1、1第七章第七章 保護基團保護基團(protective groups)參考文獻：T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, third edition2CO2EtOCO2EtOHNaBH4CO2EtOCH2OHOOOCO2EtLiAlH4OOCO2EtH+OHOHselectivity 是手段不是目的3一、概述：理想保護基團的標準1保護基的來源，經濟性2容易引入，保護效率高3保護基的引入對化合物的結構不應增加過量的復 雜性，如新手性中心等。4保護后的化合物在后面的反應中要求穩定5保護后的化合物對分離、純化和層析要穩定6能在高度專一

2、的條件下選擇性、高效脫除、不影 響分子其余部分。7去保護后的主產物要易于分離。8有時還可以將保護基轉換為其他官能團。 4二、羥基的保護（一）形成醚ROHNaH, (CH3)2SO4ROCH3(CH3)3SiI, CHCl35OSSOHOHOHCH2N2, Et2O, Silica gel83%OSSOHOCH3H3COI. 保護（1） 有機溶劑, 產率6090%（2）MeI, Me2SO4 NaH, KI，THF,引入甲醚無很大位阻影響（3）CH2N2 （重氮甲烷） 硅膠 /HBF4 Me2SO4 MeOH Bu4N+I-6（4）MeI, Ag2OOOOOOOHt-BuOK, MeI,THF1

3、00%OOOOOOCH37Ba(OH)2, Me2SO4, rt, 18h88%HOCOOMeOH3COCOOMeO8II去保護Lewis酸 Me3SiI/CHCl3， BBr3， CH2Cl2。濃HIROCH3CH3I +ROSi(CH3)3H2OROH+ (CH3)3SiOH(CH3)3SiI92形成叔丁基醚類 ROC(CH3)3ROH+BF3.(C2H5)2O2M HCl, CH3OHRO10OOH異丁烯O-t-BuOBF3.Et2O, H3PO411去保護：無水CF3COOH， 0-20oC.2M HCl, CH2OHHBr, AcOH, 20oC 30分鐘 123芐醚 ROCH2Ph

4、, Bn-ORBnCl, KOH(粉末)，130140o,芐氯或芐溴與醇形成芐醚。ROHNaH, PhCH2BrROCH2PhLi, NH3(l)Pd/C, H2, EtOH13優先保護伯醇BnBr, NaH, DMF-70-40oC97%BrOHHOHBrOHHOCH2Ph144.形成硅醚硅醚保護：Me3Si（TMS）， Et3Si（TES）， t-BuMe2Si(TBDMS), t-BuPh2Si(TBDPS), i-Pr3Si(TIPS). 1516水解活性次序：1o2o; 脂肪族芳香族對酸的穩定性次序：TMS (1) TES (64) TBS (20,000) TIPS (700,00

5、0) TBDPS (5,000,000)對堿的穩定性次序：TMS (1) TES (10-100) TBS TBDPS (20,000) ArOHCOOHNHCONHSH.17（1）三甲基硅醚ROSi(CH3)3 在酸中不穩定極不穩定，遇水分解，應保持無水環境。可以與親核試劑反應，如格氏試劑，氫化反應，氫化物還原都會影響，因此它屬于暫時羥基保護，水處理后即分解。常用酸或堿的水溶液水解。ROH +Me3SiClEt3N, THFROSiMe318（2）三乙基硅醚穩定性增加，遇水穩定性提高。ROH +Py, THFROSiEt3Et3SiClHAc-H2O, THF1920(3) (ROSi(iP

6、r3)，ROTIPS)是由三異丙基氯硅烷硅烷化羥基制得，催化劑是咪唑或二甲氨吡啶。其穩定性比三甲基硅醚高得多，可用于親核反應、有機金屬試劑、氫化還原、氫化物還原和氧化反應等。脫保護常用氟試劑，如：氟化氫水溶液、氟化四丁銨。由于三異丙基硅的基團位阻較大，可用于選擇性保護羥基。21(4) 叔丁基二甲基硅醚(RO-Si(Me3)：一Bu，ROTBDMS)是較穩定硅醚。在pH=412范圍穩定。叔丁基二甲基硅醚能適合于親核反應、有機金屬試劑，氫化還原、氫化物還原和氧化反應等條件下的羥基保護。叔丁基二甲基醚由叔丁基二甲基氯硅烷(：Bu(Me2)SiCl)或三氟甲磺酸叔丁基二甲基酯(tBu(Me2)SiOS

7、O2CF3)制得。由于叔丁基二甲基硅的位阻，硅烷化反應選擇在伯羥基。脫保護如同三異丙基硅醚所用的方法，如：氟化氫水溶液、氟化四丁銨。也可以用硫酸銅/丙酮與催化量對甲苯磺酸，丙酮的存在可使二醇轉化成縮酮。 2223（二）、形成酯酯化引入羰基，易于發生羰基上的親核反應、水解以及還原反應等，涉及此類反應時不宜用酯化法保護羥基。合成：中主要用作保護基的酯是乙酸酯、苯甲酸酯、2，4，6三甲基苯甲酸酯等。 保護： 酯通常采用酸酐或酰氯在堿存在下酰化制得。去保護一般用堿水解或堿醇解法，也可以用氨的醇溶液氨解(如甲醇氨溶液)。酯在堿性條件下穩定性差，相對在酸性較穩定，這正好彌補了醇類的醚保護基衍生物需要酸性才

8、能裂解去保護的不足。 24乙酸酯在pH=18穩定。有機金屬試劑(如有機銅)、催化氫化、硼氫化物還原、路易斯酸、氧化反應等可以采用乙酸酯保護。ROH(CH3CO)2OROOCCH325去保護：用酸或堿催化水解裂解成醇和酸。核苷的合成中利用乙酰化保護羥基。如胸苷的制備是利用乙酸酯保護核糖的羥基，縮合反應在路易斯酸催化下進行，然后用甲醇鈉甲醇或氨甲醇脫去乙酰基。皂化反應 HOOOAcO(CH3CO)2O, Py26HOAcOOO(CH3CO)2O, Py27苯甲酸酯類似乙酸酯可用于羥基的保護。適用于有機金屬試劑(如有機銅)、催化氫化、硼氫化物還原、路易斯酸、氧化反應等時的羥基保護。就水解而言，苯甲酸

9、酯作為保護基比乙酸酯穩定。苯甲酸酯的裂解去保護同樣一般采用堿性水解或醇解，有時也可以用鋰鋁氫還原法去保護。 28(三) 形成縮酮上述的甲醚、芐醚、叔丁基醚等簡單醚保護基在上保護基或去保護時常常需要酸性條件，這對于一些含有對酸敏感的基團的化合物顯然是不合適的。為此，一類稱為“取代的甲基醚”保護基可以克服上述醚保護基的不足。所謂的“取代的甲基醚”實際是一種縮醛結構。最簡單的是甲氧基甲醚(ROCH2OCH3，ROMOM)，從結構來看是甲醛縮二醇。 MOM MEM THP291甲氧基甲醚MOM醚甲氧基甲醚是用氯甲基甲醚或甲醛縮二甲醇將醇羥基甲氧甲基化生成。在強堿(如氫化鈉、氫化鉀)存在下，氯甲基甲醚烴

10、化被保護的醇得到甲氧基甲醚。在五氧化二磷催化下，甲醛縮二甲醇烴化醇羥基同樣可生成甲氧基甲醚。甲氧基甲醚的裂解去保護可用鹽酸甲醇溶液、鹽酸THF水溶液、硫酸乙酸水溶液等。 3031甲氧基甲醚遇酸穩定性不如簡單的醚，通常在pH=412是穩定的，遇親核試劑、有機金屬試劑、氫化物還原劑、催化氫化(除酸性條件下鉑催化)和氧化反應等不受影響。由于甲氧基甲醚遇酸，穩定性較差，比簡單的醚易于水解去保護，利用這一差別可選擇性酸水解脫保護基。同時含芐醚和甲氧基甲醚，鹽酸甲醇液可以選擇性裂解甲氧基甲醚，芐醚不裂解。 32去除：AcOH H2O THF 3322甲氧基乙氧甲基醚(MEM醚)2-甲氧基乙氧甲基醚(ROC

11、H2OCH2CH2OCH3，ROMEM)是最常用縮醛型的羥基保護基之一。可用于保護伯、仲、叔醇。醇在氫化鈉等強堿作用形成的烴氧基負離子與2甲氧基乙氧甲基氯(ClCH2OCH2CH2OCH3)反應生成MEM醚。2甲氧基乙氧甲基氯與叔胺形成的季銨鹽與醇直接作用也可以制備MEM醚。所用的叔胺可以使三乙胺、二異丙基乙胺等。MEM醚的裂解條件是溴化鋅三氯甲烷或四氯化鈦三氯甲烷體系。MEM醚的生成和裂解都在非質子條件下完成。但在溫和酸性水解條件下，如：AcOHH2O25，4h, TsOH(催化劑)MeOH，23，3h，不發生裂解。34353. 四氫吡喃醚(THP醚)四氫吡喃醚是環狀縮醛保護基(R-O-TH

12、P醚)。四氫吡喃醚是由二氫吡喃醚與醇在酸催化下制得。四氫吡喃保護基的2位的不對稱碳原子存在，如果被保護的醇含有手性中心，當四氫吡喃基保護時，得到的化合物將會有非對映異構體生成。四氫吡喃醚在中性或堿性條件下穩定，對酸水或路易斯酸易分解。去保護可以在酸性水溶液中進行。 36銀膠菊堿的中間體的合成過程中，應用四氫吡喃醚保護有利于羰基a位烴化的立體選擇性，如羥基不用四氫吡喃基保護，會影響烴化反應的立體化學性質。37小結：醇的保護： 形成縮酮形成醚 MOM甲基醚叔丁基醚芐基醚形成酯MEM THP乙酸酯苯甲酸酯硅醚38三、二醇的保護1，2二醇1，3二醇（一）形成縮酮、縮醛用醛、酮：丙酮、環己酮、苯甲醛或其

13、烯醇醚（2甲氧基丙烯）等在酸催化下進行。 39MeOOCCOOMeHOOHOMeMeOTsOHOOCOOMeMeOOCLiAlH4OOCH2OHHOH2C40OHOHOOOCH3TsOH41糖類，甘油CH3COCH3HClH2C OHHC OHH2C OHH2C OHC OH2C OH脫保護：稀酸水溶液，rt; 或加熱。 422用光氣保護 順式二醇，得到碳酸環酯OOCH3OHHOPhH2COH2CCOCl2, PyOOCH3OOPhH2COH2COLiOH, H2O43四、羰基的保護（一）形成縮酮或其他等價物反應活性：醛鏈狀羰基環己酮a,b-不飽和酮苯基酮 RRORRCXY44OHOTsOHb

14、enzeneOHOOPCCOOO5%HClOO45環狀縮酮較穩定。CH2OHOCH2OHOOHOOHCH3OH, TFA, CHCl3CH2OHOO46酸水解的相對速率：OORROORROORHOORH47（二）、形成縮硫酮保護：酸催化 去保護:HgCl2，CdCO3Hg(ClO4)2，MeOH，25oC OOMeSHH+OSMeSMeSHSHOOOOTBDTSOOTBDTSOTsOHSS48Raney Ni 可將羰基還原成亞甲基。應注意去保護，同時可以完整地還原成CH2很好的保護基，但不如乙二醇乙二醇，毒性小二硫醇，毒性，氣味49五、羧酸的保護（一），形成酯1. 羧酸酯化，一般酯化芐酯 叔丁

15、酯RCOOH + ROHH+RC -ORO50 BnOH, Pyr, (Me2N)(Cl)C = N+Me2Cl- 77%異丁烯 CH2Cl2, H3PO4(P2O5), BF3. Et2O -78o 2h,0ot-BuBr, K2CO3, BTEAC, DMAC, 55o 72-100%叔丁酯芐酯512芐基酯， 對酸穩定。BnBr，CsCO3, CH3CN去保護：H2， Pd/C, 25oC， K2CO3， H2O， THF NOBnONHBocHO2CCO2HNOBnONHBocHO2CBnO2CBnOCOClPy, CH2Cl2523叔丁酯可用溫和的酸處理脫除。 HCOOH， 20oC,

16、 3hCF3COOHAcOH, CH2Cl2 53(二)形成雜環 形成噁唑，噁唑啉，對格氏試劑穩定，對LiAlH4穩定 由羧酸制備RNORR噁唑：NH4OAc，AcOH。分解：ROH，TsOH；K2CO3，MeOH 54H2NCH2CH2OH, Ph3P, Et3N, CCl4, CH3CN, Pyr70%由羧酸制備脫除條件：酸噁唑啉RNORR3MHCl EtOH TFA H2O Ac2O, Pyr, t-BuOK, H2O, THF55六、氨基的保護（一）形成酰胺1鄰苯二甲酰亞胺試劑：鄰苯二甲酸酐，CHCl3，70oC, 4h, 85%-93%脫保護: 肼，EtOH， 25oC, 12h,

17、H3O+, 76%苯肼，n-Bu3N, reflux, 2h, 83%NaBH4, 2-丙醇，H2O（6 ：1） 562芐氧羰基胺（cbz）可以保護酰胺的氨基。保護：(1) nBuLi, THF, 78oC， cbzCl， (2) (BnO2C)2O, DMAP, CH3CN,90%去保護：LiOH, 二氧六環 86-92% 573叔丁氧羰酰胺 （BOC）氨基甲酸叔丁酯保護胺和酰胺的氨基。形成：（1）. (BOC)2O, Et3N，DMAP，25oC, 15h, 78%-96%氨基上的NH的酸性越強，越有利于生成保護。(2). (BOC)2O, BuLi (CH3)3COCNR2O58脫保護：

18、(1). 3M HCl, EtOAc, 25oC, 30min, 96%(2). AcCl, MeOH, 95%-100%RNH2(BOC)2ONaOHRNHBOCHCl594. 三氟乙酰基保護試劑：(1). CF3CO2Et, Et3N, CH3OH, 25oC, 15-45h, 75%- 95%. (2).(3). (CF3CO)2O, Pyr, CH2Cl2CF3COOH, MeOH,rt60脫保護： K2CO3/Na2CO3， MeOH， H2O， rt. NH3, MeOH NaBH4, EtOH HCl, MeOH614. 乙酰化乙酸酐，乙酰氯在堿性條件下形成保護去保護 2N HCl, reflux, 9h, 61%-77%;85%肼，70oC, 15h, 68% 62（二）成胺芐胺：試劑：BnCl， K2CO3， ref