1、主 要 內 容肺癌精準醫學的定義與現狀EGFR突變陽性mNSCLC一線治療AZD9291帶來的臨床實踐新探索第1頁/共37頁什么是精準醫學精準醫學是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式，本質上是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態和過程進行精確亞分類，最終實現對于疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。Jameson JL, Longo DL. N Engl

2、 J Med 2015; 372(23):2229-2234.第2頁/共37頁精準醫療的提出是由許多疾病的異質性本質所驅動的。新的診斷檢測手段對疾病進行了重新分類，對疾病的治療和預后判斷具有重要意義。當可獲得靶向治療時，臨床研究可評估療效、安全性和性價比，從而推動臨床指南的修改。臨床執行需要得到注冊機構、支付方、醫師和患者的共同接受。異質性疾病新的診斷檢測根據對預后的影響對疾病重新分類A型; B型; C型新的靶向治療臨床研究結果安全性費用臨床指南臨床執行支付方采納患者的接受醫師和健康體系的接受精準醫學時代的診療流程第3頁/共37頁一項回顧性研究：2005-2013年在ClinicalTrial

3、s注冊的干預性腫瘤臨床研究中藥物精準治療所占比例*由于可獲得的研究數據僅3個月，因此，并未展示2005年的數據*2013年年華數據，從數據獲得之日進行刪失分析(2013年5月22日)2013201220112010200920082007200625%20%15%10%5%0%精準醫學研究：以患者基因異常改變為入組標準Roper N, et al. Cancer Treat Rev 2015; 41(5):385-390.16%11%3%第4頁/共37頁基因指導下的精準醫學延長肺癌患者的OS 279例(28%)伴某種驅動突變患者的數據用于選擇靶向治療或入組靶向研究 938例具有臨床隨訪和治療數

4、據的患者的中位生存時間Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.中位生存時間 (年)伴驅動突變沒有接受靶向治療的患者(n=313)伴某種驅動突變接受靶向治療的患者(n=264)不伴驅動突變的患者 (n=361)P0.0001 在伴有已確定驅動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者長 多重基因組檢測有助于臨床醫生選擇適當的患者進行靶向治療和臨床研究第5頁/共37頁肺癌精準醫學是精確診斷與靶向治療的結合精確診斷 靶向治療分子靶點藥物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、CO-1686, AZD9291ALK克唑替尼、Alect

5、inibMetTivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib第6頁/共37頁明確靶點是靶向治療的基礎EGFR依然是亞裔人群

6、肺腺癌最常見的驅動基因PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109. 亞洲 (n=1482)IPASS研究正式開啟了肺癌的靶向治療Tony Mok et al N Engl J Med 2009第7頁/共37頁第一代TKI一線治療EGFR基因突變陽性患者的療效研究研究N (EGFR m+)EGFR突變類型突變類型ORR (%)PFS (月月)HR PFSIPASS26119Del/L858R + other (8%) 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48F

7、irst-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R + other (6%) 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 330819Del/L858R + other (11%) 61 vs 221

8、1.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419Del/L858R + other 66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013第一代 TKI一線治療敏感突變患者的 mPFS：8-11個月 第8頁

9、/共37頁在NCCN指南中，單藥TKI被列為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線標準治療對于明確的突變陽性患者，（包括19DEL及L858R）指南推薦首選TKI治療第9頁/共37頁EGFR突變陽性人群的療效能否進一步提高？mPFS：6個月mPFS：11個月 非選擇性人群：含鉑雙藥化療EGFR 敏感突變人群：EGFR TKI治療Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et

10、 al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.EGFR 敏感突變人群：？mPFS：？第10頁/共37頁對于所有類型EGFR基因突變陽性患者治療策略TKI單藥治療化療與TKI聯合或間插治療TKI聯合抗血管生成標準治療方案 新的治療方案探索第三代TKI治療第11頁/共37頁EGFR-TKI與抗VEGF單抗聯合JO25567研究 主要終點：PFS (RECIST v1.1，獨立審查) 次要終點：OS、腫瘤緩解、QoL、

11、安全性 探索性終點：生物標記物評估 分層因素：性別、吸煙史、臨床分期、EGFR突變類型EB聯合：厄洛替尼 150mg qd+貝伐珠單抗 15mg/kg q3w (n=75)E單藥：厄洛替尼 150mg qd(n=75) 未接受過化療 IIIB/IV期或術后復發 非鱗狀NSCLC EGFR突變外顯子19缺失外顯子21 L858R突變 20歲 PS 0-1 無腦轉移RPDPDInoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.第12頁/共37頁主要終點：PFSEB (n=75)中位PFS=16.0個月E (n=77)中位PFS=9.7個月HR=0.54 (95%C

12、I:0.36-0.79)P=0.0015時間 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.在沒有包含細胞毒性藥物的一線方案中，A+T的PFS首次歷史性地達到16個月 第13頁/共37頁客觀腫瘤緩解EB (n=75)E (n=77)P值值CR (%)41-PR (%)6562-SD (%)2925-PD (%)08-NE (%)14-ORR (%)69640.4951DCR (%)99880.0177中位緩解持續時間：EB組13.3個月 vs. E組9.3個月自基線腫瘤體

13、積變化 (%)敏感 (CR或PR)不敏感 (SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基線腫瘤體積變化 (%)EB聯合E單藥Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.第14頁/共37頁化療聯合第一代TKI：一項來自中國的研究Han, et al. 2016 ELCC Abstract化療方案：培美曲塞+卡鉑第15頁/共37頁.主要終點：PFSA組化療+易瑞沙組PFS達到18.83個月，客觀有效率82.5%，患者獲益明顯Han, et al. 2016 ELCC Abstract第1

14、6頁/共37頁FAST-ACT2：EGFR-TKI與化療交替治療 主要終點：PFS (獨立審查委員會評估)次要終點：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續時間、TTP、16周未進展、安全性、QOL安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經治療的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學、吸煙狀態、化療方案研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.第17頁/共37頁FASTACT-2：EGFR突變陽性亞組患者的PFS和OS 1.00.80.6

15、0.40.20時間 (月)估算PFS1.00.80.60.40.20時間 (月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰劑(n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0092GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰劑 (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p0.0001RR: 83.7% vs. 14.6%PFSOSMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.EGFR突變亞組顯示了生存獲益，PFS達到16.8m，化療期間加入TKI間插治療帶來

16、獲益第18頁/共37頁盡管以TKI為基礎的聯合用藥顯著改善PFS，但單藥TKI的一線標準治療地位依然不可撼動！第19頁/共37頁問題：一線TKI進展后，有1/3以上的患者錯過了二線化療的機會臨床研究一線接受TKI一線接受化療一線接受TKI的比例后續雙藥化療的比例一線接受化療的比例后續TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract #

17、 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.原因：一線TKI治療后快速進展，毒副反應不能耐受，第20頁/共37頁2014中國單中心回顧性研究：真實臨床實踐N=203EGFR突變患者病理學確診為晚期NSCLC至少有一個可測量病灶EGFR活化突變(外顯子19缺失&L858R)EGFR-TKI化療化療EGFR-TKI一線二線N=68N=135Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.一線化療組：6.9個月二線化療組：3.9個月1.00.80.60.40.20.00.010.020.030.040.0時間 (月)PFS一線

18、TKI：中位PFS 11.0個月二線TKI：中位PFS 10.2個月1.00.80.60.40.20.00.0 10.0 20.0 30.0 40.0時間 (月)PFSP=0.670P0.001一線化療 vs. 二線化療一線TKI vs. 二線TKI第21頁/共37頁EGFR突變患者生存：真實臨床實踐分析0.05.010.015.020.0 25.030.035.031.7m23.5mEGFR-TKI化療其他研究組一線TKI二線化療對照組一線化療二線TKI11.03.98.66.910.214.6月Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.一線化療二線TKI組 ：31.7

19、個月一線TKI二線化療組：23.5個月0.020.040.060.080.0100.0時間 (月)1.00.80.60.40.20.0OSP0.001部分一線TKI治療的患者在影像學PD后，繼續使用TKI直至臨床PD，使得能夠接受二線化療的患者減少且一般狀況惡化，二線化療療效差于一線化療！第22頁/共37頁以AZD9291為代表的第三代EGFR-TKI的出現，能否改變現有的臨床實踐？第23頁/共37頁目前已公布數據的第三代EGFR-TKI24Sample SizeRR(%)AZD929160(1st line)70CO168618649EGF8165754.5HM617133254.8ASP8

20、2733080Avitinib79(Phase I)ongoingRamalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014第24頁/共37頁AZD9291一線AURA

21、研究全球I期劑量爬坡/擴大隊列研究設計一線研究隊列的主要研究終點：AZD9291（80mg/160mg）一線用于EGFRm+NSCLC的安全性和耐受性關鍵入組標準：l 局部進展或轉移的NSCLCl未經治療l疾病可評估l經中心檢驗EGFRm+關鍵排除標準：lILD史l有癥狀的腦轉移Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07第25頁/共37頁AURA一線隊列基線特征60例服用AZD9291（80mg30例，160mg30例）的患者進行療效評估截止到2015年8月1日，中位RECIST隨訪時間為12.3個月（80mg13.7個月，160mg12.3個月）44例（73%）目

22、前仍在接受治療160mg組有24例（包括2/24例進展后繼續治療）80mg組有20例（包括3/20例進展后繼續治療）Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07第26頁/共37頁AZD9291一線研究不良事件匯總Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07不良事件種類 ，所有原因80mgN=30n(%)160mgN=30n(%)總計N=60N(%)任何AE30(100)30(100)60(100)任何3級不良事件11(37)14(47)25(42)任何致死性不良事件000任

23、何致劑量中斷的不良事件6(20)8(27)14(23)任何致劑量降低的不良事件3(10)14(47)17(28)任何致治療終止的不良事件4(13)2(7)6(10)任何嚴重不良事件9(30)7(23)16(27)不良事件種類,藥物相關性任何不良事件29(97)30(100)59(98)任何3級不良事件4(13)6(20)10(17)任何致治療終止的不良事件2(7)1(3)3(5)任何嚴重不良事件4(13)1(3)5(8)注:80mg劑量組的3例患者發生單次減量至40mg；160mg劑量組的12/13例患者發生單次減量至80mg；一例患者2次減量，第一次至80mg，第二次至40mg 第27頁/共

24、37頁AZD9291一線隊列中不同劑量組的抑瘤效果Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07第28頁/共37頁AZD9291一線研究的DoR&PFS（研究者評估）注：數據錄入截止時間：2015年8月1日對距最后一次評估14周以內的疾病進展事件進行監察反應持續時間是距離第一次有記錄的反應到Recist評估出現進展或死亡的時間Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.072016年第六屆歐洲肺癌大會(ELCC 2016)AURA研究更新數據：隨訪16個月，160mg組平均的無疾病進展時間是19.3個月，而80mg組還沒達到，77%的病人腫瘤明顯縮小！第29頁/共37頁結 論 AZD9291在未經治療的EGFRm+晚期NSCLC患者中顯示令人鼓舞的臨床療效和良好的耐受性，臨床療效令人鼓舞 III期FLAURA研究（NCT02296125）正在研究中，比較AZD9291 80mg每日一次劑量組對比目前的第一代EGFR-TKI一線標準治療用于未經治療的EGFRm+晚期NSCLCSuresh S.,et al