1、FDA 工業指南BACPAC I 藥物合成中的大宗活性藥物批準后的變更：化學、制造和管理文件該指南代表了當前FDA 對這一主題的看法。本指南沒有產生或授予給或關于某人任何權利，也不約束FDA 運行或對公眾起作用。如果這種方法滿足合適的狀況和法規的要求，人們可采用其中之一的方法。 . 緒論本指南描述了支持每項變更的化學、制造、信息和管理等方面文檔，并提供了報告分類的介紹。本指南適用于合成藥物及包括半合成藥物制備的合成步驟，僅限于藥物的結構能被很好的描述，雜質在推薦的水平上能夠得到監控。該法規包括以下內容：（ 1 ）生產場地、規模和設備的變更，包括各合成步驟及生成最終中間體的步驟，（ 2）除了最終

2、中間體外的原輔料、起始原料和中間體標準的變更，（ 3）生產工藝的變更，包括各步合成步驟及生成最終中間體的步驟。本指南不包括下述受到此影響的已批準變更： 合成肽（縮氨酸） 低聚核苷酸 放射性藥物 專門從天然資源分離衍生而得的藥物或用含生物技術的工藝生產的藥物 半合成藥物的非合成步驟對這些資料中沒有寫明的有關已批準的變更的指南，申請者可與合適的化學評價組聯系。 . 總的注意事項藥物生產方法的任何修改都將導致可能會引起不利影響的風險，包括在藥物的物理性質或現存雜質的水平或特性方面。一般認為，在藥物生產工藝的最后階段發生修改，與起始階段發生的改變相比，其變更的不利風險要嚴重一些。同時，也有一些改變（如

3、：設備或生產場地的變更），和比其他的改變（如：合成 路線的變更）相比，認為導致不利變更影響的可能性要小一些。然而，對于任何特別的改變，都沒有一個 簡單的規則來確定相關的風險系數。本指南僅限于接近和包括最后（步驟）中間體的變更。 . 變更的評價A 雜質類型的等效性進行一項變更后，要考慮到對雜質類型的等效性進行評價。如果對修訂后的三個連續批次的已分離中間體或藥品都進行了評價，并且每一批的檢測數據都足以證明： 對中間體的評價，未發現0.1%以上的新雜質（或0.2%以上，僅為獸用的中間體）。 對藥物的評價，未發現有超過ICH 指南 Q3A 所描述的新藥雜質最低限度要求的新雜質，或僅當用作獸藥時，未發現

4、有超過VICH 指南 GL10 所描述的獸用新藥雜質最低限度要求的新雜質。 每種現存的雜質應在規定的限度范圍內，或如果未規定時，應在或低于歷史數據的統計上限。 總雜質應在規定的限度范圍內，或如果未規定，應在或低于歷史數據的統計上限。 每種現存的殘留溶劑應在規定的限度范圍內，或如果未規定，應在或低于歷史數據的統計上限。 對于新的殘留溶劑，無論在中間體或藥物中，應在或低于ICH 指南 Q3C 雜質殘留溶劑中的推薦水平。或在僅供獸用的中間體/藥物中，應在或低于VICH 指南最后定稿的GL18 雜質殘留溶劑中的規定值。B 物理特性的等效性一般情況下，對藥物的等效性進行評價時，應考慮的關鍵因素僅只有藥物

5、的兩種物理特性，即晶型和顆粒度。然而，在個別情況下其他的物理性質可能也是很重要的。對于給定的變更，應考慮藥物物理性質的等效性，即將修改后的三個連續批的最后藥物與修改前有代表性的三個或多個連續批進行比較，用從每批檢測所獲得的數據以證明： 符合已建立的可接受晶型標準，或當沒有現存的可接受標準時，在歷史數據范圍內分離出單一晶型或晶型的混合物。 滿足原顆粒度的分布類型。IV. 變更類型1 場地、規模及設備變更a. 場地變更對于公司自有的設施及合同生產設施，場地變更包括中間體（含最終中間體）生產場地位置的改變。場地變更可能涉及到新合同生產設施的增加或對相關申請中已批準生產設施的重新布置。相對于其他生產步

6、驟而言，將現有生產步驟轉移到經批準的設施中進行生產，也應考慮為場地變更。對于不同生產場地的變更應進行報告。在同一生產場地內的變更，則不需要提交給FDA 管理當局，并且也不需要按本文件所述的要求進行等效性測試。除了第I 章所敘述的情況或公司已經對當局作出承諾要這么做之外，對于起始原料供應商的改變不需要提交給FDA 管理當局。新場地應有相似的環境控制（如：溫度、濕度、交叉污染）。生產設施應按照cGMPs 的原則運行。測試文本（如適當的話，提交作為主文件的修訂和或在年度報告中提交或作為申請的增補）應包括：新設施的名稱和地址。被轉移的生產步驟的簡要描述，設備和操作條件的任何變更的摘要，以及在新場地合成

7、路線是相同的聲明。雜質類型和物理性質的評價。該評價應包括（下同 ） ：雜質變化的報告及分析程序的描述；新場地生產的三個連續批的相關數據；用于對照的歷史數據，以及歷史數據源的描述。應提供對任何新的分析程序驗證資料的摘要，并且如果現有分析程序超出了其原來的使用目的時，也應提供驗證資料的摘要。若根據變更已建立起任何中間體雜質類型的等效性，那么對藥物（雜質）進行檢查是沒有不必要的。如果對藥物進行了檢查，且涉及到成品制劑性能的話，那么對其應建立下列等效性：（）雜質類型，和 （） 物理性質。如果藥物的雜質或物理性質之一無等效性，則仍希望繼續此變更的申請者，應事前提交一份經批準的增補材料。當不能建立等效性時

8、，則申請者應考慮此變更效果對藥品安全性和有效性方面（如：雜質確認、生物等效性研究）進行評估。報告形式：如果場地變更沒涉及最終中間體時，則只需提交年度報告。若場地變更涉及到最終的中間體時，則應及時提交增補 生效的變更。b. 規模變更規模變更包括超出了原始申請中批準的中間體（含最終中間體）批量的增加和減少。根據變更的數量級大小，不打算對規模變更進行分級。規模變更不需要提交給FDA 管理當局。c. 設備變更更換新設備不需要提交FDA 管理當局，即使該設備在已批準的申請中有具體規定。2 規格變更（質量標準放寬要做等效性）本節覆蓋了需進一步加工的中間體、原材料（如：溶劑和試劑）以及起始原料等放行規格的變

9、更。同時本節也包含了關鍵步驟控制的變更（如：監視反應進程的檢測方法或控制反應現象的檢測方法）件的變更，包含在生產變更下（見第IV.C 章） 。a. 根據藥典變化而進行的規格變更測試文本應包括：變更描述。更新的規格。報告形式：年度報告 。b. 提供更好質量保證的規格變更例如：更嚴格的可接受標準。用改進的方法取代現有的分析程序。與改進的專門分析程序相關的規格修訂。測試文本應包括：建議變更的理由及對任何新分析程序的簡要描述，包括對現有程序改進的討論。更新的規格。報告形式：年度報告c. 其他規格變更例如：放寬可接受的標準。刪除某檢項。用沒有確認的改進新方法替取代現有的分析程序。與起始原料、試劑或溶劑供

10、應商或級別變更相關的規格修訂。通常，如果屬于這種類型的規格變更，應對隨后的中間體雜質類型或藥物的雜質類型和/或物理性質造成的影響進行評價。如果非常清楚其不對下游的中間體或藥物的質量產生影響，則不必進行等效性評價。測試文本應包括：建議變更的理由及對任何新分析程序的簡要描述。如果適當的話（見上），應提供雜質類型和物理性質的評價。要求如前所述。如果合適的話，不提供等效性評價的理由。若適當的話，原材料的分析報告書和批放行數據。更新的標準。報告形式：如果變更效果對雜質類型和/或物理性質沒必要進行評價時，則應提交年度報告。若已證明變更對雜質類型和/或物理性質有影響時，則應提交增補 生效的變更。3生產工藝變

11、更本類變更包含了廣泛的與工藝相關的變更。當變更涉及到不同的溶劑、試劑、 起始原料或中間體時（亦可參見第IV.B 章，規格變更），要求提供新的規格。a. 不涉及新起始原料或中間體的變更（老原料，換配方）下列實例可能包括在合成過程、精制過程或返工操作中做出以下類型的一步或幾步變更：單元操作變更（如：在例行操作基礎上增加、刪除、順序變更或重復已有的單元操作）。原料（如溶劑、試劑）或輔料（如樹脂、加工助劑）的增加或減少。溶劑組分變更（而不是規格變更中包含的分析程序）。操作條件（如：溫度、pH、反應物化學換算方法、時間）。在大多數情況下都推薦進行等效性證明，但不是全部。測試文本應包括：變更描述。如果合適

12、的話，包含新試劑和溶劑的規格，以及供應商的分析報告書。雜質類型和物理性質的評價。要求如前所述。報告形式：如果在最終中間體之前，證明存在等效性，那么應提交年度報告。若證明在最終中間體或藥物階段存在等效性，那么應提交增補 生效的變更。（新b. 涉及到不同起始原料和/或中間體的合成路線中的一步或幾個步驟的變更原料，新配方）測試文本應包括：變更描述，并附有詳細 的新合成程序、操作條件和關鍵步驟及中間體的控制的描述。足夠的新中間體的結構特征數據。任何 新起始原料和/或中間體的規格。對雜質類型和物理性質的評價。要求如前所述。報告形式：如果證明在最終中間體之前存在等效性，那么應提交增補 30 天內生效的變更

13、。若證明在最終中間體和藥物階段存在等效性，則應提交提前批準增補。c. 重新定義某個中間體為起始原料的變更此類變更常常適用于增加建議的起始原料的商業用途。一般情況下，該建議的起始原料的規格應比中間體標準更全面（詳細）（如：額外的檢項和/或更嚴格的可接受標準）。 （提高質量標準）測試文本應包括：建議變更的理由和現行合成程序的概述。中間體符合當前定義和/或起始原料預期特性的證明。新的或已修訂的標準，重新定義的起始原料的新的或已修訂的分析程序的描述，并且如果可行的話，對下游中間體增加額外的檢項和/或更嚴格的可接受標準。重新定義的起始原料來源清單。應對新供應商的適用性或對現有供應商修訂后的工藝做出評估的描述。雜質類型和物理性質的評價。要求如前所述。提供建議的起始原料供應商的分析檢驗報告書。報告形式：增補 在 30 天內生效的變更。d.