1、抗結(jié)核治療過程中保肝藥物的選擇一、抗結(jié)核藥物所致一、抗結(jié)核藥物所致DILI的定義的定義 抗結(jié)核藥所致抗結(jié)核藥所致DILIDILI是指在使用抗結(jié)核藥過程中，是指在使用抗結(jié)核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過程。對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過程。血清生化檢測顯示：血清生化檢測顯示：ALT2ALT2倍正常值上限倍正常值上限(ULN)(ULN)或結(jié)或結(jié)合膽紅素合膽紅素22倍倍ULNULN；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)(AST)、堿性磷、堿性磷酸酶酸酶(ALP)(ALP)和總

2、膽紅素同時(shí)升高，且和總膽紅素同時(shí)升高，且至少至少1 1項(xiàng)項(xiàng)22倍倍ULNULN。中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議 J. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2013, 10(36): 732-735. 抗結(jié)核藥所致抗結(jié)核藥所致DILI 是指在使用抗結(jié)核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)是指在使用抗結(jié)核藥過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn) 物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn) 物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過程。物的變態(tài)反應(yīng)所致病理過程。 血清生化檢測標(biāo)準(zhǔn)：血清生化檢測標(biāo)準(zhǔn)： ALT2倍正常值上限倍正常值上限(ULN); 或結(jié)合膽紅素或結(jié)合膽紅素

3、2倍倍ULN; 或或AST、ALP和和TBIL同時(shí)升高同時(shí)升高,且至少且至少1項(xiàng)項(xiàng)2倍倍ULN.吡嗪酰胺 1、劑量依賴性的肝損傷、劑量依賴性的肝損傷 2、與異煙肼有相似的分子結(jié)構(gòu)，可能有相同的肝損傷機(jī)制、與異煙肼有相似的分子結(jié)構(gòu)，可能有相同的肝損傷機(jī)制 3、可能會(huì)誘導(dǎo)超敏反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷。、可能會(huì)誘導(dǎo)超敏反應(yīng)導(dǎo)致肝損傷。利福平 利福平主要經(jīng)膽汁排泄，其在肝細(xì)胞內(nèi)干擾膽紅質(zhì)和葡萄糖醛酸利福平主要經(jīng)膽汁排泄，其在肝細(xì)胞內(nèi)干擾膽紅質(zhì)和葡萄糖醛酸的結(jié)合，并與膽紅素發(fā)生競爭性排泄，使血中非結(jié)合性和結(jié)合性膽紅的結(jié)合，并與膽紅素發(fā)生競爭性排泄，使血中非結(jié)合性和結(jié)合性膽紅素升高，引起素升高，引起膽汁淤積膽汁淤積

4、性肝損害。性肝損害。 利福平也可引起利福平也可引起IV 型型超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)進(jìn)而引發(fā)肝臟損傷（伴隨腎功能不全）進(jìn)而引發(fā)肝臟損傷（伴隨腎功能不全）三、抗結(jié)核藥物所致三、抗結(jié)核藥物所致DILI的發(fā)生機(jī)制的發(fā)生機(jī)制馮婉玉. 解讀美國胸腔協(xié)會(huì)對抗結(jié)核病治療產(chǎn)生肝毒性的最新指南J. 國外醫(yī)藥抗生素分冊, 2007, 28(2).Chalasani N P, Hayashi P H, Bonkovsky H L, et al. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver I

5、njuryJ. The American journal of gastroenterology, 2014, 109(7): 950-966.肝酶異常全面病史以及藥物、中藥和膳食補(bǔ)充劑的全面回顧計(jì)算R值R=血清(ALT/ALT ULN)(ALP/ALP ULN)R5(肝細(xì)胞型)2R5(混合型)R2(膽汁淤積型)病毒性肝炎血清學(xué)、自身免疫性肝炎血清學(xué)、腹部影像學(xué)、膽道造影、肝活檢、EB病毒及巨細(xì)胞病毒等臨床檢測 臨床醫(yī)師Roussel Uclaf Causality(RUCAM)評分表 對保肝藥的選擇提供建議 臨床藥師四四、抗結(jié)核藥所致、抗結(jié)核藥所致DILlDILl的診斷的診斷高旭東. 藥物性

6、肝損傷診斷評分系統(tǒng)的比較及應(yīng)用體會(huì)J. 中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào), 2011, 25(5): 259-262.五、抗結(jié)核治療相關(guān)的五、抗結(jié)核治療相關(guān)的DILI的處理的處理 1治療前應(yīng)綜合評估患者的結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)治療前應(yīng)綜合評估患者的結(jié)核病病情、肝損傷程度、相關(guān)危險(xiǎn)因素及全身狀況等。危險(xiǎn)因素及全身狀況等。 2僅僅ALT3倍倍ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療，并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物。保肝治療，并酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物。 3ALT3倍倍ULN，或總膽紅素，或總膽紅素2倍倍ULN，應(yīng)停用肝損傷發(fā)生，應(yīng)停用肝損傷發(fā)

7、生頻率高的抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察。頻率高的抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察。 4ALT5倍倍ULN，或，或ALT3倍倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅索乏力等癥狀，或總膽紅索3倍倍ULN，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)住院采取綜合治療措施，物，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損傷患者應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝功能衰竭表現(xiàn)時(shí)應(yīng)積極采取搶救措施。有肝功能衰竭表現(xiàn)時(shí)應(yīng)積極采取搶救措施。分類分類藥品名稱藥品名稱休息、營養(yǎng)支持、維持水和電解質(zhì)及熱量平衡休息、營養(yǎng)支持、維持水和電解質(zhì)及熱量平衡等等還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑

8、、水飛薊素、雙還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑、水飛薊素、雙環(huán)醇、硫普羅寧、必須的磷脂、葡醛內(nèi)酯環(huán)醇、硫普羅寧、必須的磷脂、葡醛內(nèi)酯腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、茴三硫腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、茴三硫聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇腺苷三磷酸、輔酶腺苷三磷酸、輔酶A、肌苷和維生素類（非脂、肌苷和維生素類（非脂溶性）溶性）促肝細(xì)胞生長素促肝細(xì)胞生長素主要用于治療過敏癥狀主要用于治療過敏癥狀茵梔黃顆粒、中草藥等茵梔黃顆粒、中草藥等治療藥物性肝損傷的藥物：保肝治療：保肝治療： (1)還原型谷胱甘肽：還原型谷胱甘肽主要在肝臟合成，廣泛分布于各組織器還原型谷胱甘肽：還原型谷胱甘肽主要在肝臟合成，廣泛分布于各組織器官，

9、它與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合，具有對抗氧化劑破壞巰基及臟器、官，它與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合，具有對抗氧化劑破壞巰基及臟器、保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶的作用；保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶的作用；(2)甘草酸制劑：主要包括甘草酸二銨和異甘草酸鎂，該類藥物以對抗各類肝甘草酸制劑：主要包括甘草酸二銨和異甘草酸鎂，該類藥物以對抗各類肝臟炎癥著稱，兼有保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，臨床廣泛應(yīng)用于臟炎癥著稱，兼有保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，臨床廣泛應(yīng)用于各類肝炎的預(yù)防和治療；各類肝炎的預(yù)防和治療；(3)水飛薊素制劑：具有抗脂質(zhì)過氧化、清除自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性和促水飛薊素制劑：具有抗脂質(zhì)過氧化、清除

10、自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性和促進(jìn)肝細(xì)胞再生等作用；進(jìn)肝細(xì)胞再生等作用；(4) 硫普羅寧：該藥為含活性巰基的甘氨酸衍生物，是新型代謝改善解毒劑，硫普羅寧：該藥為含活性巰基的甘氨酸衍生物，是新型代謝改善解毒劑，具有較強(qiáng)的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝損傷，抑制過具有較強(qiáng)的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝損傷，抑制過氧化物產(chǎn)生，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善其功能的作用；氧化物產(chǎn)生，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善其功能的作用； (5)葡醛內(nèi)酯：具有保護(hù)肝臟及解毒作用，與含有羥基或羧基的毒物結(jié)合，形葡醛內(nèi)酯：具有保護(hù)肝臟及解毒作用，與含有羥基或羧基的毒物結(jié)合，形成低毒或無毒結(jié)合物由尿排出。成低毒或無毒

11、結(jié)合物由尿排出。降低膽紅素：降低膽紅素：(1)腺苷蛋氨酸：具有調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜流動(dòng)性，促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物合成腺苷蛋氨酸：具有調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜流動(dòng)性，促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物合成的作用；的作用；(2)熊去氧膽酸：具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫抑制和保護(hù)線粒體的作用，同時(shí)有明熊去氧膽酸：具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫抑制和保護(hù)線粒體的作用，同時(shí)有明顯的利膽作用，增加膽汁引流；顯的利膽作用，增加膽汁引流；降酶治療：降酶治療： 對于血清轉(zhuǎn)氨酶水平較高，且有因轉(zhuǎn)氨酶升高而出現(xiàn)乏力、食欲不振、對于血清轉(zhuǎn)氨酶水平較高，且有因轉(zhuǎn)氨酶升高而出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心和嘔吐等胃腸道癥狀者，可在保肝治療的基礎(chǔ)上適當(dāng)和短期使用降酶惡心和嘔吐

12、等胃腸道癥狀者，可在保肝治療的基礎(chǔ)上適當(dāng)和短期使用降酶藥物。代表藥物有聯(lián)苯雙酯，該藥為五味子丙素的中間體，能減輕因四氯藥物。代表藥物有聯(lián)苯雙酯，該藥為五味子丙素的中間體，能減輕因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT升高，該藥近期降低升高，該藥近期降低ALT作用較為肯定，作用較為肯定，但用藥后轉(zhuǎn)氨酶水平下降并不能反映肝細(xì)胞損害的減輕，甚至?xí)驗(yàn)檗D(zhuǎn)氨但用藥后轉(zhuǎn)氨酶水平下降并不能反映肝細(xì)胞損害的減輕，甚至?xí)驗(yàn)檗D(zhuǎn)氨酶的復(fù)常而掩蓋肝細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p傷酶的復(fù)常而掩蓋肝細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p傷。因此，對于進(jìn)行抗結(jié)核治療的患者，。因此，對于進(jìn)行抗結(jié)核治療的患者，無論是出于預(yù)防還是治療無論是出于預(yù)

13、防還是治療DILI的目的，均應(yīng)嚴(yán)格掌握降酶藥物的適應(yīng)癥和的目的，均應(yīng)嚴(yán)格掌握降酶藥物的適應(yīng)癥和使用時(shí)間。使用時(shí)間。改善肝細(xì)胞能量代謝：改善肝細(xì)胞能量代謝：腺苷三磷酸、輔酶腺苷三磷酸、輔酶A、肌苷和維生素類等可通過、肌苷和維生素類等可通過改善肝細(xì)胞能量代謝，在一定程度上起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用，也可以改善肝細(xì)胞能量代謝，在一定程度上起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用，也可以適當(dāng)使用維生素適當(dāng)使用維生素B等。脂溶性維生素的劑量較大時(shí)可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，等。脂溶性維生素的劑量較大時(shí)可能加重肝臟負(fù)擔(dān)，一般不建議使用。一般不建議使用。促肝細(xì)胞生長和肝功能替代療法：促肝細(xì)胞生長和肝功能替代療法：促肝細(xì)胞生長素可刺激正常肝細(xì)胞

14、促肝細(xì)胞生長素可刺激正常肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，可用于亞急性重型肝炎的輔助治療。重合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，可用于亞急性重型肝炎的輔助治療。重癥癥DILl患者可用人工肝支持療法或人工腎治療，必要時(shí)進(jìn)行肝移植。患者可用人工肝支持療法或人工腎治療，必要時(shí)進(jìn)行肝移植。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：抗結(jié)核藥物可發(fā)生過敏反應(yīng)，出現(xiàn)發(fā)熱、藥物性皮抗結(jié)核藥物可發(fā)生過敏反應(yīng)，出現(xiàn)發(fā)熱、藥物性皮疹、剝脫性皮炎、流感樣癥候群和過敏性休克等癥狀，同時(shí)并發(fā)疹、剝脫性皮炎、流感樣癥候群和過敏性休克等癥狀，同時(shí)并發(fā)DILI，此時(shí)患者的過敏反應(yīng)較為嚴(yán)重，除立即停用所有抗結(jié)核藥物外，還可此時(shí)患者的過敏反應(yīng)較為嚴(yán)重

15、，除立即停用所有抗結(jié)核藥物外，還可給予糖皮質(zhì)激素治療。給予糖皮質(zhì)激素治療。中草藥：中草藥：中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對急慢性肝病的治療有獨(dú)到之處，許多方劑有一中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對急慢性肝病的治療有獨(dú)到之處，許多方劑有一定效果。定效果。六、抗結(jié)核的后續(xù)治療六、抗結(jié)核的后續(xù)治療美國胸科學(xué)會(huì)指南：美國胸科學(xué)會(huì)指南：37dALT下降下降2ULN利福平利福平聯(lián)用或不聯(lián)用乙胺丁醇聯(lián)用或不聯(lián)用乙胺丁醇肝功指標(biāo)肝功指標(biāo)肝功指標(biāo)肝功指標(biāo)停藥調(diào)整停藥調(diào)整+異煙肼異煙肼英國胸科學(xué)會(huì)指南：英國胸科學(xué)會(huì)指南：肝功恢肝功恢復(fù)正常復(fù)正常異煙肼異煙肼 4天內(nèi)天內(nèi)100300mg/d利福平利福平4天內(nèi)天內(nèi)150450mg/d吡嗪酰胺吡嗪酰胺4天內(nèi)

16、天內(nèi)5001500mg/d（第（第17天）天） （第（第814天）天） （第（第15天天）n 國內(nèi)專家建議：國內(nèi)專家建議： 對于對于ALT升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患升高伴有總膽紅素升高或黃疸等癥狀的患者：者：ALT3ULN且且總膽紅素總膽紅素2ULN乙胺丁醇、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、鏈霉素、阿米卡星、氟喹諾酮類氟喹諾酮類（肝功好轉(zhuǎn)）（肝功好轉(zhuǎn)）+異煙肼異煙肼肝功正常肝功正常根據(jù)病情考慮加或不加根據(jù)病情考慮加或不加利福噴丁或吡嗪酰胺利福噴丁或吡嗪酰胺中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議 J. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2013, 10(36): 732-735.目前尚無高質(zhì)量的目前尚無高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)試驗(yàn)或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)n 1、國外在抗結(jié)核治療時(shí)，極少見預(yù)防性使用保肝藥、國外在抗結(jié)核治療時(shí)，極少見預(yù)防性使用保肝藥n 2、 國內(nèi)報(bào)道結(jié)果不一國內(nèi)報(bào)道結(jié)果不一 （建議在高危因素中使用保肝類藥物）（建議在高危因素中使用保肝類藥物） 對于以下六類高危人群可適當(dāng)預(yù)防性使用保肝藥物。對于以下六類高危人群可適當(dāng)預(yù)防性使