1、口服制劑車間30萬級潔凈區(qū)環(huán)境衛(wèi)生及設備衛(wèi)生有效期驗證方案驗證編碼：VLP/YZ-200932*目 錄1驗證方案的起草與審批1.1驗證方案的起草1.2驗證方案的審批2驗證小組人員及職責3概述4驗證目的與范圍4.1驗證目的4.2驗證范圍5 參考文獻6 驗證內(nèi)容6.1 設備6.2 30萬級潔凈區(qū)6.3 地漏 6.4 接受標準7結(jié)論8 附件潔凈室(區(qū))沉降菌測定標準操作程序潔凈室(區(qū))懸浮粒子測定標準操作程序1 驗證方案的起草與審批1.1驗證方案的起草驗證方案口服制劑車間30萬級潔凈區(qū)環(huán)境衛(wèi)生及設備衛(wèi)生有效期驗證起草人簽 名日 期部 門1.2驗證方案的審批審核批準簽 名日 期部 門質(zhì)監(jiān)部質(zhì)量受權(quán)人2

2、 驗證機構(gòu)與人員職責驗證小組成員簽名職 責所屬部門起草驗證方案，組織驗證工作，編寫驗證報告生產(chǎn)部懸浮粒子和沉降菌的檢測質(zhì)監(jiān)部提供微生物限度檢驗數(shù)據(jù)質(zhì)監(jiān)部3 概述 為確定30萬級潔凈區(qū)清潔后的有效期，故做30萬級潔凈區(qū)環(huán)境衛(wèi)生有效期的驗證。驗證范圍包括一車間的設備和30萬級潔凈區(qū)。4 驗證目的與范圍4.1驗證目的確定一車間30萬級潔凈區(qū)環(huán)境清潔后的有效期。4.2驗證范圍一車間的設備和30萬級潔凈區(qū)。5 參考文獻藥品生產(chǎn)驗證指南2003年版6 驗證內(nèi)容6.1 設備6.1.1設備的取樣點選擇與產(chǎn)品直接接觸的設備，有粉碎機，篩粉機，制粒干燥機，整粒機，總混機，壓片機和包衣機。6.1.2 取樣方法及面積

3、因設備在每次使用前均會用75%酒精消毒，故本次驗證只在第一天時取樣做微生物限度檢查。在清潔結(jié)束后的在設備表面用已滅菌的棉花擦拭取樣，每部設備每次取20cm2，置2份100ml無菌水中，做微生物限度檢查。設備清潔日期取樣日期設備WK高速粉碎機30B萬能粉碎機WZS-30振動篩ZS-600高效篩粉機制粒/干燥機整粒機總混機壓片機包衣機取樣面積：cm2總面積: cm26.2 30萬級潔凈區(qū)6.2.1 取樣點的確定 選擇產(chǎn)塵較大的房間、人員走動較多的房間作代表，故選稱量室、粉碎室、壓片室、制粒室、30萬級潔凈區(qū)走廊、男二更、女二更作為代表；在潔凈區(qū)清潔結(jié)束后的第三天、第四天和第五天取樣。6.2.2 檢

4、測項目6.2.2.1 懸浮粒子在系統(tǒng)正常運行30min后，按潔凈室（區(qū)）懸浮粒子測定標準操作規(guī)程測定各取樣點的懸浮粒子數(shù)。見下表：潔凈區(qū)清潔日期： 測試日期： ：測試狀態(tài)： 溫度： 相對濕度： 房間名稱測 試 結(jié) 果（粒/m3）檢測結(jié)果（粒/m3）1230.550.550.550.55稱量室粉碎室壓片室制粒室30萬級潔凈區(qū)走廊男二更女二更6.2.2.2 沉降菌在系統(tǒng)正常運行30min后，按潔凈室（區(qū)）沉降菌測定標準操作規(guī)程測定各取樣點的沉降菌。潔凈區(qū)清潔日期： 測試狀態(tài)： 測試時間： 溫度： 相對濕度： 房間采樣點平均數(shù)（CFU/皿）允許最大數(shù)（CFU/皿）1234稱量室粉碎室壓片室制粒室30

5、萬級潔凈區(qū)走廊男二更女二更6.3 地漏見30萬級潔凈區(qū)地漏消毒效果驗證6.4 接受標準取樣點項 目微生物限度塵粒最大允許數(shù)/立方米沉降菌0.55設備細菌1000/100cm2霉菌100/100cm230萬級潔凈區(qū) 10500000 60000 15/皿7 結(jié)論8 附件潔凈室(區(qū))沉降菌測定標準操作程序潔凈室(區(qū))懸浮粒子測定標準操作程序附件1潔凈室(區(qū))沉降菌測定標準操作程序1、目的建立沉降菌測定的操作程序，確定潔凈室(區(qū))的潔凈度。2、范圍本操作程序適用于車間內(nèi)的潔凈區(qū)、無菌實驗室、潔凈工作臺及采樣車的沉降菌測試。3、職責檢驗員4、內(nèi)容4.1 測試方法概述本測試方法采用沉降法，即通過自然沉降

6、原理收集在空氣中的生物粒子于培養(yǎng)基平皿，經(jīng)若干小時，在適宜的條件下讓其繁殖到可見的菌落進行計數(shù)，以平板培養(yǎng)皿中的菌落數(shù)來判定潔凈環(huán)境內(nèi)的活微生物數(shù)，并以此來評定潔凈室(區(qū))的潔凈度。4.2 所用的儀器和設備4.2.1 高壓消毒鍋：使用時應嚴格按照儀器使用SOP操作。4.2.2 恒溫培養(yǎng)箱：必須定期對培養(yǎng)箱的溫度計進行檢定。4.2.3 培養(yǎng)皿：一般采取90mm×15mm的硼硅酸玻璃培養(yǎng)皿。4.2.4 培養(yǎng)基：普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基或其他藥典認可的培養(yǎng)基。4.3 測試步驟4.3.1 采樣方法將已制備好的普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)皿按4.4.4.1項的要求放置，打開培養(yǎng)皿蓋，使培養(yǎng)基表面暴露0.5

7、h，再將培養(yǎng)皿蓋蓋上后倒置。4.3.2 培養(yǎng)4.3.2.1 全部采樣結(jié)束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫箱內(nèi)3035培養(yǎng)48h以上。4.3.2.2 每批培養(yǎng)基平皿用于采樣前應預培養(yǎng)48h以上，確認無菌落，并且每批留3只(不按4.3.1暴露)作對照培養(yǎng)，檢驗培養(yǎng)基本身是否污染。4.3.3 菌落計數(shù)4.3.3.1 用肉眼直接計數(shù)，然后用510倍放大鏡檢查，有否遺漏。4.3.3.2 若培養(yǎng)皿上有2個或2個以上的菌落重疊，可分辨時仍以2個或2個以上的菌落記數(shù)。4.4 測試規(guī)則4.4.1 測試狀態(tài)4.4.1.1 沉降菌測試前，被測試潔凈室(區(qū))的溫度須達到規(guī)定的要求，靜壓差、換氣次數(shù)、空氣流速必須控制在規(guī)定值內(nèi)。

8、4.4.1.2 沉降菌測試前，被測試潔凈室(區(qū))處于已清潔消毒狀態(tài)。4.4.1.3 測試狀態(tài)有靜態(tài)和動態(tài)兩種，測試狀態(tài)的選擇必須符合生產(chǎn)的要求，并在報告中注明測試狀態(tài)。4.4.2 測試人員4.4.2.1 測試人員必須穿戴符合環(huán)境潔凈度級別的工作服。4.4.2.2 靜態(tài)測試時，室內(nèi)測試人員不得多于二人。4.4.3 測試時間4.4.3.1 對單向流，100級凈化房間及層流工作臺，測試應在凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運行不少于10min后開始。4.4.3.2 對非單向流，10000級、100000級以上的凈化房間，測試應在凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運行不少于30min后開始。4.4.4 沉降菌計數(shù)：采樣點數(shù)目及其布置4.

9、4.4.1 最少采樣點數(shù)目：最少采樣點數(shù)目可按潔凈室(區(qū))懸浮粒子測定標準操作程序中的最少采樣點數(shù)目表確定。4.4.4.2 采樣點的布置：潔凈室(區(qū))采樣點布置力求均勻，避免采樣點在某局部區(qū)域過于稀疏。培養(yǎng)皿應布置在有代表性的地點和氣流擾動極小的地點。可在關(guān)鍵設備或關(guān)鍵工作活動范圍處增加采樣點。4.4.5 可接受標準可接受標準表潔凈度級別微生物最大允許數(shù)（沉降菌/皿）100級110 000級3100 000級10300 000級154.5 注意事項4.5.1 測試用具要作滅菌處理，以確保測試的可靠性、正確性。4.5.2 采取一切措施防止人為對樣品的污染。4.5.3 對培養(yǎng)基、培養(yǎng)條件及其他參數(shù)

10、作詳細記錄。4.5.4 由于細菌種類繁多，差別甚大，計數(shù)時一般用透射光于培養(yǎng)皿背面或正面仔細觀察，不要漏計培養(yǎng)皿邊緣生長的菌落，并注意菌落與培養(yǎng)基沉淀的區(qū)別，必要時用顯微鏡鑒別。4.5.5 采樣前應仔細檢查每個培養(yǎng)皿的質(zhì)量，如發(fā)現(xiàn)變質(zhì)，破損或污染的應剔除。4.6 記錄4.6.1 測試報告中應記錄房間溫度、相對濕度、壓差及測試狀態(tài)。4.6.2 測試報告的編寫見沉降菌測試報告。5、結(jié)果計算5.1 用計數(shù)方法得出各個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)。5.2 平均菌落數(shù)計算平均菌落數(shù) M = 式中： M平均菌落數(shù)； Mi培養(yǎng)皿菌落數(shù)（i=1，2，n）； n培養(yǎng)皿總數(shù)。6、結(jié)果評定6.1 用平均菌落數(shù)判斷潔凈室(區(qū))空氣

11、中的微生物。6.2 潔凈室(區(qū))內(nèi)的平均菌落數(shù)必須低于所選定的評定標準。6.3 若其潔凈室(區(qū))內(nèi)的平均菌落數(shù)超過評定標準，則必須對此區(qū)域先進行消毒，然后重新采樣兩次，測試結(jié)果均須合格。附件2潔凈室(區(qū))懸浮粒子測定標準操作程序1、目的建立懸浮粒子測定的操作程序，評定潔凈室(區(qū))的潔凈度。2、范圍本操作程序適用于車間內(nèi)的潔凈區(qū)、無菌實驗室、潔凈工作臺及采樣車懸浮粒子測試。3、職責質(zhì)監(jiān)員對本操作程序的實施負責4、內(nèi)容4.1 儀器和設備：LZJ-01D型塵埃粒子計數(shù)器。4.2 測試規(guī)則4.2.1 測試條件4.2.1.1 溫度和濕度：要求與生產(chǎn)工藝相適應，一般溫度1826，相對濕度4565%為宜。4

12、.2.1.2 送風：100級垂直層流工作臺風速0.25m/s；100級水平層流工作臺風速0.35m/s；10000級潔凈室換氣次數(shù)n25次/h；300000級潔凈室換氣次數(shù)n12次/h。4.2.1.3 壓差：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間壓差10Pa；不同潔凈度級別之間壓差5Pa。4.2.2 測試狀態(tài)靜態(tài)測試和動態(tài)測試4.2.2.1 靜態(tài)測試：指潔凈廠房的空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)已處于正常運行狀態(tài)，生產(chǎn)設備已安裝，室內(nèi)沒有生產(chǎn)人員的測試。4.2.2.2 動態(tài)測試：指潔凈廠房的空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)已處于正常運行狀態(tài)，生產(chǎn)設備及生產(chǎn)人員等已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下的測試。4.2.2.3 靜態(tài)測試時，室內(nèi)人員應不超過2人，測試

13、記錄和報告中應標明所測試狀態(tài)。4.2.3 測試時間4.2.3.1 對單向流，空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)正常運行時間不少于10min后開始測試。4.2.3.2 對非單向流，空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)正常運行時間不少于30min后開始測試4.2.4 采樣點數(shù)目最少采樣點數(shù)目表面積（m2）潔凈級別100級1萬級10萬級、30萬級102322102042220408224010016421002004010320040080206400100016040131000200040010032200080020063備注：表中面積，對于單向流潔凈室指送風面積；對于非單向流潔凈室指房間面積。對任何小潔凈室或局部空氣凈化區(qū)域，采

14、樣點數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)不得少于1次，且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。4.2.5 采樣量不同潔凈度級別的最小采樣量見下表最小采樣量潔凈度級別采樣量（L/次）0.5um5um1005.6610 0002.838.5100 0002.838.54.2.6 采樣點位置4.2.6.1 采樣點一般離地0.8m高度的水平面上均勻布置。潔凈工作臺采樣點一般在工作臺面上0.2m高度的水平面上均勻布置。4.2.6.2 采樣點多于5點時，可在0.8m1.5m(略高于工作面)高度的區(qū)域內(nèi)分層布置，但每層不少于5點。4.2.6.3 潔凈室(區(qū))采樣點布置力求均勻，避免采樣點在

15、某局部區(qū)域過于稀疏。4.2.7 可接受標準可接受標準表潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米0.55100級3500010 000級3 50 0002000100 000級3 500 00020 000300 000級10 500 00060 0004.3 測試操作步驟4.3.1測試點及采樣次數(shù)均應在測試開始前確定，防止在測試過程中隨意改變測試點及改變采樣次數(shù)。4.3.2 檢查測定儀器是否正常，采樣管必須清潔并無滲漏，儀器按規(guī)定預熱至穩(wěn)定。4.3.3 按LZJ-01D塵埃粒子計數(shù)器標準操作程序進行測試，并記錄好結(jié)果。4.4 注意事項4.4.1 計數(shù)器采樣口和儀器工作位置應在同一氣壓和溫度下，以免產(chǎn)生

16、測量誤差。4.4.2 在確認潔凈室（區(qū)）送風量和壓差達到要求后，方可進行采樣。布置采樣點時，應避開回風口。4.4.3 更換測試點時，應待儀器讀數(shù)下降至穩(wěn)定后，方可開始新測試點的讀數(shù)。4.4.4 測試過程中測試人員應位于采樣口的下風側(cè)。4.4.5 對于單向流，計數(shù)器采樣管口朝向應正對氣流方向，對于非單向流，采樣管口宜向上。4.4.6 測試結(jié)果不符合潔凈級別要求時，應按原方法重復一次，并且每個測試點的采樣次數(shù)增加2次；重復測試結(jié)果符合規(guī)定時，即可判定為符合該潔凈級別的要求。4.5 結(jié)果計算懸浮粒子濃度的采樣數(shù)據(jù)應按下述步驟作統(tǒng)計計算。4.5.1 采樣點的平均粒子濃度 式中：A某一采樣點的平均粒子濃度，粒/m3；Ci某一采樣點的粒子濃度（i=1，2，N），粒/m3；N某一采樣點上的采樣次數(shù)，次。4.5.2 平均值的均值式中： M平均值的均值，即潔凈室（區(qū)）的平均粒子濃度，粒/m3；Ai某一采樣點的平均粒子濃度（i=1，2，N），粒/m3；L某一潔凈室（區(qū)）內(nèi)的總采樣點數(shù)，個。4.5.3 標準誤差 式中： SE平均值均值的標準誤差，粒/m3。4.5.4 置信上限UCL=M+t×SE式中： UCL平均值均值的95%的置信上限，粒/m3t95%的置信上限的t