1、牙科脫敏劑注冊審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對牙科脫敏劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評提供參考。本指導原則是對牙科脫敏劑的一般要求，注冊申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由并說明相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規

2、、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。一、適用范圍本指導原則適用于緩解因牙本質暴露而引起的牙齒敏感癥狀的脫敏劑。根據醫療器械分類目錄，牙科脫敏劑的管理類別為類，分類編碼為17-10-03。二、技術審查要點（一）監管信息1.申請表1.1產品名稱產品名稱應與產品特征一致，由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。命名舉例有：牙科脫敏劑、脫敏劑、牙本質脫敏劑、脫敏糊劑、脫敏凝膠等。1.2注冊單元劃分的原則和實例脫敏劑注冊單元原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。例如：產品作用機理不同，建議不作為同一注冊單元申報；產品主要成分不同，建議不

3、作為同一注冊單元申報。2.產品列表以表格形式列出擬申報產品的型號規格、結構及組成、附件，以及每個規格型號的標識（如條形碼、目錄、型號或部件號碼，器械唯一標識等）和名稱/描述的說明（如尺寸、材質等）。3.既往溝通記錄（如適用）在產品申報前，如果注冊申請人與監管機構針對申報產品以會議形式進行了溝通，或者申報產品與既往注冊申報相關，應當提供申報前與監管機構的聯系情況和溝通記錄；如不適用，應當明確聲明申報產品沒有既往申報和/或申報前溝通。4.主文檔授權信（如適用）注冊申請人應當對主文檔引用的情況進行說明。5.其它管理信息5.1按照特殊、應急等特殊注冊程序進行申報的，注冊申請人應提交通過創新醫療器械審查

4、或醫療器械應急審批的相關說明。5.2委托其他企業生產的，應當提供受托企業資格文件（營業執照副本復印件）、委托合同和質量協議。（二）綜述資料1.產品的結構和組成產品通常為單組份或雙組份液劑、糊劑或凝膠。根據不同的作用機理，脫敏劑可以分為以下幾種：1.1無機填料/再礦化型：發揮脫敏作用的主要成分通常為氟化鈉、氯化鍶或羥基磷灰石等；其余成分可能包含摩擦劑（如碳酸鈣、磷酸氫鈣、二氧化硅等）、潤滑劑（如甘油）、賦形劑、調味劑等。1.2膠原變性封堵型：例如以戊二醛為主要成分，其余成分可能包含2-羥乙基甲基丙烯酸酯。1.3薄膜封閉型：例如涂布后可迅速形成透明薄膜覆蓋于牙本質表面。以上幾種類型可能是單一成分發

5、揮脫敏作用，也可能是幾種成分協同發揮作用。此外，還可能有其他脫敏成分的產品，如含有硝酸鉀、精氨酸或單氟磷酸鈉等。在產品結構組成中應規范完整表述各組分的名稱，原則上不能采用“等”字概述；應明確產品所含水質級別，如純化水。2.產品工作原理/作用機理臨床使用較為普遍的脫敏劑產品主要通過堵塞牙本質小管，減少液壓傳導從而脫敏，如下圖所示：脫敏劑處理前的牙本質表面掃描電鏡圖（×1000） 脫敏劑處理后的牙本質表面掃描電鏡圖（×1000）根據不同的作用機理，脫敏劑可以分為無機填料/再礦化型、膠原變性封堵型、薄膜封閉型等。無機填料/再礦化型：例如含氟化鈉的脫敏劑，通過氟離子參與到牙齒表面羥

6、基磷灰石的溶解再沉積過程，形成氟化鈣、氟磷灰石并沉積封堵，促進牙齒再礦化，同時起到防齲及脫敏的效果；含氯化鍶的脫敏劑通過形成難溶性鍶鹽，如碳酸鍶、鍶磷灰石沉積在牙本質表面實現封堵；含羥基磷灰石的脫敏劑，羥基磷灰石在形態結構方面和牙釉質中磷灰石晶體結構十分類似，可促進牙齒再礦化，進而堵塞暴露的牙本質小管，起到脫敏的作用；膠原變性封堵型：如含戊二醛的脫敏劑，戊二醛使牙本質小管中的液體蛋白變性、凝固，封堵牙本質小管，2-羥乙基甲基丙烯酸酯可溶于牙本質小管液，協助戊二醛進入小管內發揮作用，從而達到脫敏目的；薄膜封閉型：例如產品涂布后可迅速形成透明薄膜覆蓋于牙本質表面，起到初期封閉和保護作用。以上描述來

7、源于已上市產品信息及參考文獻，未列舉完全，僅供參考。注冊申請人應結合申報產品特點論述產品作用機理，明確各組分的作用及構成比例設定的依據，是單一發揮作用還是協同發揮作用。3.型號規格對于存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規格的結構組成、功能、產品特征和性能指標等內容。4.包裝描述以圖示及文字描述的方式說明所有產品組成的包裝信息。5.研發歷程應闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品（如有）的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。應列表比較說明申報產品與同類產品和/或前代產品在

8、工作原理、結構組成、制造材料、性能指標，以及適用范圍等方面的異同。6.適用范圍和禁忌證6.1適用范圍：用于緩解因牙本質暴露而引起的牙齒敏感癥狀。6.2適用人群：適用于有牙本質敏感癥的人群。6.3預期使用環境：一般在醫療機構、牙科診所內使用；部分產品可能多次使用或家用，應說明謹遵醫囑或在專業人士指導下使用。6.4禁忌證：應明確產品可能存在的禁忌證，至少包括已知對脫敏劑成分過敏者禁用。7.不良事件情況（如適用）應當提交申報產品的上市、銷售、不良事件和召回等相關情況分析資料。（三）非臨床資料1.產品風險管理資料應對牙科脫敏劑進行風險分析（參照YY/T 0316醫療器械風險管理對醫療器械的應用），對產

9、品生命周期全過程實施風險管理。以下依據YY/T 0316附錄E列舉了牙科脫敏劑的主要危害舉例（見表1）。表1牙科脫敏劑的主要危害舉例危險（源）可預見的事件序列危險情況生物學和化學危險（源）生物污染包裝破損或使用時操作不規范造成生物污染；產品微生物指標過高產品帶致病菌，引起患者身體不適或感染環境污染生產環境污染產品，如外來的粉塵、微生物、其他雜質等引起患者身體不適或感染生物相容性采用了不合格原輔材料；生產引入了外來物質產生毒性或刺激化學危害生產工藝控制不嚴不正確的配方（化學成分）未按照工藝要求配料添加劑或助劑使用比例不正確氟離子含量超出安全范圍造成毒性危害操作危險（源）由不熟練/未經培訓的人員使

10、用操作不熟練、操作失誤無法保證使用安全性導致操作失誤，導致無法達到滿意的脫敏效果使用產品時未按照說明書中操作方法操作錯誤操作；未采取相應的保護措施無法保證使用安全性導致操作失誤，導致無法達到滿意的脫敏效果忽視說明書中禁忌證、警示信息等內容患者在使用過程中出現過敏；產品接觸到牙齦、皮膚、眼睛等其他部位引起患者過敏，牙齦、皮膚、眼睛等其他部位產生刺激性信息危險（源）不正確的標簽外部標記不全面、標記不正確或不能夠清楚易認錯誤使用；儲存錯誤；產品辨別錯誤不正確的說明書；說明書上的注意事項、禁忌證不全缺少詳細的使用方法、必要的警告說明錯誤操作；無法保證使用安全有效性對醫療器械壽命終止缺少適當的決定沒有標

11、識產品有效期超出有效期的產品被使用，或因材料老化產生而導致產品性能不符合要求不適當的產品包裝（產品污染和或變性）生產、運輸、搬運和儲存過程中導致包裝破損；包裝封口不嚴密；包裝材料選擇不適當；使用前未檢查產品包裝狀態產品使用性能無法得到保證再次使用和/或不適當的再次使用未說明產品配件（如有）使用方法；產品多次使用，未說明具體操作方法出現細菌感染、交叉感染等現象注冊申請人還應根據自身產品特點確定其他危害，可通過產品設計控制、產品原材料選擇、產品技術性能指標的制定、正確的標簽標識、生產和檢驗控制、產品說明書等多項措施以降低風險至可接受水平。2.產品技術要求及檢驗報告2.1產品技術要求產品技術要求的制

12、定應符合醫療器械產品技術要求編寫指導原則的法規要求。注冊申請人應依據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求和檢驗方法。建議在產品技術要求型號規格及劃分說明中列明各組分的名稱、含量，各組分比例之和應為100%。本指導原則給出脫敏劑需要考慮的產品基本技術性能指標，注冊申請人根據自身產品的技術特點和用途制定相應的性能指標，且性能指標不得低于強制性國家標準、行業標準。脫敏劑產品性能指標至少應包括以下幾點：2.1.1外觀及性狀：制造商根據產品實際進行描述。2.1.2裝量：應明確裝量及允差。2.1.3主要功能成分含量范圍：如總氟含量、可溶氟/游離氟含量、鉀含量、鍶含量或精氨酸含

13、量等。2.1.4 pH值：制造商應明確pH值范圍。2.1.5重金屬總含量（以鉛計）、砷含量、鎘含量（如適用）：結合產品原材料、生產加工工藝等明確接受限。2.1.6微生物限度：需氧菌總數、霉菌與酵母菌總數結合產品原材料、生產加工工藝等明確接受限，不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。2.1.7牙本質片相對通透值或牙本質小管堵塞率（如適用）。2.1.8若產品的作用機理為涂布后成膜以快速封閉敏感區，建議考慮涂膜厚度、均勻性、涂層滯留時間。2.1.9配套使用部件的相關要求（如適用）。2.2檢驗報告2.2.1檢驗報告可以是注冊申請人出具的自檢報告，也可以是委托有資質的醫療器械檢驗機構出具的檢

14、驗報告。2.2.2同一注冊單元內所檢驗的產品應當能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。在產品組成成分相同的情況下，可選取合適裝量的產品作為典型產品進行檢測；不同性狀的產品應分別進行檢測。3.研究資料根據所申報的產品，提供相應的研究資料。3.1原材料控制明確各種原料的化學名稱、CAS號、化學結構式/分子式、分子量（如適用）、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、作用、符合的標準、注冊申請人的驗收標準及相關的支持性資料，建議以列表的形式提供，并說明原材料的選擇依據及來源。3.2產品性能研究申報資料中應包括產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括所有指標的確定依據，所采用的標

15、準或方法、采用的原因及理論基礎。重點關注以下幾點：3.2.1牙本質小管封堵效果研究資料。對于通過堵塞牙本質小管發揮脫敏作用的產品，目前主要有兩種測試方法來體外評價其封堵效果，可選擇其中一種方法進行試驗。一是牙本質通透性測試法，通過測量牙本質片經試驗樣品處理前后的通透值，得到經試驗樣品處理后的牙本質片相對通透值；二是掃描電鏡觀察法，通過掃描電鏡觀察并記錄牙本質片經試驗樣品處理后的未被封堵牙本質小管數，同時記錄對照組牙本質片管口開放的牙本質小管數，經計算得到牙本質小管堵塞率。對于需要較長時間使用的脫敏劑，還應考慮其作用頻次。建議注冊申請人自定牙本質片相對通透值或牙本質小管堵塞率的接受限值，論述其確

16、定依據，對可接受性進行評價，說明能否達到預期臨床效果。對于與已上市產品成分或含量差異較大的牙本質脫敏材料，建議兩種試驗方法均可考慮。對于需與活體牙牙本質小管液內膠原蛋白產生反應的牙本質脫敏材料（如戊二醛類），以及其他作用機理的牙本質脫敏材料，以上兩種測試方法不適用，可考慮其他方法論證產品的脫敏效果。3.2.2若產品有效成分為氟化物，建議提交產品氟含量確定的依據，并對氟的溶出特性進行研究，同時提交氟含量不導致氟牙癥、氟骨癥的安全范圍內的相關研究資料。3.2.3若產品有效成分為戊二醛，建議提交戊二醛含量確定依據以及殘留戊二醛對人體是否產生影響的研究資料。3.2.4若產品有效成分為鉀鹽，建議提交產品

17、鉀含量確定的依據。3.2.5對于礦化機理的產品，注冊申請人應結合申報產品原材料組分，提供關于礦化效果、量效關系相關研究資料。3.2.6對于說明書中宣稱的內容提供相應研究資料，如單次/累積用量研究、與有效性有關的指標性能研究。3.3生物學特性研究脫敏劑產品接觸牙本質，屬于表面接觸的器械（參照YY/T 0268牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗），接觸時間結合產品具體的使用方法確定，應考慮累計使用時間，生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗和YY/T 0268牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗相關要求。生物學試

18、驗項目（參考YY/T 0268牙科學口腔醫療器械生物學評價第1單元：評價與試驗項目選擇）建議至少考慮：體外細胞毒性試驗、皮膚致敏反應試驗、口腔黏膜刺激反應（或皮內反應），如不適用，提交相關依據。若產品累計接觸時間達到持久接觸，需考慮更多的評價項目；若產品擬于近髓深齲使用，建議考慮評價對牙髓的影響。部分牙科脫敏材料，如含氟化鈉或戊二醛，難以直接通過生物學試驗來進行評價，應結合生物學試驗結果、臨床使用技術/部位、同類產品情況綜合論述產品在滿足預期用途的同時未引入不可接受的生物學風險，建議通過與已上市同類產品對比、提交文獻資料等多種方式綜合評價產品的生物相容性，考慮臨床使用的風險受益比。3.4產品有

19、效期和包裝研究3.4.1應明確產品有效期，提供產品有效期的驗證資料，并結合臨床實際使用情況，考慮大裝量產品開封后穩定性。可參考YY/T 0681.1無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南或無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則中適用的部分提供加速穩定性試驗或實時穩定性試驗驗證資料。3.4.2包裝及包裝完整性：該產品根據不同的性狀（如粉劑、凝膠、糊劑等），采用不同的包裝材料。應明確產品的內包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產品有效期內能夠對產品起到防護作用并保持產品清潔。產品包裝驗證可參考有關國內、國際標準進行（如GB/T 19633.1、YY/T 0681.15

20、等），提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；是否會引入重金屬、微生物等外來物質；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性；包裝有效期。包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的信息相符。3.5其他研究證明產品安全性、有效性的其他研究資料。若產品裝在推注器中，或有配套使用的其他部件（如牙托），應考慮產品與這些部件的適宜性，說明對這些部件的要求。（四）臨床評價資料該產品列入免于臨床評價醫療器械目錄，注冊申請人無需提交臨床評價資料。（五）產品說明書和標簽樣稿產品說明書和標簽要求的編寫應符合醫療器械說明書和標簽管理規定和相關標準的要求，同