1、Patch-clampPatch-clamp技術技術新藥開發(fā)新藥開發(fā)NaNa+ +,Ca,Ca2+2+,K,K+ +,Cl,Cl- -等電流等電流分子生物學技術分子生物學技術單細胞電流記錄單細胞電流記錄離子通道的結構與功能離子通道的結構與功能藥物作用機制藥物作用機制基因克隆及蛋白表達基因克隆及蛋白表達通道蛋白功能測定通道蛋白功能測定探頭探頭計算機計算機模數(shù)轉換模數(shù)轉換膜片鉗放大器膜片鉗放大器樣品池樣品池單細胞單細胞K+Ca2+Na+-電極電極電極電極-心肌細胞心肌細胞 心肌細胞心肌細胞AP復極復極3期期胺碘酮胺碘酮 電壓敏感氯通道：電壓敏感氯通道：1 1、2 2、3 3型型NaNa+ +-k-

2、k+ +-2Cl-2Cl 轉運系統(tǒng)（利尿藥）轉運系統(tǒng)（利尿藥）GABAGABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）outinIIIIIIIVNCNa+ or Ca2+ channel (或或1亞基亞基)Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependenceNa+,Ca2+NCs1-s6s1-s6s1-s6s1-s6 1. S4 電壓感受器電壓感受器 感受膜電位變化和通道激活開放感受膜電位變化和通道激活開放 2. S5 - S6之間肽鏈形成之間肽鏈形成孔道或孔道或P區(qū)（區(qū)（pore regi

3、on）；）； S5S6及其相鄰及其相鄰S片段連接的肽鏈與通道失活有關。片段連接的肽鏈與通道失活有關。 3. 孔道和孔道和S6片斷內(nèi)側或外側片斷內(nèi)側或外側有藥物結合位點有藥物結合位點心臟工作肌收縮心臟工作肌收縮 竇房結、房室結竇房結、房室結（起搏、傳導）（起搏、傳導） 動靜脈（冠狀、肺、動靜脈（冠狀、肺、外周）收縮外周）收縮 骨骼肌收縮骨骼肌收縮 肥大細胞組胺釋放肥大細胞組胺釋放 腺體分泌腺體分泌釋溶酶體酶釋溶酶體酶 血小板聚集、收縮、胞排血小板聚集、收縮、胞排 神經(jīng)細胞遞質(zhì)釋放神經(jīng)細胞遞質(zhì)釋放 Ca2+鈣通道的類型鈣通道的類型L-型鈣通道型鈣通道 T-型鈣通道型鈣通道 （long-lastin

4、g） (transient)失活態(tài)PAADHP三三 鈣拮抗藥的作用與臨床應用鈣拮抗藥的作用與臨床應用藥理作用藥理作用藥理作用藥理作用 藥理作用藥理作用藥理作用藥理作用藥理作用藥理作用臨床應用臨床應用臨床應用臨床應用臨床應用臨床應用常用鈣拮抗藥常用鈣拮抗藥三藥的體內(nèi)過程特點三藥的體內(nèi)過程特點藥理作用藥理作用1 擴張血管擴張血管 擴張外周血管擴張外周血管 + + +擴張冠狀血管擴張冠狀血管 + + +2 心臟心臟直接抑制作用直接抑制作用 較弱較弱 強強 較強較強間接興奮作用間接興奮作用 較強較強 較弱較弱 較弱較弱心率心率 0，加快，加快 減慢減慢 減慢減慢心肌收縮力心肌收縮力 0，增加，增加 明

5、顯減弱明顯減弱 減弱減弱房室結傳導房室結傳導 0 明顯減慢明顯減慢 減慢減慢房室結房室結 ERP 0 延長延長 延長延長 抗血小板聚集抗血小板聚集 抑制血管平滑肌抑制血管平滑肌 增生增生 三藥的藥理作用及臨床應用三藥的藥理作用及臨床應用 nif ver dilnif ver dil nif ver dil臨床應用臨床應用 高血壓高血壓 室上性心律失常室上性心律失常 心絞痛心絞痛 心絞痛心絞痛 外周血管外周血管 高血壓高血壓 痙攣性疾病痙攣性疾病 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 三藥的不良反應三藥的不良反應 1 一般反應一般反應 頭痛，面紅，眩暈，惡心，心悸頭痛，面紅，眩暈，惡心，心悸 nif 便秘便

6、秘 ver 心動過緩心動過緩 ver,dil 踝部水腫踝部水腫 下肢水腫下肢水腫 nifverdil1 1 起效慢，可減輕由擴張血管所致的反射性心起效慢，可減輕由擴張血管所致的反射性心率率 加快，加快， 頭痛，面紅等癥狀。頭痛，面紅等癥狀。2 PO 2 PO 吸收良好，生物利用度高。吸收良好，生物利用度高。t t1/21/2 36h 36h3 3 血藥濃度的峰谷波動小血藥濃度的峰谷波動小4 4 促進緩激肽中介的促進緩激肽中介的NONO的產(chǎn)生的產(chǎn)生5 5 防止或逆轉心肌肥厚防止或逆轉心肌肥厚 抗抗TNF-TNF-及及 抗抗ILIL作用作用 應用應用 高血壓高血壓 心絞痛心絞痛 CHFCHF氨氯地平氨氯地平 （am