1、 官網：楔子視神經很容易受到藥物、重金屬（鉛、汞、鉈）、有機溶劑（乙二醇、甲醇、苯乙烯、全氯乙烯）、甲醇、二氧化碳甚至一些煙草等毒素的損傷。這一系列疾病被稱為TON，其特征為雙眼視力下降、乳斑束損傷、中央暗點、色視力下降。TON可被毒素觸發，硫胺素（維生素B1）、核黃素（B2）、煙酸（B3）、吡哆醇（B6）、鈷胺素（B12）、葉酸、含硫氨基酸蛋白等營養素缺乏可使之加重。比如營養不良、中毒，兩者通常會使協同作用導致TON出現。營養不良性視神經病變（NON）和TON的臨床圖像較為類似，僅靠臨床體征和癥狀往往難以鑒別。不論NON還是TON在經濟發達的國家均較少見，但是發展中國家的不盡然，原因可能是此

2、類地區的民眾較多的暴露于環境及食物中的有毒物質，同時也可能存在營養不良因素。但是并未觀察到TON存在種族、性別、年齡相關傾向。病理絕大多數TON的初始病變位置并不僅限于視神經，有可能起源于視網膜、視交叉，甚至視束。關于TON的病理生理機制尚不清楚，很有可能是不同物質通過不同方式對視神經的作用。但目前公認的途徑，至少部分毒素是通過線粒體損傷、細胞內外自由基失衡來發揮作用。這也可解釋TON與Leber遺傳性視神經病變的相似性。眾學者爭論認為TON是獲得性線粒體視神經病變。檢查病史藥物/毒素暴露史：工作環境（例如重金屬、煙霧、溶劑）、攝入物質/食物、酒精及全身用藥、社會史及嗜好（吸煙種類及量，飲酒）

3、、飲食（如特殊食譜）、神經性厭食、胃腸道疾病、手術或貧血。糖尿病、腎衰竭、甲狀腺疾病等代謝性疾病可通過蓄積毒素而影響TON的發生。家族史也需要記入在案，以便發現遺傳性視神經疾病的蛛絲馬跡。另外，如果懷疑酒精或藥物成癮，則需要向家屬或朋友詢問詳情。需回顧是否存在肢體感覺障礙、關節問題等相關癥狀，此類癥狀可以反映毒性軸位神經病變及對小腦的毒性作用。患者主訴可如下：急慢性視力下降、感知對比度下降、持續或緩慢進展的閱讀時中央模糊，色彩變淡（尤其紅色）或整個顏色感知喪失。所有上述提到的癥狀均不伴有任何形式眼痛。查體TON的視力下降通常為雙眼、進展性、無痛性下降。常以注視中心點出現模糊起始（相對暗點），然

4、后逐漸進展加重，但是下降的程度各異，從輕微下降到個別重至無光感（NLP，如攝入甲醇者）。但多數患者視力可達到0.1及其以上。因為TON一般為雙眼、對稱性視神經病變，所以通常不會出現相對性瞳孔傳入阻滯（RAPD）。只有在強光下，雙眼的瞳孔才會有足夠收縮，但是瞳孔的近反射正常。臨床上，TON患者的瞳孔反射與正常人沒有明顯的肉眼可識別的差別。色覺障礙是TON的典型特征，可以通過色覺Ishihara盤及包括藍色缺損在內的Panel D15檢查發現。然而我們要時刻記著：至少有7%男性及0.3%的女性先天就存在色覺缺陷。TON色覺檢測的結果常常較為典型，與獲得性色覺缺陷不同，也不能歸類于任何先天性色覺障礙

5、疾病。在疾病早期，多數患者視盤表現正常，但是有些急性中毒者可出現視盤水腫、充血、視盤出血等。此后逐漸出現乳斑束的丟失、視盤萎縮，最初表現為視盤顳側蒼白。在可疑TON者，視野檢查也有一定重要性，常為對稱性中心盲點或暗區，起始則為相對暗點、周邊視野健在，相對而言紅色等有色視標比白色視標容易繪制視野圖，視野缺損的邊緣也較為圓滑。最好與有毒物檢測經驗的合法醫療和/或工業醫療中心聯系。實驗室指標檢測包括全血細胞計數、血液生化、尿液分析、血清鉛水平等，患者組織、體液中甲醇等特異毒素或代謝產物的測定，如若沒有明確的毒物暴露史則需要進行血液及尿液毒物檢測（如重金屬檢測等）。為除外NON需要進行血清B12（惡性

6、貧血）、紅細胞葉酸水平（整體營養狀態）測定。其他可反映營養失衡的檢測包括直接或間接的維生素檢測、血清蛋白濃度、抗氧化水平測定。推薦進行血清梅毒檢測。肝酶檢測則可反映酗酒情況。影像學檢查包括增強或不增強的視神經、視交叉的MRI，可除外壓迫性病變，而典型的TON則完全正常的。攝入甲醇者可能會出現基底核的變性改變。視覺誘發電位（VEP）、圖形視網膜電圖（PERG）等電生理檢查可能會有所幫助。VEP有助于早期、亞臨床視神經病變與脫髓鞘疾病的鑒別。TON患者的VEP潛伏期常正常或接近正常，而P100的波幅則顯著下降。而多數脫髓鞘疾病MRI也會觀察到異常。PERG的P50、N95分別反映黃斑、視網膜神經節

7、細胞的功能，可有助于明確VEP異常者的黃斑病變。ERG或多焦ERG可用于除外視網膜病變。ERG、對比敏感度及OCT測量的視網膜神經纖維層厚度可早期發現抗生素、抗代謝藥物、抗結核藥物等藥物的亞臨床毒性。TON的診斷建立于存在明確毒性因子、排除有類似臨床表現其他病變的基礎之上。需鑒別的疾病有營養不良性視神經病變、LHON、顯性遺傳性視神經病變、視交叉壓迫性或浸潤性病變、雙側炎性或脫髓鞘性視神經病變、黃斑病變/黃斑營養不良、錐細胞營養不良等視網膜變性、梅毒性視神經病變、Graves病、放射性視神經病變、糖尿病視神經病變及非器質性視力下降（癔病/偽病）。TON為排除性診斷。鑒于此，診斷過程不能被簡單的

8、簡化。圖1為診斷雙眼視力下降的流程圖。圖1 斷雙眼視力下降的診斷流程圖治療則涉及去除毒性物質（如停止藥物使用）、戒煙、戒酒。開始應每4至6個月復查，檢查項目則包括視力、色覺、視野、瞳孔反射及視盤檢查。TON的預后則主要取決于暴露量、毒物的暴露時長。在終止毒物接觸后，視功能通常可能會在數日或數周后改善、恢復。藥物及中毒性視神經病變眾所周知，TON為劑量、時間依賴性病變，常見于抗結核藥（乙胺丁醇、異煙肼）、某些抗微生物藥物（利奈唑胺、環丙沙星、西咪替丁、氯霉素）、抗癲癇藥物（氯己烯酸）、戒酒硫（治療慢性酒精依賴）、氯喹（抗阿米巴藥物）、抗代謝藥物（甲氨蝶呤、順鉑、卡鉑、長春新堿、環孢菌素）、他莫昔

9、芬及西地那非。針對此類病例，如果需要長期用藥或者用藥劑量較大時，需要向患者告知可能的毒性，并叮囑患者如果出現任何視覺問題應該及時報告。后文將對不同藥物進行詳細描述。乙胺丁醇乙胺丁醇可用于治療結核病和鳥結核分枝桿菌感染。視神經毒性為乙胺丁醇相關的最為嚴重的不良作用，發生率為6%。總體而言與其他TON的臨床表現較為相近，包括早期出現色色覺障礙。較為少見的視野缺損類型包括視野縮窄、視野等高缺損及雙顳側視野缺損。在乙胺丁醇治療開始的2個月一般不會出現視覺問題，常出現與4個月至12個月間。腎衰竭可能會導致藥物排泄降低、血清濃度升高，從而縮短此間期。有人提出，乙胺丁醇用藥量25mg/kg/day時，TON

10、的風險會增高，在這種情況下，應減量為15mg/kg/day，因為此劑量被公認為有效且相對安全。然而即便是低劑量，也有視力下降病例的報道。乙胺丁醇導致TON的確切病生理機制尚不清楚。眼毒性具有劑量、時長依賴性，因此早期識別TON、即刻停止藥物使用是避免視力進一步下降的重點。監測乙胺丁醇標準方法包括：視力評估、視野檢查、眼底檢查、色覺檢測、對比敏感度測量、OCT及VEP。已經證實：0.5°間隔的3D計算機自動閾值Amsler檢查可以發現標準的視野檢查及3D CTAG 1°間隔所不能發現的相對暗點。視力和色覺監測是最簡單的檢查，可由非眼科專業人員完成，這點在眼科專科人員匱乏的地區

11、尤為重要。異煙肼異煙肼是另外一種可以引起TON的抗結核藥物，此種TON可有雙側視盤水腫并伴有雙顳側偏盲。少有的幾例報道顯示異煙肼TON的預后尚樂觀，好于乙胺丁醇。與其他藥物相同，患有肝病或者腎病的患者發生TON的風險較高。甲醇甲醇的代謝產物甲酸是其毒性作用的罪魁禍首，主要源于代謝性酸中毒及甲酸鹽離子本身的毒性作用。嚴重的中毒可出現惡心、嘔吐、腹痛，和乙醇一樣也會影響中樞神經系統。人們認為視覺癥狀與線粒體損傷、抑制細胞色素氧化酶活性后抑制氧化代謝導致的視盤充血、水腫、視神經萎縮有關。有證據顯示，甲醇可以起視網膜分子結構改變、細胞膜視紫紅質的方向改變、ERG受損等視網膜損傷。半數病人會出現眼部癥狀

12、，可于攝入6小時后出現系列癥狀：視物模糊、畏光、幻視、視力部分至全部喪失，幾乎沒有眼痛。檢查可發現視野正常或縮窄、瞳孔反射遲鈍或無反射、眼球震顫、視盤充血、視盤水腫、視網膜水腫出血、視力下降或完全喪失。甲醇中毒是危及生命的急癥，因此眼部的并發癥常常為第二位，但是視覺癥狀有助于診斷，從而予以早期及時予以治療。其預后與酸中毒的嚴重程度相關性較好，與血清甲醇濃度的相關性稍差。關于甲醇TON診斷流程及全身治療已經有學者予以詳述（Shukla et al. 2006; Al Aseri & Altamimi 2009）。除甲吡唑或乙醇的解毒療法延緩甲醇代謝外，最近也提倡予以靜脈激素治療。利奈唑胺

13、利奈唑胺屬于惡唑烷酮類抗生素，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌屬、耐青霉素鏈球菌屬及耐萬古霉素腸球菌均有作用，推薦的使用周期可長達28天。一般利奈唑胺的不良作用較少，耐受性較好。所有有關利奈唑胺相關的毒性視神經病變都與其長期用藥有關（5個月至10個月），僅有2例發生于用藥后16天。停藥后，多數患者視神經病變改善，但是仍殘存中心視力缺損，最終結局相對比較樂觀。線粒體功能障礙可能是其神經毒性的原因。此外，低葉酸水平可以增加血漿同型半胱氨酸水平，而高水平的同型半胱氨酸可抑制神經元線粒體的功能。抗腫瘤壞死因子（TNF-）抗腫瘤壞死因子（TNF-）已經被廣泛用于治療風濕性關節炎、炎癥性腸病、銀屑病性關節炎及難

14、治性葡萄膜炎等炎癥性疾病。批準臨床應用的TNF-制劑如下：依那西普（抗TNF-的二聚體融合蛋白）、英夫利昔（受體的嵌合單克隆抗體）、阿達木單抗（人單克隆TNF-抗體）。目前有許多關于TNF-抑制劑相關的中樞及周圍脫髓鞘性疾病的報道。多發性硬化（MS ）患者腦脊液中高水平的TNF-與疾病的嚴重程度、預后有關，而關于TNF-治療MS的優勢所在正在研究中。TNF-抑制劑治療后中樞脫髓鞘性疾病之一便是急性視神經炎。盡管目前關于TNF抑制治療后出現視神經炎或其他脫髓鞘疾病的確切數目尚不清楚，但可能比文獻中報道的多。李等人回顧生產者臨床發展項目及上市后不良事件報告的數據，提醒僅2003年新增的依那西普使用

15、相關視神經炎就多達13例。1997年11月至2009年11月期間，他們同樣報道視神經炎130例與英夫利昔相關、205例與依那西普相關、101例與阿達木單抗相關。此外還有文獻未予報道的3例與依那西普使用相關的視神經炎、至少1例與阿達木單抗相關的視神經炎。另一方面，可能TNF-抑制劑治療與此后的脫髓鞘疾病完全是巧合。有研究報道，TNF-治療的患者與一般人群出現MS的幾率相差無幾。也有其他幾則報道提示TNF-抑制療法患者的脫髓鞘疾病的高發率可能與他們自身潛在的易患體質或者基礎疾病有關。研究顯示，使用TNF抑制劑治療 的一些炎癥性疾病本身發生脫髓鞘改變的風險也較高。此外，對6000多名抗TNF或非生物

16、的改善風濕性疾病藥物患者進行以人群為基礎的隊列研究發現：TNF抑制劑使用者視神經炎的風險并無升高。總而言之，TNF-與脫髓鞘疾病之間的關系仍存在爭論。目前還不清楚TNF-抑制劑引起此類疾病還是存在其他基礎疾病，抑或二者是分別的發生。盡管如此，在此爭議解決前，對于使用TNF抑制劑者還是應當監測眼科癥狀的出現與轉歸。其他藥物氨己烯酸氨己烯酸作為抗癲癇藥物已經用于嬰兒痙攣及難治性復雜性部分發作癲癇的治療。15%至31%的嬰兒及25%至30%成人會出現視野缺損，常以雙鼻側視野缺損為起始，逐漸進展出現雙眼視野向心性縮窄，但中心視力仍殘存。氨己烯酸相關的視野改變或為可逆性。視野缺損出現的時間點具有年齡及用

17、藥時長依賴性：嬰兒為3個月、兒童為11個月、成人為9個月。視野改變的原因可歸為視網膜、視神經的毒性作用。大家推薦使用氨己烯酸治療前及用藥后每6個月定期復查視野（嬰兒則每3個月復查視野）。因為存在劑量毒性相關性，如果累積用量3kg，則應更加頻繁的檢測視野變化。但是關于繼續用藥，視野缺損是否會加重仍存在爭議。鑒于目前種種，如果出現視野縮窄則應停止氨己烯酸治療。有跡象提示，同時服用牛磺酸及太陽鏡避光可助于減少氨己烯酸的不良作用。牛磺酸缺乏是氨己烯酸產生視網膜光毒性的原因之一。環丙沙星環丙沙星為目前廣泛用于抗感染的抗生素，其眼部不良作用較為罕見，主要癥狀為視物不清、色覺改變、視力下降、眼痛等癥狀的發生

18、率小于1%。瀏覽文獻，我們發現2例環丙沙星所致TON，其特征較為相近，停止應用環丙沙星后視力均有所改善。兩名患者既往均有酗酒及肝功能異常的跡象，目前尚不清楚是否因為過度飲酒、同時環丙沙星的使用增加了視神經病變的風險。關于環丙沙星引起視神經病變的機制目前尚不清楚。但是需警惕不良效應TON可能性，尤其是大量及長期用藥者是相當重要的。推薦終止環丙沙星使用后6個月復查視力、視野及色覺。氨苯砜有文獻曾經報道2例氨苯砜所致視神經病變，停止用藥后兩例的視神經萎縮及視功能損害仍持續存在。爭論作為重要的抗心律失常藥物，胺碘酮的眼部不良作用大家已經知曉甚多。2/3以上患者都可出現的常見癥狀為可逆性環狀角膜病變，但

19、對視力沒有顯著影響。50%至60%會出現前囊下藍白色白內障，從而導致輕度的藍色色覺缺陷。有許多關于胺碘酮可以引起類似于非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）的視神經病變的報告。但是NAION常為單側，而此種TON為雙側，可見于2/3使用胺碘酮患者。最近一則對胺碘酮TON（A-TON）回顧研究，共確認296例ATON，其中214例來自FDA不良事件報告系統，57例為MEDLINE病例報告，23例為臨床試驗的不良事件報告，然而MEDLINE與臨床試驗中只有16例視神經病變的診斷是完整的，32例視神經病變可歸因于與胺碘酮有關。至于FDA數據則更差，沒有一例完整的診斷及完整的相關聯系的記錄。就M

20、EDLINE與臨床研究報道的80例不良事件，69%至少1眼出現視盤水腫，12%出現無癥狀的視盤水腫，64%出現單眼視力下降，68%出現雙眼視力下降。出現視力下降者平均胺碘酮使用時長為9個月，停止使用后，58%視力改善，21%視力無變化，21%視力進一步下降。A-TON的視盤水腫的消退要慢于NAION患者。也有報道稱至少1眼出現法定盲（視力0.1）者有20%。Purvin等建議進行系統檢查以鑒別A-TON與NAION，如是否雙側發病、初始癥狀、視神經功能障礙的程度、單側發病者對側健眼視盤的情況及全身毒性情況。另一方面，Mindel等對1600名患者進行的前瞻性、雙盲研究，中位隨訪時長為45.5月

21、，發現胺碘酮使用與雙側毒性視力下降有相關關系。據此研究數據，837名中位年齡為60歲服用3.7mg/kg（300mg）患者，胺碘酮所致雙眼視力下降的年可能發生率為0.13%，與特發性NAION的年發生率0.01%至0.03%相差尚不甚遠，尤其考慮到使用胺碘酮患者的本身的高缺血風險。Mindel等也提出事實上A-TON的發生率與一般人群NAION的發生率相同。Hayreh則認為，鑒于NA-AION多病因的情況，是系統的心血干危險因素而非胺碘酮所致NA-AION。服用胺碘酮的患者同樣存在心血管疾病、動脈性高血壓、糖尿病、高脂血癥、缺血性心臟病等公認已證實的NA-AION的高危因素。總之，關于胺碘酮

22、是否可獨立的引起A-TON、NAION尚存爭議，需要進一步研究闡明。就目前而言，盡管并發癥較為罕見，但是可致嚴重的視力下降，另一方面沒有明確證據表明重要的抗心律失常治療可以中斷，因此，推薦對此類患者予以眼科檢查。磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑PDE5抑制劑包括西地那非（萬艾可）、他達那非（西力士）、伐地那非（艾力達），為治療勃起障礙的常用藥物。據估計，在有些國家65歲以上男性的使用率可高達2%，全球則有數百萬使用者。近期，西地那非被提議用于治療肺動脈高壓，且業已在美國、歐盟等數個國家批準。西地那非可以通過增加cGMP濃度來舒緩擴張全身動脈平滑肌、擴張血管。最常見的PDE5抑制劑相關視覺癥狀具有

23、劑量依賴性，為藍綠至紫藍色范圍可逆性色覺障礙及光敏性增加。其他較為罕見的眼部并發癥包括中心漿液性脈絡膜視網膜病變、視網膜分支動脈阻塞、第三腦神經麻痹、NAION及短暫性視力下降。然而PDE5抑制劑與NAION的關系仍存在爭議。一篇關于1998年至2005年間選擇性PDE5抑制劑相關性視神經病變的綜述，共確認案例報告、FDA數據庫中39例西地那非/他達那非治療相關的視神經病變病例。然而鑒于FDA數據庫中案例報告常缺失用藥時長、最后一次服藥時間、患眼確認及眼底檢查所見的記錄，因此其質量常不容樂觀。研究顯示選擇性PDE5抑制劑的藥物相關性眼毒性占FDA報告事件的19%，以至于成為最常報告的眼部毒性藥

24、物。另一方面，全球有3000萬男性正使用此類藥物，而其中的大多數是老年、易患血管病變、NAION的高危者。此外，血管病變患者同時也服用抗高血壓藥物，因存在夜間低血壓所以患NAION的風險會增加。Gorkin等使用流行病學及臨床實驗數據估測服用西地那非治療勃起功能障礙的患者每100000人年的暴露會發生2.8例NAION。他同樣指出與普通人群的估測值相比，此研究與Johnson和Arnold研究結果相近，但是低于Hattenhauer等的研究結果（年齡50歲男性每100000人中11.8例TON）。他得出結論，目前數據尚不支持服用西地那非者NAION發生率會增加。且最近277名平均49歲患者的隨

25、機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究發現，即便服用西地那非達80mg 3/日與眼部不良作用也無明顯相關性。鑒于一系列類似的病例報道，WHO和FDA將PDE5抑制劑與NAION的風險列為“可能”存在因果關系。目前尚有一項意在確定西地那非是否為危險因素的研究正在進行。因為NAION并非中毒性視神經病變，所以將西地那非爭議甚多的不良作用于此綜述列出尚有一定問題。但是由于熱火朝天的爭論及此類藥物龐大的用藥人群，我們最終決定在此對此問題予以探討。毒性、營養性混合的視神經病變1992年至1993年期間，古巴爆發近50000人的視神經病變，已達到流行病的比例。古巴視神經病變流行病學研究（CEON）最終確認，營養缺

26、乏、毒素暴露多重因素為危險因子，如對維生素B2、葉酸缺乏及氰化物、甲醇暴露的描述。并未發現Lebers線粒體DNA突變。眾學者認為，營養不良導致低葉酸水平及小量甲醇攝入（如發現非法朗姆酒存在1%甲醇污染）便可增加血清甲酸水平。學者們業已建立動物模型，與CEON患者的數個重要條件及生化指標密切匹配。CEON為營養缺乏、毒性作用相互作用致視神經病變發病的良好例證。煙酒精中毒性弱視誤稱煙酒精中毒性弱視這一稱謂存在誤導性，實際上尚未證實酗酒、吸煙間為相互作用或協同作用，但所致為視神經病變而非弱視。而確存在嚴重吸煙、酗酒者出現雙眼視力下降的典型視神經病變。據我們自己的經驗，這是種比較罕見的疾病。在大型神經眼科診所（圖賓根），我們差不多每年可以見到1例新增病例。而在此前，此疾病的診斷較常見些。其中一種可能性便是，早先診斷的一些病例為誤診。例如，研究顯示有些診斷為煙草中毒性視神經病變的患者存在LHON特征性基因突變。直到20世紀才出現梅毒檢測方法，20世紀中葉才發現缺血性視神經病變，脫髓鞘性視神經炎才逐漸被認識。在德國，最近10年才出現煙草消耗量的下降，2002年每天消耗僅40000萬根煙，2010年則為每天23000萬根。此外，既往導致視神經病變的主因營養因素現今已經明顯改善，其重要性已明顯降低。因為多數重度酗酒者也是煙民，所以很難區分此兩因素，“煙酒精中毒性弱視”仍在普遍使用