常患者，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平

29、。對于單純高甘油三酯血癥患者 ，瑞舒伐他汀能降低總膽固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未確定瑞舒伐他汀對心血管 發病率與死亡率的影響。毒理研究中樞神經系統毒性幾個同類藥物的犬試驗中發現CNS血管損傷，可見血管周圍出血、水腫、血管周圍單核細胞浸潤。與本類藥物結構相似的一個藥物，在犬血漿藥物濃度高于人最大推薦劑量下平均濃度30倍的劑量時，出現劑量依賴性視神經退變 （視網膜-膝狀體纖維 Wallerian 變性）。1只雌性犬經口給予瑞舒伐他汀 90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人 40mg/ 天暴露量的100倍），第24天由于瀕

30、死而安樂死，可見脈絡叢間質水腫、出血、部分壞死。犬經口給予瑞舒伐他汀 6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人 40mg/天暴露量的20倍），連續52周，可見角膜渾濁。犬經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人 40mg/天暴露量的60倍），連續12周，可見白內障發生。犬經口給予瑞舒伐他汀 90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人 40mg/天暴露量的100倍），連續4周，可見視網膜發育不良和視網膜脫落。犬在劑量w30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人 40mg/天暴露量的60倍）時，連續給藥1年，未見對視 網膜的影響。遺傳毒性

31、瑞舒伐他汀在 Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗中的結果均為陰性。生殖毒性在大鼠生育力試驗中，雄性大鼠自交配前9周至交配期間、雌性大鼠自交配前2周至妊娠第7天經口給予5、15、50mg/kg/天，最高劑量下（按 AUC推算，全身暴露量相當 于人40mg/天暴露量的10倍）未見對生育力的不良影響。犬經口給予瑞舒伐他汀30mg/kg/ 天連續1個月，睪丸中可見巨精細胞（ Spermatidic giant cell ）。猴經口給予 瑞舒伐他汀30mg/kg/天連續6個月，可見巨精細胞、輸精管上皮空泡化。犬與猴的上述 劑量按體表面積推算分別相當于人40mg/天的20

32、倍和10倍。同類藥物也可見類似現象。雌性大鼠交配前至交配后7天經口給予5、15、50mg/kg/天，高劑量組（按 AUC推算，全身暴露量相當于人40mg/天暴露量的10倍）可見胎仔體重減輕、骨化延遲。大鼠自妊娠第7天至哺乳第21天（離乳）經口給予 2、10、50mg/kg/天，高劑量組（按體表面積推算， 大于等于人40mg/天的12倍）可見幼仔存活率降低。家兔自妊娠第6天至哺乳第18天（離乳）經口給予 0.3、1、3mg/kg/天（按體表面積推算，與人 40mg/ 天相當），可見胎仔存活率降低，母體動物死亡。瑞舒伐他汀劑量在大鼠中w 25mg/kg/天、 家兔W3mg/kg/天未見致畸性（分別

33、按AUC和體表面積推算，與人40mg/天的暴露量相當） 致癌性在大鼠104周致癌性試驗中，經口給藥劑量為 2、20、60、80mg/kg/ 天。80mg/kg/ 天（按AUC推算，全身暴露量相當于人 40mg/天暴露量的20倍）劑量組雌性動物可見子 宮息肉發生率顯著升高，低劑量下未見發生率升高。在小鼠107周致癌性試驗中，經口給藥劑量為10、60、200mg/kg/ 天。200mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相當于人 40mg/天暴露量的20倍）劑量組動物可見肝細胞 腺瘤/癌發生率增加，低劑量下未見發生率升高?！舅幋鷦恿W】在國外完成的藥代動力學研究結果：吸收：本品口服5小時后血藥濃度

34、達到峰值。絕對生物利用度為20%。分布：瑞舒伐他汀被肝臟大量攝取，肝臟是膽固醇合成及LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為 134L。瑞舒伐他汀的血漿蛋白結合率（主要是白蛋白）約為 90%。 代謝：瑞舒伐他汀發生有限的代謝（約 10%）。用人肝細胞進行的體外代謝研究顯示，瑞 舒伐他汀是細胞色素 P450代謝的弱底物。參與代謝的主要的同工酶是 CYP 2c9 , 2c19、 3A4和2D6參與代謝的程度較低。已知的代謝產物為 N位去甲基和內酯代謝物。 N位去甲基代謝物的活性比瑞舒伐他汀低50% ,而內酯代謝物被認為在臨床上無活性。對循環中的HMG-CoA 還原酶的抑制活性，90%以上來自瑞舒伐他汀。排泄：約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出（包括吸收的和未吸收的活性物質），其余部分通過尿液排出。尿中約