1、附件三：病例分析范文一例房顫患者的心臟長間隙停搏的藥物影響臨床資料患者于30年前無明顯誘因出現血壓升高，最高達210/120mmHg，長期服用尼群地平、洛汀新等藥物治療，血壓控制在140/80mmHg左右。10年前無明顯誘因下反復出現陣發性心慌、胸悶，多次心電圖示房顫，服用心律平、西地蘭、受體阻滯劑等藥物治療，療效欠佳；2005年10月我院心內科住院期間心電遙測示房顫，最長R-R間期2.8秒，建議安裝起搏器，患者拒絕，經保守治療后好轉出院。近一月來患者心慌、胸悶次數較前增多，無暈厥、黑朦，2007年4月26日動態心電圖示房顫，最長R-R間期2.6秒，為求進一步診治，門診以“高血壓病 房顫”收入

2、老年病科。既往史：甲狀腺功能亢進病史24年，經放射性碘治療后發現甲狀腺功能減退，目前長期口服優甲樂25g 2/日治療；糖尿病史12余年，長期優泌林70/30皮下注射，17iu/早餐前，7iu/晚餐前，血糖控制尚可，波動在6-8mmol/L；發現腎功能不全病史10年，服用保腎康、開同、六味地黃丸等藥物，肌酐仍有升高；有冠心病病史6年，長期口服丹參滴丸、華法令，癥狀尚可控制；有慢性支氣管炎病史10余年，長期有咳嗽、咳痰癥狀，對癥治療后好轉；50年代患過肺結核、瘧疾，治愈，未復發。否認藥物不良反應史。近10年多次心電圖示房顫，2005年11月在我院心內科住院期間診斷為“永久性房顫”，未行特殊治療；近

3、期動態心電圖檢查記錄：2007-4-26：房顫，最長R-R間期2.6秒，最小心率37次/分，最大心率202次/分，平均心率95次/分，大于2.0秒停搏26次。2007-5-29：房顫（最長R-R間期3.3秒），T波低平，大于2.0秒停搏300個。入院后血生化示肌酐稍高，甘油三酯偏高，建議患者定期復查；24小時動態心電圖示有房顫伴長間隙，請心內科會診，認為患者最慢心率34次/分，最快心率140次/分，在調整心率用藥方面有沖突，建議安裝起搏器?；颊卟辉敢獍惭b，并發現其長間隙停搏主要發生在夜間，詢問臨床藥師是否與用藥有關。臨床藥師仔細閱讀動態心電圖，發現其長間隙的確僅限于夜間10時至清晨5時之間，經

4、查閱有關資料，懷疑與睡前用藥氯硝西泮片有關。在與患者及醫生商議后，停用氯硝西泮片1周，于6月5日復查動態心電圖，提示房顫（最長R-R2.55），室早（26個），ST-T改變，大于2.5的停搏有3個。患者自訴心慌感消失，“心里感覺踏實多了，多年來總算過上正常生活了?！背掷m停用氯硝西泮改用其他方法改善睡眠，1月后（2007-07-04）再次復查動態心電圖，提示：房顫，室性早搏，ST-T改變。未見長間隙停搏。分析與討論1 患者長間隙停搏可能與藥物有關藥師察看其當時患者睡前用藥有三種，分別為：氯硝西泮片：2mg/晚；前列康（普樂安）片：500mg/晚；哈樂（鹽酸坦洛）緩釋片：0.2mg/晚。查閱三種藥

5、物的說明書資料，前列康對心血管系統基本無影響；坦洛新為新型1受體阻滯劑，副作用表現為不同程度的頭暈、蹣跚感或出現體位性低血壓、心動過速等癥狀，其表現與患者表現不符；氯硝西泮為苯二氮卓類藥物，其血濃度12小時達高峰。作用持續68小時。在其“藥物對老人的影響”中提示：“老年人中樞神經系統對本藥較敏感，用藥時更易發生呼吸困難、低血壓、心動過緩甚至心跳停止，應慎用?！闭f明該藥可能出現心動過緩及停跳等情況。故藥物影響不可排除。遂與醫生與患者商議暫停一段時間后復查動態心電圖與前對比。由于該藥物的半衰期為2236小時，考慮到其清除周期約需35個半衰期，故建議停藥1周后復查心電圖。結果證實，長間隙停搏次數有原

6、來的300多次減少為3次，患者自覺癥狀也明顯減輕。為進一步證實，建議患者更長時間后再次復查，患者于1月后復查時已不伴有長間隙停搏，故而在此驗證氯硝西泮引起其長間隙出現的可能性。2 造成該反應的理論基礎為明確上述反應的合理性。臨床藥師查閱大量國內外文獻，國內文獻幾無類似報道，但國外文獻1，2可見多篇基礎研究在豚鼠、大鼠、家兔等動物體內或離體模型研究了苯二氮卓類藥物對心臟搏動的影響。并發現地西泮在較低濃度時具有正性肌力作用，而在較高濃度時則有負性肌力作用。經過基礎實驗研究，其產生負性肌力作用的機制與其在較高濃度時產生心肌細胞鈣通道阻滯作用有關。至此，我們為上述病例發生的反應找到了實驗與理論依據。3

7、 患者存在的混雜因素本例患者是一例具有多種基礎慢性疾病的患者，因此其長期服用的藥物非常多，此次產生不良反應的混雜因素較多，需要鑒別。（1）原發疾病的影響：患者本身具有30多年的高血壓，20余年的糖尿病以及多年的冠心病、甲減等心血管與代謝性疾病，這些疾病本身也可能造成心肌的損害，引起各種類型的心律失常。（2）多種藥物相互作用：由于患者伴發疾病種類很多，其長期用藥也非常復雜，有很多藥物可能影響正常心律。如長期服用的左甲狀腺素可能出現心動過速、心悸、心絞痛、心律失常等現象；降壓藥尼群地平本身也屬鈣拮抗劑，可能出現低血壓、心絞痛、心悸等不良反應；地高辛若造成洋地黃中毒時，幾乎所有類型的心律失常都可能發

8、生；貝那普利也可造成低血壓、心絞痛、心悸等反應。（3）特殊生理條件：該患者本身為老年患者，同時長期腎功能不好，所以可能會引起多種經腎排泄藥物的清除緩慢，從而增加藥物蓄積中毒與相互作用發生的可能。按照藥物不良反應因果關系判斷的5項原則，本例患者反應出現與藥物使用符合4項，即：存在合理的時間關系；該反應具有發生的理論與實驗基礎；患者停藥后相關反應減輕直至消失，可以基本排除疾病及其他處理因素造成的可能。故雖然未進行再激發試驗，但也認為該反應的發生與氯硝西泮使用之間的關系屬于“很可能”的關系。 參考文獻1. Hara Y, Kobayashi H, Ooshiro S, et al. Negative inotropic effect of diazepam in isolated guinea pig heart.J Vet Med Sci, 2001, 63(2): 135-1432. Kanaya N, Murray PA, Damron DS. The differential effects of midazolam and