1、會(huì)計(jì)學(xué)1二甲雙胍作用機(jī)制研究進(jìn)展關(guān)鍵靶點(diǎn)二甲雙胍作用機(jī)制研究進(jìn)展關(guān)鍵靶點(diǎn)AMPK的核心作用的核心作用.第1頁(yè)/共42頁(yè)28 July 2007 (Vol 335, No 7612) Metformin remains the best treatment for type 2 diabetesBMJ 2007;335:179第2頁(yè)/共42頁(yè)Ann Intern Med. 2002;137:25-33Diabetes 49:20632069, 2000第3頁(yè)/共42頁(yè)葡萄糖合成葡萄糖合成胰島素胰島素糖攝取糖攝取脂肪分解脂肪分解脂肪酸脂肪酸血糖血糖Stumvoll et al. Lancet 20

2、05二甲雙胍 作用部位次要作用主要作用次要作用第4頁(yè)/共42頁(yè)Natali and Ferrannini, Diabetologia 2006，49: 434-441, 空腹血糖空腹血糖(變化率變化率%)內(nèi)源性葡萄糖生成內(nèi)源性葡萄糖生成 (變變化率化率%)二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量(mg/天天)內(nèi)源性葡萄糖生成內(nèi)源性葡萄糖生成 (變化率變化率%)開放性試驗(yàn)開放性試驗(yàn)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)第5頁(yè)/共42頁(yè)更深的機(jī)制更深的機(jī)制？Ann Intern Med. 2002;137:25-33Diabetes 49:20632069, 2000第6頁(yè)/共42頁(yè)第7頁(yè)/共42頁(yè)J. Clin. Inv

3、est. 116:17761783 (2006).第8頁(yè)/共42頁(yè)DG Hardie. Endocrinology 2003. 144: 51795183.第9頁(yè)/共42頁(yè)metforminmetformin二甲雙胍劑量依賴激活A(yù)MPK：SD大鼠原代肝細(xì)胞孵育Met抑制ACC活性（原代肝細(xì)胞）J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).第10頁(yè)/共42頁(yè)Met促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪酸氧化Metformin (500 M, 4 hours) AICAR (500 M, 4 hours) Met抑制肝細(xì)胞脂肪合成酶表達(dá)J. Clin. Invest. 108:11671174

4、 (2001).第11頁(yè)/共42頁(yè)J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).第12頁(yè)/共42頁(yè)J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).第13頁(yè)/共42頁(yè)第14頁(yè)/共42頁(yè)J. Clin. Invest. 117:14221431 (2007).1、進(jìn)入細(xì)胞、進(jìn)入細(xì)胞2、激活、激活A(yù)MPK第15頁(yè)/共42頁(yè)第16頁(yè)/共42頁(yè)P(yáng)NAS 2003, 100: 59025907第17頁(yè)/共42頁(yè)過表達(dá)OCT1的HEK-OCT細(xì)胞，二甲雙胍攝取增加（不表達(dá)OCT1對(duì)照組不攝取）OCT1基因敲除小鼠肝細(xì)胞攝取二甲雙胍減少J. Clin. I

5、nvest. 117:14221431 (2007).第18頁(yè)/共42頁(yè)J. Clin. Invest. 117:14221431 (2007).Metformin-Metformin+第19頁(yè)/共42頁(yè)第20頁(yè)/共42頁(yè)二甲雙胍不能激活體外純化的AMPK（SD大鼠原代肝細(xì)胞）J. Clin. Invest. 108:11671174 (2001).第21頁(yè)/共42頁(yè)A.不表達(dá)LKB1小鼠肝臟，其AMPK活化障礙B.AMPK活化障礙導(dǎo)致其對(duì)TSC腫瘤抑制物活化障礙，后者對(duì)mTOR的抑制解除，活性增加。mTOR激活4E-BP-1和S6K1，后者進(jìn)而激活S6（mTOR途徑活化可導(dǎo)致胰島素抵抗）mT

6、OR活化水平Science 310, 1642 (2005)第22頁(yè)/共42頁(yè)Science 310, 1642 (2005)第23頁(yè)/共42頁(yè)LKB1脂肪酸合成肝糖輸出肝脂肪糖異生AMPKTSC腫瘤抑制物活化mTOR抑制metforminScience 310, 1642 (2005)第24頁(yè)/共42頁(yè)第25頁(yè)/共42頁(yè)H4IIE細(xì)胞Metformin and phenformin inhibit NADH-dependent respiration by isolated mitochondria and SMPsWister大鼠肝線粒體Inhibition by metformin of

7、 mitochondrial respiration in permeabilized rat hepatoma cellsBiochem. J. (2000) 348, 607614abc第26頁(yè)/共42頁(yè)Changes in key metabolite concentrations and ratios after incubation of hepatocytes with 2 mM metformin for 3 hInhibition of gluconeogenesis by metformin in isolated rat hepatocytesBiochem. J. (20

8、00) 348, 607614第27頁(yè)/共42頁(yè)Complex IMetformin PEPCK糖酵解Before ATP/(AMP+ADP)PK糖異生第28頁(yè)/共42頁(yè)第29頁(yè)/共42頁(yè)Met 刺激腎上腺釋放BERDiabetes 55:819825, 2006-endorphinlike immunoreactivity (BER).第30頁(yè)/共42頁(yè)Diabetes 55:819825, 2006第31頁(yè)/共42頁(yè)Diabetes 55:819825, 2006第32頁(yè)/共42頁(yè)腎上腺M(fèi)etformin 阿片受體GluT4Beta內(nèi)啡肽PEPCK血糖第33頁(yè)/共42頁(yè)metforminMitochondrialComplex IEndophin/opiod RAMPKAnti-diabetic effectOCT1OCT1OCT1LKB1第34頁(yè)/共42頁(yè)第35頁(yè)/共42頁(yè)Natali and Ferrannini, Diabetologia 2006，49: 434-441, 空腹血糖空腹血糖(變化率變化率%)內(nèi)源性葡萄糖生成內(nèi)源性葡萄糖生成 (變變化率化率%)二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量(mg/天天)內(nèi)源性葡萄糖生成內(nèi)源性葡萄糖生成 (變化率變化率%)開放性試驗(yàn)開放性試驗(yàn)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)第36頁(yè)/共42頁(yè)第37頁(yè)/共42頁(yè)二甲雙胍不能激活