1、1食管癌放化療面臨的挑戰與對策蚌醫一附院放療科李多杰2發病率高發病率高死亡率高死亡率高早診率低早診率低生存率低生存率低3放化療最佳受益人群？放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？輔助化療需要嗎？一三問題與挑戰靶區如何勾畫？靶區如何勾畫？放療最佳劑量？放療最佳劑量？?4一、放化療最佳受益人群？一、放化療最佳受益人群？組別例數殘留率復發率轉移率年生存率年生存率單放 61 61 37 37 59 59 37 37 10 10 0 0同步 62 62 25 25 45 45 21 21 36 36 2626 P PP0.01P0.01P0.0P0.05 5P0.0P0.01 1 P0.001 P0.00

2、1 P0.001P0.001RTOG8501RTOG8501實驗實驗123例T13N01M0的食管癌患者，其中82%為鱗癌，隨機分為兩組單放64y放療50.4Gy同步PF方案4W/次，共4次56Definitive chemoradiotherapy for T4 and/or M1 lymph node squamous cell carcinoma of the esophagus T4M0 21例，例，T2M1a1例，例，T3M1a17例，例，T4M1a15例。例。 49例例 (91%) 按規定完成同步放化療。按規定完成同步放化療。 18例例 (33%) 臨床完全緩解，其中臨床完全緩解，

3、其中36例例T4期患者有期患者有9例例 (25%) 、18例非例非T4期有期有9例例 (50%) 臨床完全緩解。臨床完全緩解。 主要毒副作用為血液學毒性和放射性食管炎，主要毒副作用為血液學毒性和放射性食管炎，4例例 (7%) 治治療相關死亡療相關死亡 。 中位隨訪中位隨訪43個月，中位生存時間個月，中位生存時間 9個月，個月， 3年生存率年生存率 23%。J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2915-21.7 2005.1-2006.12，共153例鱗癌，不能手術 3D-CRT 35%同步鉑類化療 中位劑量64GY（50-74GY） 5Y-OS 26.3% 預后因素：GT

4、V和病灶長度8Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or Junctional CancerCROSS研究研究 Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery StudyN Engl J Med 2012;366:2074-84.March 2004 through December 2008carboplatin (doses titrated to achieve an area under thecurve of 2 mg per milliliter per

5、minute) paclitaxel (50 mg per square meter of body-surface area) for 5 weeks concurrent radiotherapy (41.4 Gy in 23 fractions,5 days per week), followed by surgery.9CROSS研究研究10CROSS研究研究11CROSS研究研究12CROSS研究研究13CROSS研究研究14CROSS研究研究15 Complete resection with no tumor within 1 mm of the resection margin

6、s (R0) was achieved in 92% of patients in the chemoradiotherapysurgery group versus 69% inthe surgery group (P0.001) A pathological complete response was achieved in 47 of 161 patients (29%) who underwent resection after chemoradiotherapyCROSS研究研究N Engl J Med 2012;366:2074-84.16Quantifying the benef

7、it of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapyin the treatment of esophageal cancer 薈萃分析了薈萃分析了2 2篇文獻研究結果，進展期術前行新輔助放化療篇文獻研究結果，進展期術前行新輔助放化療 結果：結果：pCR者者3年總生存為年總生存為75.0，5年總生存率為年總生存率為50.0 ； 未達未達pCR者者3、5年生存率分別為年生存率分別為29.0和和22.6( P 0.025 ) 。 研究結論：綜合多項研究結果發現行術前放化療治療進展期研究結論：綜合多項研究結果發現

8、行術前放化療治療進展期食管癌，術后達食管癌，術后達pCR患者患者3、5總生存率均明顯提高。因此，總生存率均明顯提高。因此，行術前新輔助放化療治療進展期食管癌，評價術后行術前新輔助放化療治療進展期食管癌，評價術后pCR對判對判 斷患者預后有重要的意義斷患者預后有重要的意義 。Scheer R,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011， 80 (4) ：996-100117同步放化療后達同步放化療后達PET-CRPET-CR者手術和非手術預后相似者手術和非手術預后相似18Annals of Oncology 24: 12621266, 2013Associa

9、tion between clinical complete response andpathological complete response after preoperativechemoradiation in patients with gastroesophagealcancer: analysis in a large cohort M. D. Anderson Cancer Center, Houston, USABackground: clinCR 定義為術前同步放化療后手術前內鏡陰性定義為術前同步放化療后手術前內鏡陰性+PET陰性陰性 pathCR 術后病理陰性術后病理陰性

10、Results: 284 patients, 218 (77%) achieved clinCR. 67 (31%) of the 218 achieved pathCR. The sensitivity of clinCR for pathCR was 97.1% (67/69), The specificity was low (29.8%; 64/215). Of the 66 patients who had less than a clinCR, only 2 (3%) had a pathCR. Thus, the rate of pathCR was significantly

11、different in patientswith clinCR than in those with less than a clinCR (P 0.001).19 術前同步放化療后達PCR患者治療前分子特征是什么 基礎研究能否找到標記20二、放療最佳劑量？二、放療最佳劑量？ RTOG8501 50.4GY 日本 60GY 中國 教科書 60GY或更高（同步） 60-70GY（根治性放療）2011衛生部規范 50-50.4GY （同步）21Phase II Study of Concurrent Chemoradiotherapy at the Dose of 50.4 Gy with El

12、ective Nodal Irradiation for Stage IIIII Esophageal Carcinoma 60GYJpn J Clin Oncol 2013;43(6)6086159906本實驗CR62.2%70.6%3YOS44.7%63.8%5YOS36.8%治療相關死亡5.3%050.4GY22 科學合理的個體化劑量應根據腫瘤放療敏感性23三、靶區如何勾畫？三、靶區如何勾畫？24251. 局部失敗和遠處轉移是食管癌治療失敗的主要原因局部失敗和遠處轉移是食管癌治療失敗的主要原因2. 轉移淋巴結診斷準確性提高：轉移淋巴結診斷準確性提高：PET-CT、腔內超聲、腔內超聲、CT

13、3. 8501試驗確立了同步放化療的地位，淋巴結預防性照射試驗確立了同步放化療的地位，淋巴結預防性照射3級級以上毒副作用增加，患者依從性降低以上毒副作用增加，患者依從性降低4. 化療藥物對隱匿病灶的作用化療藥物對隱匿病灶的作用5. Grills等推測區域淋巴結存在低劑量的放射劑量效應，累及等推測區域淋巴結存在低劑量的放射劑量效應，累及野照射區域淋巴結接受照射劑量曲線為處方劑量的野照射區域淋巴結接受照射劑量曲線為處方劑量的40%-70%累及野照射產生背景累及野照射產生背景26272829Cancer Letters 357 (2015) 69743031淋巴結轉移能力是最重要考量因素淋巴結轉移能

14、力是最重要考量因素 局部中晚期局部中晚期 N- N+ 術后術后T3 N- N+32 RTOG PF 同步同步2周期，輔助周期，輔助2周期周期 日本日本9906 PF 同步同步2周期，如緩解周期，如緩解+2周周期，無效改挽救性手術期，無效改挽救性手術 國內食管癌診治規范對于鱗癌不推薦術國內食管癌診治規范對于鱗癌不推薦術后化療，腺癌推薦化療后化療，腺癌推薦化療 鱗癌要不要化療？鱗癌要不要化療？四、輔助化療需要嗎？四、輔助化療需要嗎？33四、輔助化療需要嗎？四、輔助化療需要嗎？食管癌放療失敗模式食管癌放療失敗模式局部復發局部復發約約50-70%50-70%遠處轉移遠處轉移約約20-40%20-40%

15、復發復發+ +轉移轉移約約10-30%10-30%34 黃某，黃某，64歲，歲，2008年食管中段鱗癌肝轉移年食管中段鱗癌肝轉移 TP化療化療6周期原發灶和轉移灶完全緩解周期原發灶和轉移灶完全緩解 2011年原發灶復發，放療緩解年原發灶復發，放療緩解 2012年肝轉移灶復發，化療部分緩解年肝轉移灶復發，化療部分緩解 2013年肝轉移灶進展，肝功能衰竭死亡年肝轉移灶進展，肝功能衰竭死亡四、輔助化療需要嗎？四、輔助化療需要嗎？35既往個體化醫學存在哪些問題？既往個體化醫學存在哪些問題？36治療不足？治療過度？治療不足？治療過度？37放化療最佳受益人群？放化療最佳受益人群？輔助化療需要嗎？輔助化療需

16、要嗎？一三問題與挑戰問題與挑戰靶區如何勾畫？靶區如何勾畫？放療最佳劑量？放療最佳劑量？放療敏感性放療敏感性淋巴結轉移能力淋巴結轉移能力血行轉移能力血行轉移能力對策對策38基于放射治療的食管鱗癌分子分型設想基于放射治療的食管鱗癌分子分型設想 1. 1.放療敏感不易轉移放療敏感不易轉移 放療治愈放療治愈 2.2.放療敏感容易轉移放療敏感容易轉移 遠處轉移失敗遠處轉移失敗 3.3.放療不敏感不易轉移放療不敏感不易轉移 局部復發失敗局部復發失敗 4.4.放療不敏感容易轉移放療不敏感容易轉移 局部復發局部復發+ +遠處轉移遠處轉移39一、腫瘤分子分型研究概況一、腫瘤分子分型研究概況二、食管癌分子分型研究

17、現狀二、食管癌分子分型研究現狀三、食管癌分子分型研究方法三、食管癌分子分型研究方法四、食管癌分子分型的臨床意義四、食管癌分子分型的臨床意義對策-食管癌分子分型與個體化治療食管癌分子分型與個體化治療40一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況 隨著醫學研究進入分子水平時代，傳統的病理形態學診斷(金標準)已不能滿足腫瘤學研究發展的需求(臨床病理) 從分子水平上尋找對腫瘤的發病機制、治療手段及預后判斷有價值的標記物進行研究已成為當前腫瘤研究的熱點（分子病理）41 腫瘤分子分型 (molecular classification) 這個名詞最早出現于美國國立癌癥研究所(NCI)于 1999年1月公布的

18、一份研究項目建議書。 通過綜合的分子分析技術為腫瘤分類提供更多的信息，從而使腫瘤分類的基礎從形態學轉向以分子特征為基礎的新的分類體系 (molecularcharacteristics-based classification) 。一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況42 1999 年Golub 及其同事發表在Science 的論文成為分子分類研究最早最有影響力的論文。 此后基于表達差異的不同腫瘤分類研究得到廣泛開展 。GOLUB T R, e t a 1.Science,1999,286：531- 537一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況43一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況

19、44一、腫瘤分子分型概況一、腫瘤分子分型概況45食管癌組織學診斷不足之處：不能反映食管癌細胞形態學異質性;不能有效的用于評估患者預后;不利于指導和選擇治療方案1. 缺少分子標記物支持和循證依據；46“十一五十一五”國家高技術研究發展計劃（國家高技術研究發展計劃（863863計劃）計劃） 生物和醫藥技術領域生物和醫藥技術領域20062006年度重大、重點項目課題清單年度重大、重點項目課題清單 47484950 利用46對食管鱗癌的癌細胞及癌旁組織，檢測了含有509個成熟MicroRNA的芯片，發現7個MicroRNA，可以有效區分食管鱗癌和正常食管粘膜，has-mir-92與食管鱗癌轉移相關，h

20、as-mir-25、has-mir-130b、has-mir-181d與食管鱗癌分化有關。二、食管癌分子分型現狀二、食管癌分子分型現狀51 生存分析顯示has-mir-103/107的高表達對于食管鱗癌預后差有顯著意義，單因素、多因素分析顯示has-mir-103/107可以作為食管鱗癌診斷和預后的標志物。 研制了has-mir-103/107食管鱗癌預后判斷檢測試劑盒，申請了國家及國際專利“用于食管癌診斷、預后和提高生存率的方法與組合物”，專利號200680019815.8二、食管癌分子分型現狀二、食管癌分子分型現狀52二、食管癌分子分型現狀二、食管癌分子分型現狀53染色體變異染色體變異分子

21、遺傳學信息分子遺傳學信息基因、蛋白表達基因、蛋白表達基因突變基因突變基因甲基化基因甲基化遺傳易感性遺傳易感性線粒體異常線粒體異常血清標志物血清標志物分子分型分子分型 個體化治療及分子靶向藥物研發個體化治療及分子靶向藥物研發三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法54基礎研究與臨床應用脫節三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法獲得臨床應用極少腫瘤獲得臨床應用極少腫瘤死亡率未明顯降低。死亡率未明顯降低。55三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法56轉化醫學概念轉化醫學概念三、食管癌分子分型方法三、食管癌分子分型方法57四、食管癌分子分型意義四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測放療

22、敏感性預測58四、食管癌分子分型意義四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測放療敏感性預測59四、食管癌分子分型意義四、食管癌分子分型意義1放療敏感性預測放療敏感性預測60 日本學者日本學者Yamasaki Yamasaki 等研究等研究7777例例ESCCESCC患者，結果顯示化療敏患者，結果顯示化療敏感性反應者當中突變型感性反應者當中突變型p53p53和野生型和野生型p53p53的比例分別是的比例分別是16.716.7和和65.965.9，顯示突變型，顯示突變型p53p53與與ESCCESCC化療敏感性降低存在關聯化療敏感性降低存在關聯 BlanchardBlanchard等同期化放療治療等

23、同期化放療治療5757例例ESCCESCC患者，患者， 發現盡管患發現盡管患者血清者血清P53P53抗體水平與近期療效無關，多因素分析結果卻顯抗體水平與近期療效無關，多因素分析結果卻顯示高濃度血清示高濃度血清P53P53抗體水平是預測患者不良預后獨立因子。抗體水平是預測患者不良預后獨立因子。 Yamasaki Yamasaki，Ann Surg oncol 2010 Ann Surg oncol 2010 ：1717：634-642634-642 Blanchard Blanchard ，BMC Cancer 2012 BMC Cancer 2012 ；1212：119119四、食管癌分子分型

24、意義四、食管癌分子分型意義2放化療療效預測放化療療效預測61 日日 本本Yamamoto等采用多西紫杉醇等采用多西紫杉醇+順鉑順鉑+ 氟尿嘧啶聯合氟尿嘧啶聯合化療治療化療治療88例例ESCC：其中：其中37例為新輔助化療，結果例為新輔助化療，結果EGFR過表達與其病理完全緩解有關過表達與其病理完全緩解有關( P=0.004)；在；在51例單純化療例單純化療者中，多因素分析顯示者中，多因素分析顯示EGFR過表達是化療敏感的獨立預測過表達是化療敏感的獨立預測因子因子 李強等同期化放療一線治療李強等同期化放療一線治療35例例ESCC患者，患者，EGFR陽性者陽性者完全緩解率完全緩解率57.7(15

25、/2 6), 而陰性者僅而陰性者僅11.1 (1 /9 ) ( P=0.022)，認為，認為EGFR可能有助于預測同步放化療敏感性可能有助于預測同步放化療敏感性 Yamamoto, Ann Sur g Oncol 2012； 19：757-765 李強，山東大學學 報( 醫學版)2012，50：96-99四、食管癌分子分型意義四、食管癌分子分型意義2放化療療效預測放化療療效預測62CCR7 and VEGF-C: molecular indicator of lymphatic metastatic recurrence in pN0 esophageal squamous cell carcinoma after Ivor-Lewis esophagectomy?Department of Th