1、成人遺傳性腦白成茂病變的診斷思維張在強神經肌肉與遺傳疾病科神經內科中心首都醫科大學附屬北京天壇醫院)成人腦白質病變MIDNIGHTS遺傳性疾病獲得性疾病Round 2Round 3非血管性遺傳病常染色體顯性遺傳伴有球形神經軸索的遺傳性彌漫白質腦病 成年發病的常染色體顯性遺傳白質營養不良 成人起病的亞歷山大病常染色體隱性遺傳白質消融性腦病Nasu-Hakola 病異染性腦白質營養不良Krabbe 病腦腱黃瘤病成人多糖體病伴有皮層下囊變的巨顱腦白質病X連鎖遺傳脆性X相關性震顫和共濟失調綜合征腎上腺腦白質營養不良Round 1獲得性疾病(1)腦血管病高血壓動脈硬化性腦病系統性/原發中樞神經系統血管炎

2、/抗-(3A4腦血管炎III淀粉樣腦血管病隱源性腦卒中(PFO/肺動靜脈矮) 腦動靜脈矮血液疾病相關卒中PFO合并腦白質病變Association of riht-to-left shunt with frontal vvliite matter lesions iiiT2-weighted MR imaging of stroke patients. Neuroradiology .2009, 51:299304原發性中樞神經系統血管炎丿-腦淀粉樣血管病腦動靜脈痿Round 1獲得性疾病(2)免疫介導性疾病 ADEM, Hurst MS NMOSD風濕免疫疾病神經系統損害自身免疫性腦炎感染性

3、疾病布氏桿菌病梅毒 甲型流感病毒 HIV感染 SSPE丿進行性多灶性白質腦病（JC病毒相關疾?。㎞MOSDM jr E ZM E - I .M-70S &神經白塞氏病V丿丿發病后1天病后1月可逆性臍骯體病變綜合征（RSL/MERS，流感病毒A）丿布氏桿菌病丿Round 1獲得性疾?。?）代謝中毒性腦病化療藥物：5-氟尿睹唳，甲氨蝶吟，氟達拉濱毒麻藥物：海洛因，可卡因醫藥：甲硝哩（抗菌素），環胞菌素A （免疫抑 制劑），氨己烯酸（抗癲癇藥）環境毒素：一氧化碳中毒，甲醇，鉛神鎘中毒農藥和化工溶液：二氯乙烷，苯，鼠藥等肝腎功能衰竭：代謝性腦病CM Rimkus et al Toxic Leu

4、koencephalopathies, Including Drug, Medication, Environmental, and Radiation-Induced Encephalopathic Syndromes Semin Ultrasound CT MRI,2014, 35:97-117V"甲氨蝶吟白質腦病37歲，女性，白血病，應用甲氨蝶吟治療海洛因中毒腦病丿甲硝瞠腦病一氧化碳中毒遲發型腦病丿八'R8 CM8 CM8 CM116305M WEI DONG 34M116305MWEI DONG 34MTiantan Hosp14639%020200314:32:03

5、.83Trantan Hosp146 39%02/08/2003114 3203 83Ttaman Hosp14&.39%0加8S03V143203 83116305M WEI DONG 34M59.1700007.000000 PH VWV:255WL：1283 8300如7 000000 PHVW 255M/128W5 1700007 OQOOOO PHWW 2551WL 12831.1700007.000000 PHVWV2551WL128116305WIT盼 m 釧 HO 迫VVEIDQNG34M14&的0W/20O314:32:03.83腎功能衰竭，腎性腦病丿二氯乙烷

6、中毒Round 1獲得性疾病腫瘤膠質瘤病血管內淋巴瘤淋巴瘤(4)腦膠質瘤病丿廠A7Round 2遺傳性腦血管病常染色體顯性遺傳:大腦常染色體顯性遺傳性動脈病伴有皮層下梗死和白質腦病 (CADASIL)伴卒中和白質腦病的組織蛋白酶A相關性動脈病(CARASAL) 常染色體顯性遺傳性視網膜血管病伴有白質腦病(AD-RVLC) COL4A1卒中綜合征常染色體隱性遺傳大腦常染色體隱性遺傳性動脈病伴有皮層下缺血卒中和白質 腦病(CARASIL) ADA2突變相關的早發卒中和血管病伴有鈣化和囊變的腦視網膜微血管病(CRMCC)性連鎖隱性遺傳 Fabry 病母系遺傳線粒體腦病診斷措施病史：臨床綜合征遺傳方式

7、組織活檢，病理學（常規，組化，電鏡）基因檢查：二代基因測序，驗證基因檢測包：包括Notch3, TREX1, COL4A1, COL4A2, HTRA1 , GLA, cathepsin A, ADA2, CTC1等丿大腦常染色體顯性遺傳性動脈病伴皮層下梗死和白質 腦?。–ADASIL）下，呆層痛癡 傳病皮頭下 遺發復偏層 性前民，皮 >-以中 > 體歲現車 色45表性發 染在床血癇 常常臨缺癲等嚴神血嗜致色，病19因 常胞積于基 異細沉位h3 境肌質：otc 心滑物因N 的常平酸基的 重異管鐵病體1377C5 & A Yr*r*"FCTjT C C TNotch

8、3 基因， exon 4, C421C/T Arg141CysMarianna Bugiani, MD, PhD*Sictskc H. Kcvclam, MD* Hannah S Bakcls, MSc Quintcn Waisfisz, PhD Chantal Ccuccrick-dcGrootc, PhDHans W.M. Nicsscn,MD, PhDTruus EM Abbink,PhD*Saskia A.M.J. LxsnikObcrstcin> MD, PhD$Marjo S. van dcr Knaap,MD, PhDCotxopondcncc (u Dr. van dcr

9、 Knap: ms.vaiidcrkimvumc.nl伴卒中和白質腦病的組織蛋白酶A相關性動脈病Cathepsin Arelated arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy (CARASAL)ABSTRACTObjective： To characterize the clinical and MRI features of 2 families with adult-onset dominant leukoencephalopathy and strokes and identify the underlying genetic c

10、auseMethods： We applied MRI pattern recognition, whole-exome sequencing, and neuropathology.Results： Based on brain imaging, 13 family members of 40 years or older from 2 families were diagnosed with the disease； in 11 family members of the same age, MRI was normal. In the affected family members, M

11、RI showed a leukoencephalopathy that was disproportionately severe compared to the clinical disease. The clinical picture was dominated by ischemic and hemorrhagic strokes, slow and late cognitive deterioration, and therapy-resistant hypertension. With whole- exome sequencing, we identified one vari

12、ant shared by both families and segregating with the disease： c.973C>T in CTSA. Haplotype analysis revealed a shared 1,145-kb interval encompassing the CTSA varia nt on chromosome 20ql3.12f suggest! ng a comm on ancestor. Brain autopsy of 3 patients showed a leukoencephalopathy that was dispropor

13、tionately extensive compared to the vascular abnormalities. CTSA encodes cathepsin A. Recessive CTSA mutations cause galactosia idosis. One of the numerous cathepsin A functions is to degrade endotheli In the patie nts. striking en dotheliimmuno reactivity was found in white matter astrocytes,correl

14、ating with in creased nu mbers of premyeli nating oligodendrocyte proge nitors. This finding supports a role for endothelinin the leukoencephalopathy through inhibition of oligodendrocyte progenitor maturation.Conclusions： CARASAL (cathepsin A-related arteriopathy with strokes and leukoencephalopath

15、y) is a no vel hereditary adult-on set cerebral small vessel disease. It is of interest that, next to the cerebra vascular abnormalities. endothe inl may have a role in the pathogenesis of the exten sive leukoencephalopathy. Neurology 2016;87:1777-1786BC2EH/iMNBCH&EE，r->5WJ0 4y常染色體顯性遺傳性視網膜血管病

16、伴有白質腦病III(AD-RVCL)常染色體顯性遺傳發病年齡30-50歲，病程約10年 神經系統表現：卒中，假瘤樣表現,/感覺/小腦功能缺損，人格改變,其他器官：腎損害（蛋白尿、血尿） 出血，貧血，雷諾氏現象III癲癇，偏頭痛樣頭痛，運動 認知能力下降,微結節性肝硬化，胃腸道Ilf TREX1基因突變，相關疾病包括：Aicardi-Goutiere綜合征，家 族性凍瘡樣狼瘡，AD-RVCL,系統性紅斑狼瘡丿薦經魏蠶魏蠶腦白質髙信號病灶'不規貝懐化E腦水眼科表現：主要為黃斑受累，微動脈瘤和毛細血管擴張，毛細血管中斷脫失, 進行性視力損害,et al. Novel Ophthalmic P

17、athology m ail Autopsy Case of Autosomal Dominant RetinalAaron M G，Lynn SVasculopathy With Cerebral Leukodystrophy. Journal of Neiiro-Ophthalmology 2011 ;31:2024rTREX1 T270fs mutationJ. C. DiFrancesco Et al. TREX1 C-terminal frameshift mutations in the systemic variant of retinal vasculopathy with c

18、erebral leukodystrophy .neurol sci,2014C0L4A1卒中綜合征o C0L4A1基因定位于染色體擢，編碼IV型膠原蛋白的III。神經系統表現：腦出血，智能 發育遲滯，兒童期癲癇，肌張 力障礙，嬰兒偏癱，偏頭痛III0神經影像學：白質腦病，腔隙 性毛中，微出血，大出血，動 脈痛，腦室穿通畸形。眼科表現：視網膜微動脈扭曲, 視網牘岔血，Axenfeld- Rieger異常，白肉障。其他：血尿，腎囊腫，肌肉痙 率，雷諾氏現象，室上性心律 芙常V丿血管基底膜增厚，膠原纖維粗大紊亂、變性，腎臟腎 小球基底膜增厚C0L4A2基因突變綜合征伴皮質下梗死和腦白質病的常染色體

19、隱性遺傳性腦動 脈?。–ARAS IL）0發病年齡為2045歲，男女比例為3 : 1。呈常染色體隱性遺傳，10號染色體HTRA1基因突變害，如假性球麻痹，錐體束征和錐體外系征。認知功能障礙：早期健忘，逐漸表現為計算和定向 力下降，人格改變，情緒失控，嚴重記憶力喪失080%病例20-40歲急性腰痛，各種各樣的骨性結構異常，如駝背、肘關節畸形和椎間盤變性等丿EBFyADA2相關的卒中和血管病Family 3Y4S3C/NMNM/NM A109D/Y453CFamily 2Y453C/ C47A/ G7A/NM NMY453CR169Q/NM28lcbdeletion/NMFamily 428-kb

20、 NM/NM HQ/ deletion/28kbNMdeletionFamily 5tOY453C/NM R169Q/NMTable 1. Clinical and Laboratory Manifestations in Patients with Deficiency of Adenosine Deaminase 2Clinical ManifestationPatientsno./total no.Fever9/9Ischemic stroke8/9Hemorrhagic stroke3/9Ophthalmologic involvement*5/9Livedo racemosa8/9H

21、epatosplenomegaly6/7Documented vasculitisf4/9Polyarteritis nodosa2/9Antinuclear antibody3/9Antineutrophil cytoplasmic antibody0/9Low serum IgM5/5C47A/NM C47A/H112QFamily 6I93T/NM | M1T/NMI93T/NM MH/I93TFamily 7ZMDNA | G47R/NMG4/R/G4/R G-1/R/G47RFamily SG4/R/G4/RR269Q/Y453CQ. Zliou, D.Yaii, A.K. Ombr

22、ello, et al. Early-Onset Stroke and Vasculopathy Associated withMutations in ADA2. N Engl J Med 2014;370:911-20伴有鈣化和囊變的腦視網膜微血管病、(CRMCC/LCC)CTC1基因突變Fabry病性連鎖隱性遺傳IIIIII多在兒童期或少年期發病，也有30-40歲發病 早期表現：發作性肢體疼痛，持續數分鐘至數 天，伴有發熱和血沉增快；皮膚角化性血管瘤眼部表現：角膜病變，白內障，結膜和視網膜 血管擴張迂曲心腦血管病腎臟功能衰竭胃腸道癥狀：反復腹痛丿A丿a一半乳糖昔酶 14.8(100500

23、) 10'15 mol/day/spotGLA 基因(C.821OA, p.G274D)錯義突變以小血管病為表現的線粒體疾病NG1505227_Mitochip.chrM.1J6569_depthRound 3成人起病的遺傳性腦白質病。常染色體顯性遺傳伴有球形神經軸索的遺傳性彌漫白質腦病但DLS)成年發病的常染色體顯性遺傳白質營養不良(ADLD)成人起病的亞歷山大病。常染色體隱性遺傳白質消融性腦病(VWM)Nasu-Hakola 病 異染性腦白質營養不良(MLD)Krabbe 病 腦腱黃瘤病(CTX) 成人多糖體病(APBD)伴有皮層下囊變的巨顱腦白質病(MLC) 0X連鎖遺傳脆性X相

24、關性震顫和共濟失調綜合征(FXTAS) 腎上腺腦白質營養不良(X-ALD)診斷措施臨床綜合征遺傳疾病的家族史：肌張力低下、痙攣、肌張力障礙、 癲癇發作、共濟失調、認知發育遲緩，或認知下降影像學特征血氨基酸、血尿有機酸譜/極長鏈脂肪酸/白細胞酶活性 測定 （galactocerebosidase, arylsulfatase A, 3-hexosaminidase A, glycogen debrancher enzyme, a-mannosidase and aspartoacylase ）組織活檢（腦、周圍神經、肌肉、皮膚）基因分析：成人腦白質病檢查包（二代基因測序），驗 證丿成年發病的常染

25、色體顯性遺傳白質營養不良(Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy, OMIM 169500) 4060歲起病現：自主神經癥狀/膀胱功能障礙，陽位性低血壓等)早于表腸體系<表 期直，他體癱腦良 早痿其錐攣小不顫其覺致蛋損害表現：上下肢痙餘麹失驟媛 ?；鶠?他異病白:LMNB1,編碼丿A丿A白質消融性腦病(Vanishing white matter disease, OMIM 306896)鱷隸爲觴親驚嚇卵巢功能低下Marjo S van der Knaap, Jan C Pronk, Gert C ScheperVanishing wh

26、ite matter disease. Lancet Neurol 2006; 5: 413-23成人多聚糖體病(Adult polyglucosan body disease，OMIM 232500)筵染色體隱性遺傳，50-60歲起 病，神經源性膀胱(100%),事務翳攣截癱伴有振動覺喪軸索性周圍神經病(90%)認知能力、(注意.憂憶分)下獴纂鑼髒、獺丘繁齬血酶基因缺陷®E，Adult Polyglucosan Body Disease: Natural History and Key Magnetic Resonance Imaging Findings. ANN NEUROL

27、2012;72:433-441丿有提示價值的臨床特征(1)。視覺損害視神經萎縮：MLD, Kbbc病，佩梅氏病，線粒體病皮層盲：Kr狄bbc病視網膜變性：Krabbe病，線粒體病，Cockayne綜合征白內障：腦腱黃瘤病，線粒體病眼球運動異常/眼球震顫：佩梅氏病，佩梅樣病0周圍神經?。篗LD, CTX, Krabbe,成人多糖體病。小腦性共濟失調：CTX,亞歷山大病，成人多糖體病，白質 消融性腦病。精神癥狀:MLD, HDLS, ALD,白質消融性腦病0球部癥狀/腭肌陣攣：成人發病亞歷山大病0早發的自主神經癥狀：ADLD。錐體束損害：ALD/AMN, Krabbe病，CTX, HDLS,成人

28、多糖體病，白質消融性腦病有提示價值的臨床特征(2)。巨顱：MLC,亞歷山大病，有機酸尿癥(戊二酸尿 癥1型，J2-密基戊二酸尿癥)。皮膚顏色改變：X-ALD。魚鱗廨：Sjogren-Larsson綜合征 。視網膜上櫻桃紅點：GM1和GM2累積病 。慢性腦脊液淋巴細胞增多：Aicardi-Goutieres綜合征視網膜血管異常:CRMCC丿3J丿有提示價值的影像學改變（1）囊變白質消融性腦?。╒WM）伴有皮層下囊變的巨顱腦白質病（MLC） Aicardi-Goutieres 綜 合征亞歷山大病 J2-軽基戊二酸尿癥， LBSL線粒體病先天型肌營養不良（LAMA2）伴有皮層下囊變的巨顱腦白質病(M

29、LC, megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts)丿白質消融性腦病( Vanishing white matter disease)有提示價值的影像學改變（2）。臍骯體變薄伴有球形神經軸索的遺傳性彌漫白質腦?。℉DLS）成年發病的常染色體顯性遺傳白質菅養不良（ADLD）白質消融性腦病（VWM）遺傳性痙攣截癱（SPG11 /SPG15/SPG35/SPG48 ）丿ABCVGPatient 1Patient 2Patient 3Patient4伴有球形神經軸索的遺傳性彌漫白質腦病BEAGrSPG11SPG15SPG35SP

30、G48有提示價值的影像學改變(3)(ADLD)。小腦中腳對稱病變成年發病的常染色體顯性遺傳白質營養不良脆性X相關性震顫和共濟失調綜合征(FXTAS)成人多糖體病遺傳性痙攣截癱(SPG6/SPG2)ab自額頂區開始的彌漫、逐漸 融合的、對稱白質病變，波 及腦干、小腦白質，延髓直 徑變小，臍砥體萎縮，脊髓 可受累及。成年發病的常染色體顯性遺傳白質營養不良脆性X相關性震顫和共濟失調綜合征(FXTAS)IJ三1丿有提示價值的影像學改變（4）O白質累及的方式主要額葉腦室旁白質（向后進展）：MLD, HDLS主要頂葉白質：ADLD腦室旁白質：APBD以后部腦白質為主：Krabbe病主要枕葉白質：X-ALD

31、腦后部白質病變向前部進展：X-ALD白質病變強化：X-ALD,亞歷山大病 U形纖維不受累及：MLD, Krabbe病，APBD錐體束強化：Krabbe病丿FH 52 headFH 46 headSc 3 TSE/MSL 15Sc 3 TSE/MSL 14S'Sc 3TSE/M /FH 34 headSc 3 TSE/M SL 12FH 28 headSc 3 TSE耐 SL10FH 22 headFH 40 head丿丿成人Krabbe病，腦后部.錐體束受累及丿腎上腺腦白質營養不良異染性白質腦病(MLD)丿丿有提示價值的影像學改變(5)延髓.頸髓病變亞歷山大病1=1伴有腦干.脊髓損害和

32、乳酸增髙的腦白質病(LBSL)丿亞歷山大?。X干.延髓損害和腦白質病變）丿cGD05liA濟2912歲女性患者，進行性痙攣性共濟 失調步態，精細運動能力差。MRI顯 示：大腦和小腦白質、錐依束.脊 髓后索顯著長T2信號，MRS顯示乳酸 峰增高。DARS2基因測序顯示雜合移 碼突變(已報道C.228-11C.G,新突 變 c617.663del)診斷：伴有腦干.脊髓損害和乳酸 增高的腦白質病(LBSL)丿r有提示價值的影像學改變(6)伴有鈣化的病變> Aicardi-Goutieres 綜 合征伴有鈣化和囊變的腦視網膜微血管病RNA酶T2缺陷腦白質營養不良癥> Krabbe 病+亞歷

33、山大病+ALD+Col4A 1/A2 綜合征+Fmbty 病線粒體病+多種竣化酶缺乏癥(生物素酶缺乏癥)可出現白質病變的其他疾病線粒體疾病伴有腦白質病變：MNGIE, KSS,POLG相關疾病 CMTX1,巨軸索神經病強直性肌菅養不良有機酸代謝?。何於崮虬Y1型，甘氨酸腦病，甲 基丙二酸尿癥，2-密基戊二酸尿癥,生物素酶缺乏 癥等W*1'MNGIE, 47歲丿丿21歲女性，眼 外肌麻痹，心 臟傳導阻滯， 視網膜色素變 性診斷：KSS丿強直性肌營養不良(DM1)丿X連鎖腓骨肌萎縮癥CMTX1丿dryzi/OEM 耳L M£ ss< 0 66 3 o§ 0rrCM

34、-iN<、ow二 p¥sroh VZUJNVL 山工 OOH;2 亠 69W002P pleesAe-l i.§ O&OC0 >00 9-Js0 cu.dSOdl 、>/§i OOUM8 <1 0 66UJJL p OZCMC0:1O OH § xs U1 0 66UJl 0 ozzrtQrlo'二 CUHPZoraeZUJNTLL1J工八2SOC 0 02鄉 ss <. 0 66屮 0 0奩 X.AC S 900茫=-0LC9 人0UEZ二 PZHOSr- Z3N5G工八、SL、6as-d 、壬a ws二

35、、 6C&83 9PES6S AQnls9§6S»>YJHen*SU.HSL8QT運 2ue,< u: L OETIS -69M00人(p EsesABU.尋8£§AC s 900CH 二一 SL8QTS0LC9&OEE>< uw 二二 p(¥rEs u 23NMUJ工 20m *旻-69HO02P pieesAel y8£§ozs_q5obo0 >047 oo£LMmo91s 、0 dS 、卜 Odl 、AHLAHLRAHRAH、八VFAHLAHIAHLi RAMRA

36、BIHAHICWMGWFN QI OIMOw 仃STUDY 1 柯2010 i 1f i&ru 101 W 1>TV皚衣1 WT«£l?1C0 WIf 910 klFA 03： 44、WTDN網"*42ART HC£ HOJ1rR?d：r>?0 ri»S7UDYT :noaw 4 燼 * 9 PM101 MA 13rp &PF71 SL6fl M他d JV-TityTiQHMiF2啟 T HOU HOUTPO.JKr sp wg T軌壯0V 240-240： 4W640S I： ”51" Sdg 05

37、87;咖 W2404MrE40"M cxmww*794<44TI7493 TR97ia； Tt«O TA.G3ddsPHGaFdVWMO k4 旳 5X1Tm>Cot(- 10 1r Sd-0 5i-R0C 606STUDY 1 weo4 If g* 10! MA MSTUDY 1 W0104 X 1 PM102 IVA 3/15<2JuMng PiA V1 糾 803 WAGNETOU 芝騎EWA 、* MRCIi*LONG WF R Q< MMCViOyrzvi v t'TIM咽TR 971001WG 1TAO? 44 672000 Mi

38、taD<tvOR*如amjF、A 1 ：* HOSP:nljLONG W> N QI VAC< TOU FS5EM2A；5ifM0MR*CrF1«)? V ir 總Sgj“730 .U 20 北 PV- io? wa - n *Jiudiang Pt/i 171 neap:占VVXhF T6V 啟§S"心WC13IHFS“/SPM14«M6Q FaV24QTO 4SO-64O4 I TrA>Cori 10 1 »> Sai -O 5| 1010jtulinoPlA 1； MmpiK MAHMf TOM ESSO心

39、MRCO MFS 丹Juing P1A 171 noyr：叫 WArUNETCSU ESSEMA. MRC15MV&LONG V¥FN QI冷八務3 V VY嚴咖!THDl HOU 44! >4«2d! /«*F丘TF-0SPI4224.-y甲血。、 FWAX心卜稅刖"S 4鹽囁4&0' go*卜:円C 606*"衣0門為E !R 42061 TPO T£B7 Ir AW ：40“0 川阿 4ftdB46$ Trd COfi -IQ 1 99 -Ql Ar會 7Q4U HDL MOU c MJMfMT H

40、DL ti£XJI ONG W1 hmm zJuJ：anQ fA1；1 MMfLQMGVWMQI hUGS芝row ESSENZAiOOMRG3伽爾Vv 弋 STUDY 1渝0他k. 420MPM；W2IVA 4 Mr苯丙氨酸尿癥<丿AMR& WANBJK1M5 U ?$YM »v5?LOV 1 U1V»X> !? SX PMS0C6IUA I7J t9生物素酶缺乏癥r*- /x vX P. ,4f丿遺傳代謝病篩查需要進行遺傳代謝病篩查情況異常家族史不明原因的營養消化問題不明原因智力運動落后或倒退不明原因的癲癇非感染性腦病不明原因臟器損害：腦病

41、，肝 痛，心肌病,瞥病,血智病, 皮膚粘膜損害，精神異常，結 石不明原因猝死或猝死樣發作， 尤其瑞氏綜合征篩查項目血氨基酸肉堿譜血脂肪酸譜血極長鏈脂肪酸譜生物素/生物素酶支鏈氨基酸尿有機酸譜 尿蝶吟譜尿同型半胱氨酸丿常見疾病酶學檢查代謝腦病六項 芳基硫酸酯酶A 半乳糖腦弓 A半乳糖乍 氨基己糖弓 氨基己糖弓 oc 半乳糖昔酶基因分析靶向一代測序(Targeted Sanger sequencing)二代基因測序技術(Next generation sequencing) 疾病組靶向NGS檢測組合(Disease-specific NGS panels)腦小血管病panel成人腦白質病panel

42、全外顯子組測序技術(Whole exome sequencing) 全基因組測序技術(Whole genome sequencing)丿基因檢測數據分析的三要素生物信息學分析突變是否影響蛋白的功能（該突變是否有害） 文獻、網站（如果文獻已經報道為致病突變） 蛋白結構預測分析（SIFT,POLYPHEN）功能研究遺傳學意義分析家系中是否表型和基因型共分離 收集家系成員的血樣（有癥狀和無癥狀的）致病基因與臨床表型的關聯分析與臨床表型是否相符文獻功能驗證丿位點證據收集卡極強的致病證據PVS:very strong pathogenicityPVS1:功能缺次型突變也通常被稱為烈性突變.包括無義突變.

43、框移突變.土 1戚±2的的接突變.起始密碼 子突變.單個或多個外顯子缺失。強烈的致炳證據PS:PS1:與己知致病突變的爼基酸變化相M但核什酸變化不剛的突變如G>r與G>C均能導致Vai Leu變化. 其q> g>t是己經明確的致病突變.那么g>c則仃r強烈的致病證斛(psi)ostrong pathogenicityPS2：新發突變.即先證者檢出.但其父母木檢出的新發生的突變。較強的致病證據 PM: moderatePS 3:體外或體內功能試驗認為突變會妙響+11N基伙1或蛋門功能。PS4：突變在總 擰紐屮的頻率明顯大丁健康紐.即風險值OR需耍大于5。P

44、M1：位于突變熱點區或者非常明確的功能纟古構域.丄該區域尢任何心性突變。如酶的活性區域。PM2：在 ESP 數擲汀奉中(Exome Sequencing Preyed),人數據庫(100() Genomes Project )24 EAC 數抓床(Exome Aggregation Consortium)1!1的頻率為()對f隠性迪代的突變頻率允許是低頻。PM3：対于隠性遺傳的突變.先證者中檢出復合雜介突變與其紐成復合雜介的另突變致病性己明確。pathogenicityPM4：非仗復區域的框內缺火/插入突變引起的蛋口長度改變以及終吐密碼子處的純仲突變導敘的蛋門長度改 變。支持的致病證據PM5：

45、錯文突變所在的網位蟲存在其他不1川爼星酸變化的致病突變.ftll Argl56His是匕經明確的致病突變. 現出現f Argl56Cys.該突變便療在PM5證那。PM6：預計是新發突變.但木家系驗證確認的。PP1：突變與疾病呈家系共分離.以制性遺傳的突變為例.家庭們該突變的成員忠病.無該突變的成員則不忠 病OPPzsupportingPP2：錯義突變所在的庭因存在極少數的心性突變絕大多數足敘病突變。pathogenicityPP3：多項計算機模擬計算預測門"再如保守區域.進化.剪接彤響等。極強的良性證揭BA:Stand-alone beingnPP4：突變相沃的疾病與忠者的臨床衣型謀

46、度吻介oBA 1:在 ESP 數抓丿車中(Exome Sequencing Project), T人數擲5庫(1()00 Genomes Prefect>Z4l EAC 數抓丿冷(Exome Aggregation Consortium)111的等位基因頻率大于5%的突變。強烈的良性證擦BS:Strong-benignBS1：等位基內頻率高于疾病的發病率。BS2：對JW期發病的全外顯常染色體隠性疾病.在健康人小檢出純介的突變.對JW期發病的全外顯常染色 體/性染色體制性疾病在健康人中檢出雜介或半介廣的突變。BS3：體內戒體外功能性試驗證明對蛋口功能或mRNA的接不仃在仃害影響的突變。支持的良性證據 BPzsupporting benign )BS4：家系中不符介突變與疾病共分離。BP1:突變所在的基因屮僅仆截斷型敘病突變的報逍:。BP2：對丁突變所在的全外顯常染色體顯性遺傳的基因.在刃條等位基因檢山