1、第十一章第十一章 單基因遺傳病單基因遺傳病本章主要內容：分子??；先天性代謝病。編輯ppt編輯ppt第一節 血紅蛋白病一、血紅蛋白的分子結構極其遺傳控制血紅蛋白珠蛋白血紅素2鏈2非鏈 Alfa beta gama delta epsilon zita pusai theta類基因簇，16pterp13.3-LCR（ 位點控制區） 12 212 1類基因簇，11pterp15.5-LCR（ 位點控制區） G A 1 31 32 99 100 1411 30 31 104 105 146編輯ppt第一節 血紅蛋白病血紅蛋白發育演變編輯ppt第一節 血紅蛋白病1. 單堿基置換： HbS6(谷纈），AU

2、：GAG GUG二、血紅蛋白變異體與血紅蛋白?。ㄒ唬┭t蛋白變異體2. 密碼子缺失或插入： （賴 纈)Hb Lyon 15 16 17 18 19 20 21 15 16 19 20 21編輯ppt第一節 血紅蛋白病3. 移碼突變：Hb tak146147位 CAC-UAA CAC-ACU-AA （終止） （蘇）肽鏈由146aa變成157aa。4. 融合基因：Hb Lepore含重復片段的染色體Hb Miyada; Hb P(Congo)Anti-Lepore缺失染色體Hb LeporeG A 編輯ppt第一節 血紅蛋白病（二）血紅蛋白病1. HbS鐮形紅細胞貧血癥， 6(谷纈），純合子病情嚴

3、重，雜合子低氧分壓下，紅細胞鐮變。2. HbC6(谷賴），純合子輕度溶血性貧血，雜合子無癥狀。 HbS 和HbC之間的突變位點相同，因此為，同一基因突變位點不同則位。3. HbM高鐵血紅蛋白血癥，（AD)，58(組酪)等，Fe原子呈高鐵狀態，喪失了血紅素與氧的結合能力，導致組織缺氧。4. Hb Bristol 67(纈天冬），血紅蛋白不穩定，易變形沉淀而形成Heinz小體。編輯ppt第一節 血紅蛋白病HbS編輯ppt第一節 血紅蛋白病三、珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）由于珠蛋白合成減少或不能合成所致，分為型和型；缺失型和非缺失型。(一)珠蛋白生成障礙性貧血按照缺失的基因數目不同分為4種：1

4、. Bart胎兒水腫癥（-/-)大部分珠蛋白為4，對氧親和力很高，致使組織嚴重缺氧，胎兒水腫。一般為流產或出生不久死亡。2. Hb H?。?/-+）患者發育早期部分珠蛋白為4，晚期部分為4，中度貧血。編輯ppt第一節 血紅蛋白病3. 標準型地中海貧血（-/+）（-+/-+）輕度貧血。如果（-/+）（-/+）將有可能生出Bart胎兒水腫癥患兒。4. 靜止型地中海貧血（-+/+）無臨床癥狀。Bart胎兒水腫癥患兒編輯ppt第一節 血紅蛋白病編輯ppt第一節 血紅蛋白?。ǘ?珠蛋白生成障礙性貧血(AR)1. 0珠蛋白生成障礙性貧血（-/-）重型，出生時正常，半周歲發病，過剩的珠蛋白沉淀為包含體。2

5、. +珠蛋白生成障礙性貧血（-/+）輕度貧血，無明顯臨床癥狀。地貧患兒的地中海面容和肝脾腫大 編輯ppt第二節 血漿蛋白病編輯ppt第二節 血漿蛋白病編輯ppt第三節 膠原蛋白病膠原占人體總蛋白20以上，由多種細胞合成。組成膠原的多肽鏈有三種： 1、 2、3。膠原蛋白病又稱為結締組織病，主要有：*成骨不全AD遺傳，發病率1/15000，分為I型和II型。I型：骨質疏松，易骨折，鞏膜藍色，牙生長不齊，身材矮小。致病基因位于17q21.3和7q22.1，編碼的1蛋白178甘半胱，或末端移碼突變。II型：致死性成骨不全。 1蛋白94甘半胱以及其他突變。*Ehlers-Danlos綜合征(EDS)多種

6、亞型，AD或AR，發病率1/5000，典型癥狀是皮膚可過渡伸展，脆弱易碎，愈合差，骨關節易脫位。分子病因有多種。與多種膠原蛋白突變有關。編輯ppt第四節 肌營養不良肌營養不良Duchenne muscular dystrophy, DMDBecker muscular dystrophy, BMDDMD發病率為1/3300，呈XR遺傳，35歲開始發病，進行性加重，20歲前死于呼吸衰竭和心力衰竭。基因位于Xq21.2，2500kb，是已知最大的基因，80個外顯子，蛋白質分子量為427kD，稱為dystrophin。DMD可發生多點缺失和突變。BMD癥狀較DMD輕，和DMD同屬同一基因，但缺失范圍

7、小，能合成一定量的dystrophin。DMD型患者腓腸肌肌肉切片顯示肌纖維大部分消失，而由大量脂肪和纖維組織所代替。編輯ppt第五節 受體蛋白病受體蛋白病是一類由于細胞膜或細胞質受體缺陷，導致信號分子對細胞調節的變異，從而使機體產生的病理反應。家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥AD, 19p13.1-13.2家族性高膽固醇血癥（familial hyperchrolesterolemia，FH）是一種十分常見的脂類代謝失調的疾病。患者由于細胞膜上低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體遺傳性缺陷，導致血液中膽固醇含量升高，從而導致冠心病、心肌梗死。此癥共有

8、6種類型，分別決定于不同的位點。其中2型是由于細胞膜上低密度脂蛋白受體缺陷而導致。編輯ppt第五節 受體蛋白病低密度脂蛋白受體與膽固醇合成低密度脂蛋白(LDL)溶酶體 水解釋放的膽固醇脂酰輔酶A膽固醇脂酰轉移酶膽固醇酯 -羥基-甲基戊二酰輔酶A還原酶膽固醇合成(+)()(細胞內)(細胞外)(LDL)受體編輯ppt第六節 膜轉運蛋白病肝豆狀核變性（Wilsons Disease)(AR)1. 臨床癥狀：進行性肝硬化，伴有基底神經節豆狀核變性，引起神經癥狀。2. 病因：存在細胞膜上的與銅轉運有關的ATP7B缺陷導致銅不能從細胞內及時清除而在組織中沉積。3. 基因定位：13q14.3編輯ppt第七節

9、 酶蛋白病由于基因變異導致代謝酶的改變而引起的疾病。又稱先天性代謝病基因1 基因2 基因3酶1 酶2 酶3(缺乏)ABCDE突變產物缺乏旁路代謝產物增多底物堆積中間產物堆積編輯ppt第七節 酶蛋白病氨基酸代謝病苯丙氨酸酪氨酸黑色素苯丙酮酸苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶對羥苯丙酮酸尿黑酸尿黑酸氧化酶白化病苯丙酮尿癥尿黑酸癥CO2 水苯丙氨酸、酪氨酸代謝示意圖編輯ppt第七節 酶蛋白病編輯ppt第七節 酶蛋白病惡性苯丙酮尿癥苯丙氨酸酪氨酸四氫生物蝶呤XH4二氫生物蝶呤XH2NADPHNADP+二氫蝶呤還原酶二氫蝶呤還原酶的缺乏，使苯丙氨酸在體內積累，導致惡性苯丙酮尿癥。編輯ppt第七節 酶蛋白病編輯ppt第七節 酶蛋白病眼皮膚白化病眼皮膚白化病編輯ppt第七節 酶蛋白病糖代謝病半乳糖血癥具三種亞型：I；II；III半乳糖半乳糖酸半乳糖醇半乳糖-1-磷酸葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸半乳糖激酶半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶*磷酸葡萄糖變位酶尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構酶I型II型III型9p1317q241p35-36半乳糖代謝途徑*具有多態性編輯ppt第七節 酶蛋白病半乳糖-1-磷酸尿苷轉