1、2020女性生育力保存國際指南解讀（完整版）女性生育功能受到多種因素的影響，其中年齡是最為關鍵的因素，另外遺傳因素 和后天因素等亦影響舂女性生育功能，如一些病理情況下的治療，特別是有性腺 毒性的治療可能會嚴重損害女性生育功能。女性生育能力保存（fertilitypreservation） S針對育齡期女性和青春期前女性，保護她們可能受 到損害的生育功能的一項治療。對于有保存生育力功能需求的女性，每個人都應 該得到個體化的生育力保存的專業咨詢，如今更多的是生殖科專家在提供這項 咨詢。生育力保存的一些技術已經發展得相當成熟,被廣泛應用于日常的臨床工 作中，但仍有部分技術仍被認為處于實驗性階段。對于

2、女性生育力保存工作常重 點關注在癌癥患者之中，然而，由于其他疾病本身造成的生育功能損害或者疾病 治療所使用的藥物存在性腺毒性,甚至在非醫學適應證的患者對生育力保存的需 求正在 不斷上升。因此，對于生育力保存的指征、現有的結果以及未來的發展 方向進行系統的討論顯得尤為重要。鑒于年齡增加所導致的生育力功能 下降及 胚胎染色體異常風險的增高，對于年齡大于37周歲女性，一般不建議進行生育 力保存。本文主要對2015年國際生育力保存協會發布的 生育力保存專家會議 指南進行解讀，同時結合國際生育力保存協會首任 主席Donnez教授于2017 年在新英格蘭雜志發表的女性生育力保存的更新內容和2018年美國臨

3、床腫瘤 協會發布的腫瘤患者生育力保存臨床實踐指南（更新版）的相關內容，對當前女 性生育力保存領域的普遍規范做一闡述。女性生育力保存的指征許多惡性腫瘤患者在腫瘤明確診斷時，疾病本身就已經對卵巢功能造成了不同 程度的損害。然而，對生育能力影響最大的卻來自于腫瘤治療常用的化療（如烷 化劑化療）和盆腔放療。這些治療會導致性腺功能的損害甚至衰竭,其對生殖健 康可造成不同方面的影響Z如影響青春期性腺的發育、性激素的分泌和成人的性 功能等。80%以上的兒童和青少年癌癥患者可以長期存活，所以提高人們對長 期存活的年輕癌癥患者生育功能的關注十分重要。惡性腫瘤患者的化療和放療 可引起女性早發性卵巢功能 不全（pr

4、ema-tureovarianinsufficiency, POI）。卵巢功能的損害與藥物和使用劑量有關，并隨年齡增長而增加損害風險。另外放 療也可影響子宮的功能，導致子宮血管減少，肌層損傷（纖維化）和性激素受體 功能不全。有限的女性腫瘤患者生物治療和靶向治療的數據顯示，除了貝伐珠 單抗外z約34%的患者出現了原發性卵巢功能不全。同時，生育能力的影響也 可能與手術切除生殖器官和造成的生殖器官損傷有著密切的聯系。1.2 非腫瘤的醫學指征在多種非腫瘤性疾病的治療中，生育力保存方案也得到討論，因為這些疾病的 治療可能對育齡期女性和青春期前女性生育功能造成不同程度的損傷。表1總 結了最常見的需要生育力

5、保存的非腫瘤性疾病。1.2.1 自身免疫性疾病 患有慢性自身免疫性疾病的女性其POI和雌激素缺乏的發病風險明顯增高。新的治療方法正在改善自身免疫性疾病患者的預后，但是關于生殖 毒性的信息 仍然十分有限。1.2.2造血5HSCT)HSCT已成為一些腫瘤性和非腫瘤性全身性疾病的重要治療手段。接受HSCT 的女性患者中約64%85%將會發展為POI ,這是因為HSCT需要積極的化 療和放療來破壞預先存在的骨髓功能。1.2.3 導致POI的醫學因素POI的發生可能有多種原因，如先天性性腺發育不足，也可能是由于雙側附件 的切除。已知的會導致POI遺傳因素或相關家族史（特納綜合征、脆性X染色 體綜合征）的

6、患者，生育力保存技術可能使具受益。另外有子宮內膜異位癥的 育齡期女性也會從生育力保存中受益，因為手術使其患POI和不孕癥的風險大 大增加。1.2.4 變性手術卵巢的切除會使易性病患者喪失生育具有遺傳基因嬰兒的能力，而變性手術后使用的男性化藥物也可能會導致生育能力的下降。在接受性別轉換治療的個人 中，有關生殖健康問題的討論很少，但是實際上這部分患 者的變性后仍然有生 育需求，那么他們在術前是否進行生育力保存成為有爭議的難題。1.3 推遲生育 女性的生育能力在年齡增長后逐漸下降，但在32歲之后下降幅度會增 大,37 歲之后則會更快，這使得想要推遲生育的女性不得不向年齡妥協。”卵子銀行“ 則為這些患

7、者提供卵母細胞冷凍保存其生育功能。目前，美國、日本等國家已經 可為單身女性提供卵母細胞冷凍技術保存其生育功能，但我國法律法規明確禁 止社會因素的卵子冷凍。生育力保存的方法2.1 胚胎冷凍和卵母細胞冷凍 胚胎冷凍和卵母細胞冷凍是成熟的生育力保存的方法，目前已廣泛應用 于輔助 生殖的臨床治療之中。胚胎冷凍保存和卵母細胞冷凍(慢速程序化冷凍或玻璃化 冷凍)是生育力保存的首選方法。然而，近年來卵母細胞冷凍保存越來越受到歡 迎。成熟的卵母細胞玻璃化是青春期后女性首選的生育力保存方式,當然前提是 性腺毒性的相關治療可以允許延遲時間，進而實施控制性卵巢刺激 (controlledovarianstimula

8、tion ,COS)以獲得成熟卵母細胞。收集未成熟的卵 母細胞將是無法接受cos的患者的另一種選擇,如青春期前的女孩或患有侵襲 性或激素敏感性腫瘤的女性，卵母細胞體外成熟技術可明顯改善乳腺癌患者卵 母細胞冷凍和胚胎;令凍用 于生育力保存的成功率。2.2 卵巢組織;令凍保存 卵巢組織冷凍保存(ovari-antissuecryopreservation , OTC)是一種無需促排 卵而實施的生育力保存技術，可直接用于癌癥治療無需推遲腫瘤治療時間，是目 前可用于青春期前女性和激素依賴性疾病患者唯一的生育 力保存方法。目前該 技術仍被認為處于實驗性階段。冷凍保存后的卵巢 組織無論在盆腔內（原位）或

9、其他地方（異位）移植都有恢復生育能力和卵 巢激素分泌的潛力。冷凍復蘇后的 卵巢組織在盆腔內的移植手術通常是 通過腹腔鏡進行的。卵巢組織也可以作為 一個完整的卵巢與其血管一起 保存，以防止在移植和血運重建之前發生的缺血 性損傷。完整的卵巢保 存后的生育能力恢復需要整個器官的再次移植，并伴有 血管的吻合。目前羊的完整卵巢經過慢速冷凍和復蘇后，全卵巢及其支持血管的 自體移 植已證實可以完全恢復自然生育的能力。但是冷凍保存完整的卵巢可能 存在更多的問題，這主要由于成年女性卵巢體積較大，使得;令凍保護劑 完全滲 透整個器官的難度增大，同時卵巢組織內和血管中不同類型細胞最佳的冷凍復 蘇條件也并不相同，這使

10、得完整的卵巢冷凍并沒有想象中 的容易實現，在這項 技術應用于臨床之前還需要更多的研究。2.3 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）Gn R H-a可能通過抑制促性腺激素水平和降低子宮、卵巢內的血流灌注來保 護化療過程中卵泡的破壞。這些藥物長期以來一直被用于預防卵巢 功能損傷， 盡管他們的療效尚存爭議。目前已有的兩項使用Gn R H-a的隨機試驗的薈萃 分析發現，對于年輕乳腺癌患者的POI風險顯著降低，這種GnRH-a的保護 作用在具他癌癥患者的治療中不太明顯或者根本無法提供保護作用，如年輕的 淋巴瘤患者。盡管如此，考慮到納入研究的女性數量較少,到目前為止隨訪時間 相對較短和顯著的個體異質性

11、，這些證據的質量都相對較低，需要進一步的高 質量研究來證實Gn R H-a在預防POI中的長期作用。鑒于Gn RH-a在生育力保存中發揮作用的 有效證據的缺乏，美國臨床腫瘤協會的指南中明確指出， Gn R H-a目前并不被認為是已經成熟的保存生育功能的方法。生育力保存的結果胚胎冷凍保存技術是一項成熟的技術，具有較高的妊娠成功率。然而，有關癌癥患者胚胎冷凍的結果卻十分稀少。已有的數據顯示，癌癥患者在接受 體外受精和胚胎冷凍保存之后，復蘇胚胎移植的活產率與非癌癥 患者中的新鮮 周期移植活產率相比并無明顯差異。卵母細胞冷凍中玻璃 化冷凍的成功率明顯 優于慢速程序化冷凍。由于年齡或非腫瘤因素進行 卵母

12、細胞玻璃化冷凍的女性 中，小于或等于35歲的女性移植冷凍復蘇卵子形成的胚胎后的活產率約為50% z而年齡大于36歲的女性冥活產率 只有22.9%。年輕女性的累積活產率也更 高，且增長速度更快。有關癌 癥患者卵母細胞玻璃化后保存生育功能的結果很 少，Martinez等報道了在11例患有癌癥的女性中，卵母細胞的受精率可達到 76.6%，平均移 植胚胎數為1.8枚。其中有4例足月分娩，且圍產期無不良結 局。盡管OTC仍被認為是一種實驗性技術，但已有大量報道提示在原位移植冷 凍復蘇的卵巢組織后可恢復卵巢功能，且在進行輔助生殖治療后可獲得自然妊 娠。而有關異位移植獲得妊娠的案例報道到目前為止只有1例。同

13、 一患者多次 進行卵巢組織移植,移植后的卵巢組織功能最長可持續11年之久。在一項有111 例患者的報道中，卵巢組織移植后的受孕率為29% ,其中2例婦女移植后生育 了 3例嬰兒，這也證明了這項技術的有效性，以及僅通過1次移植手術就能自 然受孕的可能性，目前全球已有 超過160例嬰兒通過該技術實現活產。雖然目 前不可能準確地獲得卵巢組織;令凍移植的成功率，但是鑒于這些令人鼓舞的結 果，三大指南均提 議將卵巢皮質移植作為一項開放技術應用于臨床之中。生育力保存展望目前，女性生育力保存技術已在多個領域取得一定的研究進展。現存的 生育保 存技術如圖1所示。4.1 卵泡的激活從青春期前的患者和有原發性卵巢

14、功能不全風險的患者體內獲得卵巢組織，具 中含有未成熟的始基卵泡，這些卵泡必須激活后才能發育成熟。通過機械地阻斷Hipp。信號通路（通過卵巢切割、鉆孔、激光）可以在體內誘 導原始卵泡的激活。卵泡體外激活也可通過PI3K-PTEN AKT-FOXO3信號 通路實現。這兩種方法可用于POI女性的治療，將卵巢組織獲得于體外，采用 激活劑體外激活卵泡，再將卵巢組織移植回患 者體內后促進卵泡生長發育，獲 得成熟的卵子，通過體外受精和胚胎移植技術，實現活產。上海長征醫院生殖醫 學中心應用卵巢組織冷凍復蘇 及卵泡體外激活技術后進行卵巢移植，報道了中 國首例卵巢組織;令凍移 植后分娩的案例。4.2 卵泡體外培養

15、對于惡性腫瘤患者而言，將冷凍復蘇保存的卵巢組織移植回體內存在將 原始腫 瘤細胞重新植入患者體內的風險，可以通過使用卵泡體外培養和 卵母細胞成熟 技術來降低腫瘤細胞重新植入體內的風險z同時實現生育 功能。3D培養方法已 被證明是可用于人類卵泡激活和體外生長需求的方法，因為這種方法最能模擬 人體內卵巢生長環境，多種多步驟的培養體系已成功培養出人類卵泡。而用于 生育力保存患者恢復生育功能的卵泡 體外培養的體系，必須從冷凍保存的卵巢 組織內始基卵泡的激活開始。最新的研究已經在新鮮卵巢組織中分離的次級卵泡，進而通過體外培養 體系獲 得了靈長類動物和人類的卵母細胞。然而，在該項技術用于生育 力保存患者恢

16、復生育能力之前，還需要大量的進一步研究，來確認體外 培養和卵母細胞成熟 后獲得的卵母細胞的安全性和有效性。4.3 人造卵里人造卵巢是另一種用于體外培養初級卵泡而設計形成的一種培養體系，它包含 分離的竇前卵泡和其他卵巢細胞成分，以3D結構基質或支架形 式組裝而成， 允許卵泡在類似卵巢的環境中生長發育。一旦移植到患者體內，這種“人造卵 巢將有可能恢復生育能力和內分泌功能。4.4 新的生育力保存試劑最新的關于化療導致卵泡損失的理論表明，化療在導致大量卵泡凋亡同時，也 激活了休眠狀態的卵泡生長。目前研究的熱點也關注于減少卵泡凋亡和抑制卵 泡異常激活。目前相關動物模型的研究已經證實伊馬替尼、S1P、甲狀腺激素 T3、粒細胞集落刺激因子和他莫昔芬等可以減緩卵泡凋亡，另外的一些研究顯 示AS101和AMH可作為一種作用于PI3K/PTEN/AKT通路的免疫調節劑， 減少卵泡的異常激活。這些制劑要應用于臨床不僅取決于其生育力保護的能 力，還取決于與癌癥治療之間是否存在潛在的影響