1、基礎胰島素起始方案實踐解析起始基礎胰島素治療后的下一步方案？如何進行基礎胰島素劑量調整？如何制定起始基礎胰島素方案？適合起始基礎胰島素方案的人群和時機？內容提要FPG和A1C較高時，仍可起始基礎胰島素治療起始基礎治療方案的經典研究A1C (%)8.61.09.50.18.61.08.71.08.60.9病程 (年)7.65.49.01.09.97.39.16.88.45.6基線特征(均值平均差)FPG (mmol/l)10.62.713.00.39.51.910.42.011.02.7起始基礎治療策略前的方案飲食運動或12種OADs (Met，SU，格列奈類)12種OADs (聯用 Met +

2、 SU，或單用Met；至少3個月)2種OADs (聯用 Met + SU；至少1個月)OADs (除外AGIs；至少6個月)12種OADs (其中 71%為Met+SU ，11% 為SU，6%為Met；至少3個月)INSIGHT1研究LANMET2研究LAPTOP3研究APOLLO4研究Treat-to-Target5研究即使糖尿病病程為10年左右，A1C水平在9%左右的患者仍可選擇使用基礎胰島素方案1. Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42. 2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2

3、006 Mar;49(3):442-451 3. Janka HU, et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-84. 5. Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.36個月后如包括基礎胰島素的聯合治療未達到個體化HbA1c目標，則開始更負責的胰島素治療，通常聯用1或2中非胰島素制劑3個月后如未達到個體化HbA1c目標，則開始三藥聯合治療 (以下藥物順序不代表選擇先后)2012 ADA/ EASD共識：二甲雙胍

4、失效后即可聯合基礎胰島素3個月后如未達到個體化HbA1c目標，則開始雙藥聯合治療 (以下藥物順序不代表選擇先后)二甲雙胍強風險低無影響或減重胃腸道反應、乳酸酸中毒低療效 (HbA1c)低血糖體重副作用花費療效 (HbA1c)低血糖體重副作用花費三藥聯合治療雙藥聯合治療初始單藥治療更復雜的胰島素治療策略二甲雙胍 +SU強風險中等增加低血糖低二甲雙胍 +TZD強風險低增加水腫、心衰、骨折高健康飲食、控制體重、增加體力勞動二甲雙胍 +GLP-1受體激動劑強風險低減輕胃腸道反應高二甲雙胍 +胰島素(多為基礎胰島素)最強風險高增加低血糖不定二甲雙胍 +DPP-4抑制劑中等風險低無影響少見高二甲雙胍 +S

5、U+二甲雙胍 +TZD+二甲雙胍 +DPP-4抑制劑+二甲雙胍 +GLP-1受體激動劑+二甲雙胍 +胰島素 (通常為基礎胰島素)+或或或或或或或或或或或或TZDDPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑胰島素胰島素 (每日多劑)TZDDPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑胰島素SUTZD胰島素SUTZD胰島素TZDDPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.2013 AACE指南：單藥治療失效后即可加用基礎胰島素Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Ap

6、r;19(2):327-36.小結：如何選擇適合起始基礎胰島素方案的人群和時機？u 選擇起始基礎胰島素治療適宜人群常用篩選指標為A1C和FPG水平A1C多在7.5-11%之間，FPG6.7mmol/L者即可考慮加用基礎胰島素以FPG高水平者更為多見，平均值在9.5-13.0mmol/L之間u 選擇起始基礎胰島素治療的適宜時機最早在單藥控制血糖不佳即可考慮循證醫學證據顯示最常見二甲雙胍聯用磺脲類失效后加用甘精胰島素，可有效、安全控制血糖水平指南推薦二甲雙胍控制血糖失效后即可加用基礎胰島素如何制定起始基礎胰島素方案？u 如何選擇基礎胰島素方案的起始劑量？u 起始基礎胰島素治療時口服藥聯用方案如何調

7、整？2009 ADA/ EASD共識推薦基礎胰島素治療為固定劑量10 IU起始或 0.2 IU/kg換算起始劑量Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.起始睡前中效胰島素或睡前或晨起長效胰島素 (起始劑量10 IU或0.2 IU/kg)每日常規檢測空腹血糖 (指尖血)和增加劑量，經典劑量調節方案為每3天增加2IU直至空腹血糖維持在目標水平(3.9-7.2mmol/l 70-130mg/dl)。如果空腹血糖10mmol/l (180mg/dl)，也可以更大劑量幅度進行調節，如每3天增加4IU。如果發生低血糖，或空腹血糖3.9

8、mmol/l (70 mg/dl),則應睡前劑量減少4 IU或10% (以可減量更多的方案為準)2-3個月后A1C7%否是每3個月進行一次A1C檢測否如果空腹血糖維持在目標水平 (3.9-7.2 mmol/l 70-130mg/dl)，則須對午餐前、晚餐前和睡前血糖進行檢測。根據血糖檢測結果，酌情按照如下方案進行第二劑胰島素添加注射。常規添加方案為：4IU起始劑量，每3天2IU遞增調節，直至血糖達到目標水平午餐前血糖水平不達標者：建議早餐時添加速效胰島素晚餐前血糖水平不達標者：建議早餐時添加NPH或午餐時添加速效胰島素睡前血糖水平不達標者：建議晚餐時添加速效胰島素3個月后A1C7%是復查餐前血

9、糖，若仍未達標，則可能需要進一步增加胰島素注射。如果A1C持續未能達標，則須檢測餐后2小時血糖并調節餐前速效胰島素添加治療2013 AACE指南推薦根據患者A1C和體重確定起始劑量Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.經典循證醫學證據顯示，基礎胰島素治療方案中除SU外的原有OAD方案多可沿用起始基礎治療方案的經典研究原OAD方案沿用 *沿用Met，停用 SU沿用MetSU換藥 沿用，SU換藥 沿用* 可酌情減少OAD劑量以避免低血糖發生； 先前OAD方案中的磺脲類 (SU)替換為格列美脲 3或4mg； 先前OAD方案

10、中的SU替換為等劑量格列美脲INSIGHT1研究LANMET2研究LAPTOP3研究APOLLO4研究Treat-to-Target5研究1. Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42. 2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451 3. Janka HU, et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-84. 5. Ridd

11、le MC, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.2010年中國2型糖尿病防治指南推薦胰島素起始治療如選擇基礎胰島素時，可繼續口服降糖藥物治療中國2型糖尿病防治指南 (2010年版).1.胰島素的起始治療中基礎胰島素的使用（1）基礎胰島素包括中效人胰島素和長效胰島素類似物。當僅使用基礎胰島素治療時，不必停用胰島素促分泌劑。（2）使用方法：繼續口服降糖藥治療，聯合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為0.2U/(Kgd)。根據患者空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每35天調整1次，根據血糖的水平每次調整14U直至空腹血糖達標。（3）如3個月后空腹血糖

12、控制理想組HbA1c不達標，應考慮調整胰島素治療方案。2013 AACE指南推薦基礎胰島素起始治療后，可考慮停用或減少磺脲類藥物Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.小結：如何制定起始基礎胰島素方案？u 制定基礎胰島素治療起始劑量可采用固定劑量起始發和根據患者A1C和體重確定法，學術指南推薦推薦根據患者A1C和體重確定起始劑量，如0.2 IU/kg/日u 起始基礎胰島素治療時原口服降藥方案多可沿用，也可酌情減少劑量以避免低血糖風險。然而，早先使用的磺脲類多停用或轉換為格列美脲方案u 基礎胰島素方案的目標空腹血糖水平？

13、u 如何制定基礎胰島素劑量調整方案與維持劑量？如何進行基礎胰島素劑量調整？經典循證醫學證據中基礎胰島素治療策略多設定血糖控制目標FPG5.5mmol/l起始基礎治療方案的經典研究FPG控制 *目標 (mmol/l)5.54.0-5.55.65.55.5平均年齡(歲)56.39.456.01.060.98.759.79.055.09.5平均病程(年)7.65.49.01.09.97.39.16.88.45.6* 多針對平均年齡約60歲左右，平均病程7.6-9.9年的患者INSIGHT1研究LANMET2研究LAPTOP3研究APOLLO4研究Treat-to-Target5研究1. Gerste

14、in HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42. 2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451 3. Janka HU, et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-84. 5. Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.治療前后FPG(mmol/L)治療前后A1C(%)基礎胰島素聯合口服藥

15、治療后，當患者FPG接近5.6mmol/L時，可使大部分患者A1C達標空腹血糖 (FPG, mmol/L)A1C (%)1. Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 Jul;23(7):736-42. 2. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):442-451 3. Janka HU, et al. Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-84. 5. Riddle MC, et

16、 al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.12345123452013 AACE指南推薦起始基礎胰島素治療FPG控制目標6.1mmol/lGarber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.u 基礎胰島素方案的目標空腹血糖水平？u 如何制定基礎胰島素劑量調整方案與維持劑量？如何進行基礎胰島素劑量調整？3種常見甘精胰島素劑量調整優化方案u 方案1 小步快跑“111方案”：每天增加 1IU，目標FPG 100mg/dl如果FPG大于目標值，則每1天增加甘精胰島素 1IUu 方案2穩步推進 “123”方案：每3

17、天增加 2IU，目標FPG 100mg/dl如果FPG大于目標值，則每3天增加甘精胰島素 2IUu 方案3因時而變 “2-4-6-8”方案如果FPG大于目標值，則根據2天的FPG平均值，每周增加甘精胰島素2-8IUDailey G, et al. J Diabetes. 2014 Mar;6(2):176-83.經過循證醫學證據驗證劑量調整方案： “2-4-6-8”劑量周調整u Treat-to-target研究、LAPTOP研究采用的劑量調整方案Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-6.10 IU起始，每周調整，直至FPG 5.6mmol/

18、l下列情況除外：前一周內任何時間測得血糖4.0mmol/l，則不再增加胰島素劑量；前一周內發生過嚴重低血糖或測得血糖3.1mmol/l，應減少胰島素的日劑量2-4 IU。前兩天自我監測的空腹血糖平均值10.0mmol/L (180mg/dL)7.8-9.9mmol/L (140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L (120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L (100-119mg/dL)調整劑量（IU/日）+8+6+4+2經過循證醫學證據驗證劑量調整方案： “ 1-2-3”階梯式劑量調整. Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006 M

19、ar;49(3):442-451 起始劑量3天 2 U3天3天3天3天 2 U 2 U 2 U 2 UA1C 7%首先鎖定空腹血糖目標：FBG100mg/dl, 劑量增加 2U時間劑量(U/天)*如果連續3天FBG180mg/dl, 劑量增加 4UuLANMET研究采用的劑量調整方案比較甘精胰島素劑量調整方案顯示，穩步推進的1-2-3劑量調整方案的低血糖風險最低Dailey G, et al. J Diabetes. 2014 Mar;6(2):176-83.患者比例 (%)確證血糖水平 56 mg/dL確證血糖水平 70 mg/dL夜間確證血糖水平 56 mg/dL方案1方案2方案3P=0.

20、0009P=0.0018P0.4 IU/kg多可幫助糖尿病患者血糖達標起始基礎胰島素治療后的下一步方案？u 當起始基礎胰島素治療后FPG達標但A1C仍不達標時，如何制定下一步方案？基于基礎胰島素的階梯性強化治療可持續血糖控制Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2007 May;23(4):257-64.時間A1C未達標A1C未達標, 空腹血糖達標，餐后血糖8.8mmol/L(160mg/dL)飲食與運動口服單藥或聯合治療基礎胰島素1次/天(劑量優化)基礎胰島素+1針速效胰島素(在血糖波動最大的一餐前)基礎胰島素+2針速效胰島素(在血糖波動最大的兩餐

21、前)基礎胰島素+3針餐時速效胰島素2009 ADA/ EASD共識推薦根據可針對點監測血糖控制未達標者可在原方案基礎上加一劑胰島素注射Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.起始睡前中效胰島素或睡前或晨起長效胰島素 (起始劑量10 IU或0.2 IU/kg)每日常規檢測空腹血糖 (指尖血)和增加劑量，經典劑量調節方案為每3天增加2IU直至空腹血糖維持在目標水平(3.9-7.2mmol/l 70-130mg/dl)。如果空腹血糖10mmol/l (180mg/dl)，也可以更大劑量幅度進行調節，如每3天增加4IU。如果發生低

22、血糖，或空腹血糖3.9mmol/l (70 mg/dl),則應睡前劑量減少4 IU或10% (以可減量更多的方案為準)2-3個月后A1C7%否是每3個月進行一次A1C檢測否如果空腹血糖維持在目標水平 (3.9-7.2 mmol/l 70-130mg/dl)，則須對午餐前、晚餐前和睡前血糖進行檢測。根據血糖檢測結果，酌情按照如下方案進行第二劑胰島素添加注射。常規添加方案為：4IU起始劑量，每3天2IU遞增調節，直至血糖達到目標水平午餐前血糖水平不達標者：建議早餐時添加速效胰島素晚餐前血糖水平不達標者：建議早餐時添加NPH或午餐時添加速效胰島素睡前血糖水平不達標者：建議晚餐時添加速效胰島素3個月后

23、A1C7%是復查餐前血糖，若仍未達標，則可能需要進一步增加胰島素注射。如果A1C持續未能達標，則須檢測餐后2小時血糖并調節餐前速效胰島素添加治療2012 ADA/ EASD共識：經起始基礎治療策略控糖未能達標時應在原方案基礎上添加餐時胰島素注射Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96.更靈活低中高方案復雜性靈活性更好更差非胰島素方案基礎胰島素單藥(常規與口服藥聯用)預混胰島素2次/日基礎胰島素+1劑 (餐時給藥)速效胰島素注射基礎胰島素+2劑 (餐時給藥)速效胰島素注射注射次數13+2All-to-Target研究設計Pr

24、emix-2Glar+0.1Glar+0.3572名2型糖尿病患者確證2年以上30-80歲2-3種OAD過去1年中使用胰島素7.5%隨機分組期：A1C7%BMI7%的患者比例2.觀察60周時A1C7%較基線的變化情況目前OAD方案1個月停用SU，其他OAD繼續應用A1C7%A1C7%A1C7%3-6個月3個月3個月3個月甘精胰島素+2種口服藥MET和/或TZD甘精胰島素+2種口服藥MET和/或TZD甘精胰島素+1針賴谷胰島素MET和/或TZD甘精+1針賴谷MET或TZD甘精+2針賴谷MET或TZD甘精+3針賴谷MET或TZDN=191門冬胰島素30 Bid+二甲雙胍（MET）和/或噻唑烷二酮（

25、TZD）N=192N=189Riddle MC, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print甘精胰島素添加餐時胰島素(01次或03次)方案與預混胰島素相比，A1C降低相似，FPG降低顯著Riddle MC, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of printCircles=PM2, squares=G+1, triangles=G+3. *p0.05,

26、*p0.01,*p0.001; G+1 vs. PM2. #p0.05, #p0.01, #p0.001; G+3 vs. PM2. p0.05; G+1 vs.G+3. BL, baseline.治療時間 (周)治療時間 (周)A1C均值 (%) 空腹血糖水平 (mmol/l) All-to-Target研究：一項入組588名血糖控制不佳 (A1C7.0%，基線均值 9.4%)的 2型糖尿病患者，隨機分組分別接受預混胰島素 (PM-2組)、甘精胰島素+01次餐時胰島素(G+1組)和甘精胰島素+03次餐時胰島素(G+3組)治療60周，評估療效與安全性。甘精胰島素組較預混胰島素組FPG水平降低更

27、為顯著甘精胰島素組與預混胰島素組A1C水平降低相似終點FPG值 (mmol/l)p值PM-2組7.93.6G+1組6.73.20.0005G+3組6.83.00.0002終點A1C值 (%)PM-2組7.21.37G+1組7.11.68G+3組7.01.21u基礎胰島素加0-1針餐時胰島素與預混胰島素相比:低血糖事件發生率低(p0.001)Wk60Wk48Wk36Wk24Wk120.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-基礎加0-1針餐時預混胰島素低血糖事件(BG50mg/dl)發生率甘精胰島素添加01次餐時胰島素方案低血糖風險更小Riddle MC, et al. Di

28、abetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of printCircles=PM2, squares=G+1, triangles=G+3. *p0.05, *p0.01,*p0.001; G+1 vs. PM2. #p0.05, #p0.01, #p0.001; G+3 vs. PM2. p0.05; G+1 vs.G+3. BL, baseline.Riddle MC, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print單位體重胰島素劑量(IU/kg/日)體重變化 (kg)治療時間 (周)治療時間 (周)All-to-Target研究：一項入組588名血糖控制不佳 (A1