1、    il-6在炎性肌病發病機制中的研究進展    何林蓉【摘 要】：炎性肌病患者存在il-6表達異常，病理狀態下肌肉中il-6可能主要由浸潤的單核巨噬細胞產生。il-6可能通過jak/stat通路調控衛星細胞的增殖分化，影響肌肉代謝導致肌萎縮，拮抗il-6/stat通路的治療可能在肌病治療中有效?！娟P鍵詞】：il-6;炎性肌病;肌萎縮;衛星細胞abstract：abnormal expression of il-6 was observed in inflammatory myopathies. il-6 was mainly expressed b

2、y infiltrating monocytes and macrophages. il-6 can modulate the proliferation and differentiation of satellite cell through jak/stat pathway， and interfere protein metabolism thus lead to muscle atrophy. treatment target il-6/stat pathway may be useful in myopathies.key words： il-6; inflammatory myo

3、pathy; muscle atrophy; satellite cellr592a1672-3783（2019）06-03-01白細胞介素6（il-6）是一種多功能的細胞因子，通過傳統及反式信號轉導兩種途徑結合il-6受體（il-6r），下游主要激活jak/stat信號通路，參與炎癥反應及免疫應答1。研究發現肌炎患者血清il-6水平顯著高于對照組2，在肌肉組織中也發現il-6表達上調。皮肌炎合并快速進展性間質性肺炎的患者血清il-6水平顯著高于對照組3，可能與不良預后相關。在臨床中也發現部分肌炎患者對il-6受體單抗治療反應好，故而探究il-6在肌炎發病機制中的作用具有潛在臨床價值，本文就可

4、能的機制作綜述。一 生理及病理狀態下肌肉中il-6的表達骨骼肌在運動后可釋放il-6，故而il-6也被認為是一種肌肉因子，肌肉同時也是il-6的作用靶組織。il-6是首個被發現在運動后分泌到血液的肌肉因子，il-6水平與運動時間及運動的肌肉量相關。生理狀態下，3小時的運動刺激后骨骼肌il-6表達是基礎狀態的22倍，休息后迅速恢復到基礎水平4。運動后il-6升高并不是因為肌肉損傷誘導的炎癥反應，研究也證實升高的il-6并不是來源于免疫細胞或肝臟，收縮的肌細胞本身是il-6的來源5。病理狀態下肌肉中il-6表達會改變，損傷再生的肌肉中il-6可由浸潤的巨噬細胞、中性粒細胞和衛星細胞產生。在肌肉損傷

5、/修復的小鼠模型中，肌肉中il-6表達上調，主要由浸潤的單核巨噬細胞產生，活化下游jak/stat3通路，促進巨噬細胞的遷移及成肌細胞的增殖6。在c蛋白誘導的小鼠肌炎模型中也證實上調的il-6主要由巨噬細胞表達，敲除il-6的小鼠注射c蛋白后5只小鼠中僅1只誘導出很輕的肌炎，而il-6r單抗治療可減輕c蛋白誘導肌肉組織炎癥，提示il-6可能參與c蛋白誘導的肌炎的發病7。在培養的人成肌細胞中加入前炎癥因子il-1或tnf可誘導產生il-68，故而浸潤的炎癥細胞可能還通過產生其他誘導il-6的前炎癥因子進而間接促進il-6表達。二 il-6參與調控肌肉萎縮病理狀態下持續il-6升高可能與肌肉萎縮相

6、關。健康人輸注相當于長期劇烈運動后水平的il-6可輕度增加凈蛋白分解，降低肌肉蛋白轉換及血氨基酸水平9。向小鼠輸注低劑量的il-6對肌纖維大小及重量沒有顯著影響，然而大劑量的il-6可以顯著降低肢體肌肉重量10。haddad等11通過對大鼠肌肉局部輸注相當于人運動后水平的il-6，發現實驗組肌肉蛋白含量減少，il-6/ stat通路上的stat3磷酸化上升、socs3表達上調，而生長因子及igf-1通路相關的s6k1、stat5蛋白磷酸化下降，提示il-6可能調控生長因子及igf-1通路影響合成代謝進而參與肌肉萎縮。tsujinaka等12發現il-6轉基因鼠肌肉重量低于對照組，過表達il-6

7、的轉基因小鼠10周齡時就表現出嚴重的肌萎縮，溶酶體cathepsins b表達上調，泛素mrna表達上調，而il-6r單抗治療可逆轉這種改變，提示il-6可能通過泛素蛋白酶體系統及溶酶體系統增加蛋白降解，促進肌肉萎縮，il-6r單抗可能有治療價值。三 il-6/stat通路影響衛星細胞增殖分化在肌纖維的基底膜及肌膜間存在衛星細胞，僅占肌細胞核的24%，但對于肌肉的損傷修復及再生具有重要作用。衛星細胞的激活、增殖及分化由一系列復雜的成肌調控因子（mrf）調控，其中myf5及myod對于成肌定向具有重要作用，而mrf4和myogenin對于終末分化有重要作用。轉錄因子pax7是衛星細胞的標記，是協

8、調mrf表達的關鍵蛋白。衛星細胞激活后表達myod及myf5，一部分衛星細胞pax7表達下調、myogenin從頭表達，分化為肌細胞進而融合形成新的肌纖維。一部分衛星細胞不進入分化程序，下調myod及myf5，自我更新增殖，維持衛星細胞儲備池13。price等14發現隨著小鼠年齡的增加，衛星細胞數量減少，全基因組測序發現不同年齡組差異表達基因富集于jak/stat信號通路。通過pcr驗證發現jak/stat通路的靶基因在老年組表達上調，且pstat3蛋白水平升高。在體外培養肌纖維中通過sirna阻斷jak2或stat3，發現pax7陽性衛星細胞數量增多，而pax7-/myod+的分化細胞數量減

9、少。在ctx誘導的肌肉損傷再生模型小鼠，通過局部肌肉注射jak/stat通路抑制劑發現肌肉衛星細胞數量增加。tierney等15發現肌肉損傷后衛星細胞參與修復的過程中stat3一過性磷酸化，且與myod1表達相關。體外衛星細胞培養發現il-6刺激促進stat3及myod1 mrna表達上調，而阻斷stat3后，myod1、myogenin表達均下調，影響衛星細胞的終末分化，這提示il-6介導的衛星細胞向前體細胞分化依賴stat3。進一步的模型小鼠體內試驗證實，在衛星細胞中敲除stat3不會打破正常肌肉中衛星細胞的靜止狀態，肌肉損傷后觀察5天及25天時pax7陽性細胞數量增加，但分化融合受影響。

10、上述研究提示il-6/stat3信號通路可能促進衛星細胞向肌細胞分化，抑制衛星細胞自我更新增殖，持續的stat3活化可能介導衛星細胞耗竭，周期性的應用il6/stat3抑制劑可能有助于增加衛星細胞數量，促進肌肉修復。綜上，病理狀態的肌肉中il-6高表達，可能主要由浸潤的單核巨噬細胞產生，通過jak/stat通路調控衛星細胞的增殖分化，影響肌肉的損傷修復，同時可能促進分解代謝和蛋白降解導致肌肉的萎縮，拮抗il-6/stat通路的治療可能有效，但還有待更多的臨床和基礎研究來證實。參考文獻forcina l， miano c， musarò a. the physiopathologic

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