1、細胞因子、粘附因子、蛋白質在輸卵管的表達及作用 關鍵詞 細胞因子輸卵管 粘附因子蛋白質健康訊 :王紅英閆華 劉衛紅【摘要】 輸卵管的微環境中含有細胞因子、粘附因子、蛋白質等多種物質，參與輸卵管生理功能、病理過程的調節，作用機制極其復雜。認識輸卵管微環境物質的變化，有助于防治輸卵管炎、輸卵管性不孕、輸卵管妊娠等疾病， 提高體外受精成功率。輸卵管是卵子攝取、 精子和卵子最后成熟、受精、植入前胚胎發育的場所， 在人類生殖過程中發揮著重要的作用。而輸卵管的微環境是其物質基礎， 輸卵管病變導致輸卵管微環境中物質變化及功能異常，引起輸卵管性不孕、輸卵管妊娠發生，嚴重危害婦女的身心健康 ; 現對輸卵管微環境

2、中細胞因子、 粘附因子、蛋白質的表達及作用做一綜述。 輸卵管連于子宮角兩側，細長而彎曲，由漿膜層、肌層、粘膜層構成，其中粘膜層由單層柱狀上皮和固有層組成， 單層柱狀上皮包括分泌細胞、 纖毛細胞和少數栓細胞 ; 在近排卵時，上皮高度和分泌活動達到最高峰 ; 排卵期雌激素水平升高， 輸卵管蠕動推動精子由子宮角向輸卵管壺腹部移動， 同時，峽部粘膜分泌增加， 有利于精子的運行，并為精子提供足夠的能量 ; 排卵后，輸卵管漏斗部拾卵，使之漂浮于輸卵管液中，精子、卵子在輸卵管壺腹部相遇、受精，受精卵在輸卵管的蠕動性收縮、纖毛的擺動及輸卵管液的作用下向宮腔運行 ; 輸卵管的功能與微環境的周期調節是分不開的，

3、輸卵管液是輸卵管微環境中最重要的部分， 分別來自血漿滲液、輸卵管分泌物、 子宮液、卵泡液，含有細胞因子、 生長因子、粘附因子、特異性蛋白質、 電解質、糖、氨基酸、多種酶等多種物質。 輸卵管上皮細胞表達 :雌激素受體（ ER）、孕激素受體（ PR），其功能是在雌孕激素調節下進行的，它們對精子、卵子在輸卵管內的遷移、 停留和經歷受精前的生理、 生化改變及受精卵和胚胎的早期發育起著至關重要的作用1。1 輸卵管微環境中細胞因子表達白血病抑制因子（ LIF ） LIF 是一種具有廣泛生物學功能的細胞因子，能調節胚胎干細胞、原始生長細胞、內皮細胞等細胞的生長和分化，LIF 及其受體（ ILFR）在女性生殖

4、系統的表達，隨月經周期而變化，故認為與生殖密切相關。對于人體輸卵管組織進行研究表明: 輸卵管上皮細胞和間質細胞表達LIF/ILFR ，上皮細胞表達的強度大于間質細胞， 輸卵管傘部表達較高， 分泌期表達大于增殖晚期， LIF 與 LIFR 在輸卵管組織中動態表達與子宮內膜的表達一致 ; 在分泌期，輸卵管 LIF 表達增加，為受精卵、早期胚胎發育、轉運和成功種植創造了適宜的生理環境，對胚胎有營養和增強生存能力的作用。正常輸卵管LIF表達維持較低水平，培養的輸卵管片段在經過生長因子 : 表皮生長因子（ EGF）、轉化生長因子（TGF）及炎癥因子 : 腫瘤壞死因子 （TNF-）、白細胞介素 （1IL-

5、1 ）等處理后， LIF 在基質細胞表達明顯增強，推測 LIF 、LIFR 表達增強可能與輸卵管炎、輸卵管妊娠有關。進一步研究發現 : 妊娠的輸卵管 LIF 表達明顯增高，推測輸卵管合成和分泌 LIF 在促進早期囊胚發育的同時， 也有接受孕卵著床的作用 2， 3 。 表皮生長因子（ EGF） EGF具有多方面的生理功能，不僅與機體的物質轉運、糖代謝、細胞增殖、成纖維細胞的游走等有關，并且在生殖過程中起重要作用。輸卵管上皮細胞表達 EGF、表皮生長因子受體（ EGFR），隨月經周期變化， 在增殖晚期、 分泌期明顯高于增殖早期， 這種周期性變化與雌激素水平相關， EGFR與配體 EGF結合，通過旁

6、分泌、自分泌機制刺激上皮細胞生長，參與卵子、精子在輸卵管的成熟及受精卵的早期發育 ;HB-EGF為 EGF家族成員之一，與 EGFR及硫酸乙酰肝素蛋白多糖（ HSPG）結合發揮生物作用，其作用 EGF強，胚泡種植前期輸卵管峽部、壺腹部有 HB-EGF的表達，可能也參與卵子、精子在輸卵管的成熟及受精卵的早期發育 4 6 。 腫瘤壞死因子 （ TNF-） TNF- 是一種單核細胞因子，主要由單核細胞、巨噬細胞產生，具有殺傷腫瘤、抗感染、促進細胞增殖的作用， TNF- 可激活局部單核細胞、巨噬細胞，并產生更多的 TNF-，在抗感染同時造成組織損傷 ;TNF- 及受體（ TNF-R）在輸卵管組織表達，

7、隨月經周期變化，在卵泡期及排卵后高表達，黃體期未見表達， TNF- 可刺激輸卵管分泌前列腺素 E2（ prostaglandin E2 ，PGE2）、前列腺素 F2prostaglandinF2alpha ，PGF2），內皮素（ endothelin-1，ET-1）和血管緊張素angiotensin， Ang）等，這些物質可刺激平滑肌細胞收縮，與輸卵管內配子及早期囊胚的運輸有關。輸卵管感染沙眼衣原體（ CT）、淋球菌等后，輸卵管液中 TNF- 及 TNF-R升高，其中 TNF- 與輸卵管損傷程度呈正相關， TNF- 分泌越多，則輸卵管纖毛損傷越嚴重，影響胚胎的運輸 ; 輸卵管液中 TNF- 濃

8、度增高，影響配子及胚胎質量， 故輸卵管炎易導致異位妊娠 ; 異位妊娠患者血清中 TNF- 顯著升高， TNF- 在異位妊娠中的作用機制有待進一步研究 710。白細胞介素 8（IL-8 ） IL-8是白細胞趨化因子之一，參與炎癥反應的調節。 在基礎狀態下， 人體輸卵管上皮細胞和基質細胞表達 IL-8 不同，輸卵管上皮細胞表達 IL-8mRNA高，基質細胞表達 IL-8mRNA低，在IL- 1、 TNF- 等前炎癥因子刺激下，輸卵管基質細胞IL-8 的分泌增加，而上皮細胞 IL-8 的分泌無增加 ; 此結果提示 IL-8 與輸卵管炎的病理損傷有關。宮外孕患者血清中 IL-8 水平較流產、正常妊娠者

9、血清中 IL-8水平高 ; 提示 IL-8 與異位妊娠有關，其作用機制待進一步研究 9，10 。干擾素 （IFN- ）IFN- 具有誘導單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等細胞 MHC-類抗原表達，參與抗原提呈和特異性免疫識別過程。 IFN- 參與抵抗輸卵管 CT感染，在抗感染的同時促進輸卵管炎癥損傷和纖維化， IFN- 介導的組織損傷機制可能為 :IFN- 使 CT的 57kD在局部組織堆積引起超敏反應， 誘導輸卵管上皮細胞膜異常表達 MHC-類抗原，呈遞給自身反應性 T 細胞，啟動自身免疫及刺激其它細胞因子（如 :IL-1 、TNF- 等）分泌，造成組織增生、 纖維化 12。2輸卵管微環境中粘

10、附分子的表達粘附分子廣泛分布于全身各組織， 在胚胎發育、分化、正常組織結構維持、炎癥免疫應答，傷口愈合、凝血及腫瘤的發生、發展等諸多生理、 病理過程中具有重要作用。 輸卵管峽部、 壺腹部和傘部粘膜上皮纖毛細胞表達整合素 3 ，隨月經周期而變化 : 排卵后輸卵管峽部纖毛細胞整合素 3 的含量顯著增加，為發揮精子“儲器”的功能， 提供一個分子機制，壺腹部粘膜上皮纖毛細胞整合素 3 含量排卵后顯著下降，此時輸卵管對胚胎的容受性下降， 可降低或避免早期胚胎在輸卵管壺腹部植入， 傘部粘膜纖毛分泌整合素 3 排卵期升高，可能與傘部拾卵有關 ; 正常輸卵管粘膜上皮基底膜、粘膜基質表達纖維粘連蛋白（ FN），

11、且增殖期大于分泌期，排卵前達到高峰，排卵后顯著下降， FN具有調節細胞生長、分化、促進細胞遷移、增殖和信息傳遞的功能，受雌、孕激素影響，雌激素促進其表達，孕激素抑制其表達，為防止輸卵管妊娠機制之一。 在炎癥存在時輸卵管粘膜上皮基底膜、 粘膜基質、血管內皮基底膜表達 :FN、表皮細胞間粘附分子 ECAM）、細胞間粘附分子（ ICAM）、血管細胞間粘附分子（ VCAM）等增加，提示 : 輸卵管炎時輸卵管粘膜高表達粘附分子可能為輸卵管妊娠的機制之一。 Qin 等研究發現 : 輸卵管妊娠 39 周的母胎界面有整合素和細胞外基質蛋白的表達，輸卵管妊娠 5 7 周達高峰，參與滋養細胞粘附與侵入 1315

12、。 3 輸卵管微環境中的蛋白質及其作用 輸卵管特異性糖蛋白（ OGP） OGP是輸卵管上皮細胞合成和分泌的糖蛋白，該糖蛋白在排卵期、受精期及早期囊胚發育階段的輸卵管內含量較高， 與血清中雌、 孕激素和黃體生成素水平有關， 其對精子、卵子受精前的準備和早期囊胚的發育起重要作用。純化的人輸卵管蛋白與卵子共同培養時， 可以看到其首先與卵透明帶結合，進而促進精子與卵透明帶結合，并且形成了輸卵管上皮與早期囊胚間的排斥力，保證早期囊胚在輸卵管內自如活動， 再聯合輸卵管纖毛擺動、 平滑肌收縮， 防止異位妊娠的發生。 狒狒的 OGP與人的 OGP具有高度同源性， 但狒狒的 OGP可以抑制人精子和卵子的結合，

13、提示 OGP在防止異種精卵結合， 維持種屬特異性方面發揮作用。通過體內、外實驗對比發現 : 相同條件下， 在體內 OGP與卵透明帶（zona pellucida ， ZP）結合明顯高于體外，在體內可能有其它物質參與 OGP作用的調節，故體外研究 OGP機能是受限的。 Woo等研究發現 :OGP作為輸卵管上皮細胞分化的標志物，在卵巢組織也有表達，且表達強度不同 : 在正常卵巢組織呈陰性表達，在卵巢良性、交界性漿液瘤及早期卵巢癌呈陽性表達， 而在十二指腸、回腸、胰腺表達極微弱，在46 種非婦科腫瘤呈陰性表達; 提示 :OGP可作為卵巢囊腫及早期卵巢癌的標志物 1618。輸卵管素（oviductin

14、） 輸卵管素也是人輸卵管上皮細胞合成和分泌的蛋白質，可與精子結合， 增加精子獲能效應和穿透能力，從而有利于精子與卵透明帶結合及頂體反應發生; 并且與精子選擇性結合，對精子起到了篩選作用。 輸卵管素與 ZP 和/ 或卵黃周隙（perivitelline space，PV）結合，卵裂開始后位于 2- 細胞、4- 細胞、8- 細胞和早期囊胚的質膜，增強早期囊胚發育能力，隨后逐漸降解。其中發育促進因子 -1 （DPF-1）容易遷移過卵透明帶，進入內層，呈點狀分布，與早期囊胚細胞膜牢固地結合，可克服早期囊胚體外發育過程中的發育停滯，支持體外卵裂的發生。持續腹腔注射DPF-1抗體，胚胎的植入率下降，提示

15、DPF-1有克服早期囊胚發育停滯的作用 1922 ?？傊斅压芪h境中細胞因子、粘附因子、特異性蛋白質等對輸卵管功能起重要作用，并且受激素的影響，相互作用機制極其復雜 ; 輸卵管病理變化、組織損傷可能導致輸卵管微環境中物質變化， 引起輸卵管功能失常，導致輸卵管性不孕、輸卵管妊娠發生 ; 對輸卵管微環境有待進一步了解，揭示輸卵管性不孕、輸卵管妊娠機制，為防治疾病、尋找更有效的避孕措施及提高IVF的成功率提供理論依據。參考文獻1 Shah A，Nandedkar TD，RaghavanVP，et andlocal ization of estrogen and progesteronerecep

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