1、藥物化學(xué)藥物化學(xué)專專 論論Medicinal Chemistry湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥化教研室湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥化教研室 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 卡托普利卡托普利的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn) Angiotensin Angiotensin converting enzyme converting enzyme inhibitors inhibitors CaptoptrlCaptoptrl discoved discoved腎素腎素血管緊張素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)nRenin-Angiotensin-Aldosterone SystemnRAAS系統(tǒng)是調(diào)節(jié)心血管生理功能的重要分泌系統(tǒng)。是

2、一個復(fù)雜的調(diào)節(jié)血流量、電解質(zhì)平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。血管緊張素原血管緊張素血管緊張素血管收縮血管緊張素受體醛固酮分泌增加血管收縮血壓升高醛固酮分泌細(xì)胞增生口渴反應(yīng)加壓素釋放血容量增大血壓升高A AC CE EA AC CE EI IA An ng g阻阻滯滯劑劑利尿劑緩激肽無活性降解物血管擴(kuò)張腎腎素素水水解解AT2受體AT1受體抑制細(xì)胞增生血管擴(kuò)張促使細(xì)胞分化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡促使腎臟排泄A An ng gA AT T1 1阻阻滯滯劑劑這個系統(tǒng)包括兩個關(guān)鍵酶n-腎素腎素：是一種天冬酰蛋白酶，使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素n -血管緊張素轉(zhuǎn)換酶血管緊張素轉(zhuǎn)換酶：使血管緊張素轉(zhuǎn)化為血管緊張素

3、n 血管緊張素（Ang)的作用n1、直接收縮血管（外周小動脈），而致血壓升高n 2、刺激腎上腺皮質(zhì)激素分泌和釋放醛固酮作用，醛固酮則可促進(jìn)腎小管主動重吸收鈉和被動重吸收水，水鈉潴留，以致增加血容量，升高血壓。n3、經(jīng)交感神經(jīng)間接收縮血管（促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放。）RAAS系統(tǒng)的降壓藥物n腎素抑制劑n血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑n血管緊張素II受體拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIACEI，-pril-pril，普利），普利）n這是一類發(fā)展較快的抗高壓藥，是臨床上一線n降壓藥。為現(xiàn)代血管藥物發(fā)展里程碑。該類藥n物主要是使ACE失活，切斷從Ang I到Ang II的n

4、通路，同時又能使緩激肽不致分解失活，達(dá)到n降壓的目的。ACE -（Angiotensin Converting Enzyme）n血管緊張素轉(zhuǎn)換酶血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 是一種多肽酶，鋅蛋白酶，該酶廣泛存在于血漿及除子宮以外的組織中，尤其以肺部的活性最強(qiáng)。存在肺、腎、血液、血管壁中，大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面。 使Ang I在第8和第9位的氨基酸殘基之間的肽鍵水解，形成8肽的Ang II.血管緊張素原血管緊張素血管緊張素A AC CE E腎腎素素4 45 53 3aa無無活活性性1 10 0肽肽活活性性8 8肽肽發(fā)展歷史n尋找抗高血壓新藥可從三條路線著手：n1、鑒定天然存在的生物活性物質(zhì)然后再合成

5、它們n2、隨機(jī)篩選各類化合物以尋找有活性的結(jié)構(gòu)并修飾它們n3、根據(jù)受體位置的分子模型，從頭設(shè)計藥物發(fā)展歷史n從60年代中期開始，從美州（巴西）腹蛇中分離出多n種能抑制ACE的物質(zhì)，即毒液中含有增強(qiáng)緩激肽舒張血n管作用的因子BPFs（緩激肽增強(qiáng)劑），分離得到含有n5-13個氨基酸殘基肽。BPFs增強(qiáng)緩激肽的作用的原因n可能在于抑制了酶對緩激肽的降解。n 發(fā)展歷史n 這一線索促使他們開始研究與ACE有關(guān)的問題。n從蛇毒中分離提純得到的九肽化合物替普羅肽（壬n肽抗壓素) 。具有舒緩激肽那樣的生理活性，并證n明不論在體內(nèi)或體外均有對ACE有特異的競爭性抑n制作用。n血管緊張素 替普羅肽 焦谷 -色-脯

6、-精-脯-谷-亮-脯-脯Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-ProAsp-Arg-Val-Tyr-IIe-his-Pro-Phe天冬-精-纈-酪-異亮-組-脯-苯丙發(fā)展歷史n雖然替普羅肽是一個多肽。臨床上證明為有效的抗高血壓藥。能有效降低繼發(fā)性高血壓患者的血壓，在治療心臟衰竭方面也有良好的效果。具有作用時間長，較安全的優(yōu)點，但必需注射，口服無效。應(yīng)用受到限制。n因此，尋找口服有效的新血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是研究的重點。發(fā)展歷史n對替普羅肽和其他肽類類似物的研究加深了對ACE性質(zhì)的認(rèn)識。n1973年底，Byers和Volfenden發(fā)表了他們對羧肽酶A抑制劑研究的結(jié)果

7、，羧肽酶是一個多肽水解酶，它專門從多肽的C-末端依次水解出氨基酸，其活性中心含有Zn+ ,附近還有一處帶正電荷，這就使得活性中心區(qū)域有兩個正電荷點。n雙電荷酶抑制劑（biptroduct）-芐基琥珀酸（benzylsuccinic acid）n分子中含有兩個陰電荷，且兩電荷間距可與該酶的活性中心相匹配，證明它對羧肽酶有抑制作用。 Carboxypeptidase A發(fā)展歷史n20世紀(jì)70年代中期，Ondetti等人根據(jù)酶對底物結(jié)合的選擇性，并借助于對ACE具有類似性質(zhì)的羧肽酶的研究，提出此酶位點的假想模型。n根據(jù)ACE底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)推測出ACE的活性部位模型。n由于脯氨酸對ACE有抑制作用的結(jié)

8、構(gòu)特征，因此設(shè)計的ACEI都含有脯氨酸的結(jié)構(gòu)。Angiotensin-conerting enzyme發(fā)展歷史n琥珀酰脯氨酸（succinyl-L-proline）n結(jié)構(gòu)n既有兩個負(fù)電荷基團(tuán)，距離又合適。n有抑制作用，但作用較弱。它抑制的活性，增強(qiáng)舒緩激肽的活性n而又不影響其他激動劑的作用NCOOHHOOCO發(fā)展歷史nD-2-甲基琥珀酰脯氨酸（甲基琥珀酰脯氨酸（SQ13297）n結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)n動物靜脈注射，有降壓作用，且當(dāng)口服較高劑量時也有降壓作用。n藥物藥物-需要增強(qiáng)其內(nèi)在活性，必須進(jìn)一步增強(qiáng)抑制劑和酶間的 相互作用。n關(guān)鍵關(guān)鍵：尋找更有效地與鋅離子結(jié)合的功能基團(tuán)。NCOOHHOOCOCH3發(fā)展

9、歷史n3-巰基丙脯酸（巰基丙脯酸（3-mercaptoptopanoyl-L-Proline）n結(jié)構(gòu)n抑制活性大于琥珀酰脯氨酸三個數(shù)量級。n而在酰胺鍵的-位上引入甲基，即得巰甲丙脯酸（卡托普利，Captopril），是1981年由美國Squibb藥廠研制成功，為第一個上市的ACEI。 n結(jié)構(gòu)NCOOHHSONCOOHHSOCH3發(fā)展歷史NCOOHSOCH3_Amidemoiety卡托普利結(jié)構(gòu)上功能基的剖析A Al lk ka an no oy yl lm mo oi ie et ty yA Am mi in no o a ac ci id d m mo oi ie et ty yC Ca at

10、 ti io on ni ic c- -b bi in nd di in ng g m mo oi ie et ty yZ Zi in nc c- -b bi in nd di in ng g m mo oi ie et ty y從先導(dǎo)化合物替普羅肽到卡托普利的改造過程N(yùn)H2CCH2HOOCCOOHO琥珀酰脯氨酸NCH2HOOCCOOHOCH3D-2-甲基-琥珀酰脯氨酸替普羅肽卡托普利NCOOHHSOCH3N谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯COOH用對鋅離子親和力更強(qiáng)的巰基代替羧基結(jié)構(gòu)改造，引入手性碳原子抑酶活性提高15-20倍受羧肽酶A抑制劑研究的啟發(fā)對酶有特異性抑制作用，但作用弱抑酶活性增強(qiáng)

11、1000倍，且可口服有酶抑制活性，但口服無效卡托普利n作用特點作用特點：n n （1）能特異阻滯AI-AII，而對AII受體無影響。n （2）最大優(yōu)點能口服有效。n （3）能防止緩激肽失活。n理化性質(zhì)理化性質(zhì)：n由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，能夠發(fā)生二聚反應(yīng)而形成二硫鍵；n n藥物分子結(jié)構(gòu)中的-SH，產(chǎn)生皮疹、味覺異常及蛋白尿。更上一層樓更上一層樓n利用雙電荷產(chǎn)物的設(shè)計思想：去掉巰基，改用毒性更低的基團(tuán)，又要保持活性，產(chǎn)生更久的效用。n結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型n1、含巰基的、含巰基的ACE抑制劑抑制劑 例如，卡托普利n2、含羧基的含羧基的ACE抑制劑抑制劑 例如，依那普利n3、含磷酸基、含磷酸基A

12、CE抑制劑抑制劑 例如，福辛普利n 所有的抑制劑均能有效的阻滯血管緊張素向血管緊張素的轉(zhuǎn)化，并且具有相似的治療與生理作用。它們只不過在效能與藥動學(xué)方面不同。更上一層樓更上一層樓卡卡托托普普利利NCOOHHSH2COCH3NCOOHNHOCH3C2H5OOCNCOOHNHOHOOCNH2依依那那普普利利賴賴諾諾普普利利NHCH3OOOCH2CH3NCOOHSS螺螺普普利利NHCOOHOOCH2CH3NNO西西拉拉普普利利NOCOOHNHC2H5OOC貝貝拉拉普普利利更上一層樓更上一層樓NHOOOHOCH3CH2SAcN阿阿拉拉普普利利福福辛辛普普利利NCOOHOPOOCH3CH3CH3OONHCH3OOOCH2CH3喹喹那那普普利利NCOOHNHNCH3OOHHHOOCOCH2CH3雷雷米米普普利利NHC2H5OOCNSSCOOHCH3O群群多多普普利利