1、會計學(xué)1藥物化學(xué)第七化學(xué)治療藥物抗結(jié)核藥物藥物化學(xué)第七化學(xué)治療藥物抗結(jié)核藥物NNONH2H 4-吡啶甲酰肼（吡啶甲酰肼（ 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)rimifonNHNNH2OOHOOHOOHOHOOHH2N代謝拮抗學(xué)說-NH-CH=SNNNHNH2S194419461952NNNOR3R2R1NHCH3NNHNH2OSH+Cu2+pH7.5Cu2+一分子螯合物二分子螯合物(紅色)OH+N2溴酸鉀異煙酸KBrO氨制硝酸銀異煙酸銨+N2Ag (銀鏡反應(yīng))NHNNH2ONHNNOOHONHNNOOHOOHONHNNHOONO-ONH2NH2+NOHON

2、H2NHONHNHOO+NO2, V2O5H2ONOHONH2NH2NNONH2HOHNH2ONaO.2H2O4-氨基氨基-2-羥基苯甲酸鈉羥基苯甲酸鈉HCl2.HHNNOHOH2個手性碳個手性碳, 3個異構(gòu)體個異構(gòu)體 二二. 抗結(jié)核抗生素抗結(jié)核抗生素 OOOHOHOHOOO* 為手性碳萘環(huán)上都有取代醛環(huán)合時成烯醇醚四個甲基共軛雙鍵環(huán)合后成酰胺四個羥基，其中乙酰化、甲醚化各一個ONHOOHOHOOHOHHHHOHHHOOHOHOHR利福霉素利福霉素B的結(jié)構(gòu)剖析的結(jié)構(gòu)剖析 OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNO大環(huán)內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酰胺, 1,4-萘二酚萘二酚8位位: N-甲基哌嗪亞氨基甲基甲基

3、哌嗪亞氨基甲基OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-異丁基哌嗪作用增強(qiáng)異丁基哌嗪作用增強(qiáng)OOHOHNHOOOHHOOOOOHNNNON-環(huán)戊基哌嗪作用增強(qiáng)環(huán)戊基哌嗪作用增強(qiáng)對氨基磺胺類藥物二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸甲氧芐啶苯甲酸合成酶HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氫喋啶焦磷酸酯二氫喋啶對氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺藥物作用部位TMP作用部位二氫葉酸四氫葉酸” 假的” 類似物二氫葉酸還原酶(DMFR)二氫葉酸合成酶二氫葉酸合成酶SNHOOH2NR以其它基團(tuán)取代

4、或置換可保持或喪失活性，氨基的游離或潛在的游離狀態(tài)是活性的關(guān)鍵與氨基必須互成對位，鄰位或間位異構(gòu)體無活性；以其它酰胺基團(tuán)代替，活性降低其它芳環(huán)或引入其它基團(tuán)，活性降低或喪失單取代活性增加，雜環(huán)取代更好，雙取代活性喪失HNNNH2NSOON-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺NH2H2NSOO對氨基苯磺酰胺對氨基苯磺酰胺NOH2NSOOHNNNAgH2NSOO具有抗菌作用和收斂作用具有抗菌作用和收斂作用, 可抑制綠膿桿菌感染可抑制綠膿桿菌感染.用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染用于燒傷和燙傷創(chuàng)面的抗感染.HNONH2NSOOSMZ與甲氧芐啶與甲氧芐啶(TMP)合用合用:復(fù)方制劑復(fù)方制劑: 復(fù)

5、方新諾明復(fù)方新諾明.作用作用, 應(yīng)用范圍應(yīng)用范圍.臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷臨床用于泌尿道、呼吸道感染、傷寒、布氏桿菌病等寒、布氏桿菌病等NNNH2H2NOOOo5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺甲氧芐啶甲氧芐啶(Trimethoprim):對氨基磺胺類藥物二氫葉酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸甲氧芐啶苯甲酸合成酶OHOHOHOHOOOOOHOCH3OHH2SO4OOOOOOOOOH2NHNK3Fe(CN)6NH4OHOOOOOOONONNNH2H2NOOONaOH(CH3)2SO4H2O.NH2NH2CH3OCH2CH2CNCH3ONaHNO3

6、.H2NCNHNH2抗真菌抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗真菌抗生素結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 抗真菌抗生素作用機(jī)制抗真菌抗生素作用機(jī)制NH2OOOHOHOHOHOHOHOHHOOOHOOOHOHNH2OOOHOHOHOHOHOHOHHOOOHO OH HOOOHOH內(nèi)酯內(nèi)酯羧基羧基氨基氨基OOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OHOOOHOHOHOHOHOOOHOHOOHOHOOHNH2OH內(nèi)酯內(nèi)酯羧基羧基氨基氨基OOOClOOO多烯類多烯類對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用對皮膚真菌有效，但有一定的毒性，一般外用NNNHONNNFF -(2,4-二氟苯基二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑三唑

7、- 1-基基甲基甲基)-1H-1,2,4-三唑三唑-1-基乙醇基乙醇NNNMgCl+FFOONNNHONNNFFNNClClOHNNClCl.HNO3ClOHNNClClClNNOOOOHNNClClN烯丙胺烯丙胺1981進(jìn)臨床進(jìn)臨床 1影響病毒核酸復(fù)制的藥物影響病毒核酸復(fù)制的藥物 2 3NH2.HCl結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對稱的三環(huán)狀胺臨床用途臨床用途抑制病毒顆粒穿入宿主細(xì)胞,也可以抑制病毒早期復(fù)制和阻斷病毒的脫殼,用于預(yù)防和治療所有A型流感毒株1.三環(huán)胺類三環(huán)胺類 OHOOHOHNNNH2NONNNNOHOHOOHOHCaCl2Ac2O / HOAcOAcOOAcOAcOAcNNNH2NOH(p

8、_NO2_C6H4O)2PO2HOAcOOAcOAcNNNH2NONH3 / CH3OHOHOOHOHNNNH2NOOHOOHOHNNNH2NO將1,2,4-三氮唑變成1,2,3-三氮唑或進(jìn)行取代 活性降低或消失進(jìn)行取代或修飾活性降低或消失換成脒基 硫代氨甲酰基 活性保持毒性下降成磷酸酯有一定的活性O(shè)HON3NNOOH1964年首次合成抗逆轉(zhuǎn)錄酶1984年上市用于艾滋病.OSHONNONH2第一個上市的開環(huán)核苷類藥物第一個上市的開環(huán)核苷類藥物. 廣譜廣譜, 抗皰疹病毒首選藥抗皰疹病毒首選藥. 干擾病毒干擾病毒DNA合成合成.OPOOOO_3Na+ 。 1 2 33 。 青蒿素對瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)型

9、裂殖體有高度的殺滅作用，對抗青蒿素對瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)型裂殖體有高度的殺滅作用，對抗chloroquine株惡性瘧原蟲引起的感染同樣具高效、迅速的抗瘧作用，株惡性瘧原蟲引起的感染同樣具高效、迅速的抗瘧作用，是目前用于臨床的各種抗瘧藥中起效最快的一種，但具有口服活性低是目前用于臨床的各種抗瘧藥中起效最快的一種，但具有口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短等缺點(diǎn)。因此，以其為先導(dǎo)化合物、溶解度小、復(fù)發(fā)率高、半衰期短等缺點(diǎn)。因此，以其為先導(dǎo)化合物相繼合成或半合成了大量的衍生物。其中將相繼合成或半合成了大量的衍生物。其中將C-10羰基還原得到的雙氫羰基還原得到的雙氫青蒿素（青蒿素（dihydroarte

10、misinin），抗瘧作用比），抗瘧作用比artemisinin強(qiáng)強(qiáng)1倍，它也倍，它也是是artemisinin在體內(nèi)的還原代謝物，在體內(nèi)的還原代謝物，dihydroartemisinin經(jīng)醚化后可得經(jīng)醚化后可得蒿甲醚（蒿甲醚（artemether）、蒿乙醚（）、蒿乙醚（arteether），其構(gòu)型均為），其構(gòu)型均為-構(gòu)型。構(gòu)型。蒿甲醚與蒿甲醚與artemisinin的抗瘧作用方式相似，與的抗瘧作用方式相似，與chloroquine幾乎無交叉幾乎無交叉耐藥性。蒿乙醚對耐耐藥性。蒿乙醚對耐chloroquine原蟲株的作用比原蟲株的作用比artemisinin高。為解高。為解決決artemisinin水溶性低的缺點(diǎn)，將水溶性低的缺點(diǎn)，將dihydroartemisinin進(jìn)行酯化后得進(jìn)行酯化后得artemisinin的琥珀酸酯的琥珀酸酯青蒿琥酯青蒿琥酯青蒿琥酯（青蒿琥酯（artesunat），為），為-構(gòu)型，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成構(gòu)型，其鈉鹽水溶液不穩(wěn)定，可制成粉針臨用時配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與粉針臨用時配制成水溶液用于靜脈注射。作用強(qiáng)度與chloroquine相當(dāng)，但起效比相當(dāng)，但起效比chloroquine快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧快，適用于搶救腦瘧和危重