1、13.穩定性實驗在這里你會找到以下問題的答案： 為什么需要進行穩定性試驗？存在什么樣的穩定性試驗？運輸條件是如何確定的？怎樣的程序和特殊要求是需要特別加以考慮的（指南）？文件的要求是什么？如何降低成本，以及在哪些領域能降低成本？數據應該如何評估（推測）？如何處理穩定性試驗的超標及超出趨勢結果？10.5定義藥品的穩定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。穩定型試驗的目的是考察原料藥、中間產品或制劑的性質在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、科學依據 ，以保障臨床用藥的安全有效。并且通過持續穩定性考察可以在有效期內監控藥品質量，并確

2、定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。10.6應用范圍穩定性研究是藥品質量控制研究的主要內容之一，與藥品質量研究和質量標準的建立緊密相關。其具有階段性特點，貫穿原料藥（API），制劑產品及中間產物的藥品研究與開發的全過程，一般始于藥品的臨床前研究，在藥品臨床研究期間和上市后還應繼續進行穩定性研究。10.7原則研發階段：應進行全面的穩定性實驗，以得到注冊所需所有數據。此數據用于證明環境因素對產品特性的影響，以確定包裝、儲存條件、復驗周期（API而言）和有效期。已上市階段：產品上市后，應進行適當的持續穩定性考察，監控已上市藥品的穩定性，以發現市售包裝藥品與生產相關的任何穩

3、定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化）；也用于考察產品上市后因變更對產品穩定性的影響。10.8穩定性分類按照中國藥典2010版及法規要求，我國的穩定性研究可以分為以下幾類：影響因素實驗加速穩定性實驗長期穩定性實驗持續穩定性實驗各公司根據需求及法規規定，還可以進行中間產品放置時間穩定性實驗，批量放大及上市后變更（如生產設備變更，原輔料變更，工藝調整等）穩定性實驗以及特殊目的穩定性實驗，例如對偏差調查等的支持性實驗。10.9要點10.9.1基本要求 （參考中國藥典 2010）穩定性試驗應遵循具體問題具體分析的基本原則，其設計應根據不同的研究目的，結合原料藥的理化性劑型的特點和具體的處方及工藝條件

4、進行。一般性要求如下：a. 影響因素實驗用1批原料藥或1批制劑進行。加速實驗和長期穩定性試驗用3批供試品進行。b. 原料藥供試品應是一定規模生產的。供試品量相當于制劑穩定性試驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑供試品應是放大試驗的產品，其處方與工藝應與大生產一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規模，片劑至少應為10000片，膠囊劑至少應為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，根據情況令定。c. 供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產所使用的供試品質量標準一

5、致。d. 加速試驗與長期試驗所用的供試品的包裝與上市產品一致。e. 研究藥物穩定性，要采用專屬性、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產物及其他變化所生成的產物）的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩定性結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查。f. 由于放大試驗比規模生產的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規模生產時，對最初通過生產驗證的 批規模生產的產品仍需進行加速試驗和長期穩定性試驗。10.9.2樣品儲存10.9.2.1標準儲存條件（按照氣候帶不同區域有不同要求）四個氣候帶的分類表氣候帶溫度相對濕度mbar*溫帶2145%11.2亞熱帶2560

6、%19.0熱帶（干熱）3035%15.0A熱帶3065%30.0B3075%*mbar：水飽和蒸汽壓各國家/地區被相應分配到以下氣候帶：氣候帶主要有英國，北歐，加拿大，俄羅斯氣候帶主要有美國，日本，南歐（地中海地區）氣候帶主要有伊朗，伊拉克，蘇丹氣候帶B主要有巴西，氣候帶A主要有加納，印度尼西亞，尼加拉瓜，菲律賓基于這種分類，表明大約90的全球藥品市場位于溫帶或亞熱帶氣候帶。在ICH指導原則Q1 A中的氣候帶和，已經作為標準貯藏條件。我國總體屬于亞熱帶（），部分地區屬濕熱帶（A），按照中國藥典2010版規定，長期穩定性實驗采用溫度為25±2、相對濕度60%±10% ， 或溫

7、度為30±2、相對濕度65%±5%，與ICH（美、日、歐國際協調委員會）采用條件基本一致。具體實驗儲存條件見下表：標準貯藏條件（依據ICH Q1A（R2）和ICH Q1F）對于氣候帶和溫度相對濕度長期試驗研究25±260%±5%中間條件30±265%±5%加速試驗研究40±275%±5%對于氣候帶和長期試驗研究30±265%±5%或75%±5%加速試驗研究40±275%±5%長期穩定性實驗或實時試驗：參考產品在指定期限內能保持質量穩定的實驗條件， 長期試驗選擇哪種實

8、驗條件-氣候帶&（25/60%RH）或者&（30/65%RH或30/75%RH）進行，由廠家自行決定。加速穩定性試驗：條件至少高于長期穩定性試驗條件15，用于加快降解反應的速度，使得相應的質量變更發生在早期階段。中間條件：是指在加速條件下因質量“顯著變化”或供試品經檢測不符合制定的質量標準而采用的替代條件，這也被稱為后備條件。按照中國藥典規定，應在30±2，65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液）進行，時間仍為6個月。一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括：1、形狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定，及晶型、水分等超出標準規定2、含量測定超出標

9、準規定3、有關物質如降解產物、異構體等超出標準規定4、結晶水發生變化藥物制劑的“顯著變化”應包括：1、含量測定中發生5%的變化（特殊情況應加以說明）；或者不能達到生物學或者免疫學的效價指標2、任何一個降解產物超出標準規定3、形狀、物理性質以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標準規定。4、PH值超出標準規定5、制劑溶出度或釋放度超出標準規定如果選擇氣候帶和的條件作長期穩定性研究，中間條件可以排除。除此之外，如下表描述的附加的標準條件應用于對溫度較不穩定的產品：溫度選擇性制劑的標準貯藏條件溫度相對濕度冷藏5±3監測冷凍貯藏20±

10、5備注：FDA草案中規定的冷凍溫度為15±2（FDA，1998）。FDA規定的吸入粉劑和氣霧劑貯藏條件的描述見下表：吸入粉劑和氣霧劑的標準貯藏條件（依據FDA）溫度相對濕度長期試驗研究25±275%±5%加速實驗研究40±275%±5%10.9.2.2包裝穩定性試驗樣品的包裝應與擬上市產品的包裝一致，應緊密，避光（如需要）。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。通常，對于原料藥，水蒸汽滲透性試驗用于包材的分級，例如通過硅膠吸收水分的重量測定所得，試驗條件為23/75%RH下儲存14天。原料藥包裝分類（依據水蒸氣滲透性）嚴密性

11、分類水蒸氣滲透性/天/升極密封A0.5mg密封B2.0 mg滲透C14.0 mg極易滲透D14.0 mg10.9.2.3樣品的準備取樣：穩定性樣品取樣應按照規定和需求進行，科學、合理、具有代表性。詳見第七章 “取樣”樣品量：通常，應儲存足夠量的樣品用于穩定性研究，如需要，應確保所有試驗都可以重復進行。許多公司選擇儲存雙倍的全檢樣品量 即使選擇簡化試驗方案設計 （例如，括弧法和矩陣）時，也必須按照全面設計的方案儲存所有的樣品樣品標識：儲存于每個條件下的樣品應作適當標示，反映出產品的名稱，批號，儲存條件和穩定性研究的初始時間等信息。例如10.9.2.4設備要求用于穩定性試驗樣品貯存的設備應按要求進

12、行確認，校正及定期維護，保證處于穩定的狀態。溫度/濕度布點測定應建議與設備驗證/再驗證同步進行。具體參考“實驗室設備的驗證及校正/維護章節。樣品儲存設備（恒溫恒濕箱）必須進行監控（計算機系統自動監控或者手工記錄等），維持溫度和濕度水平位于規定的范圍內。此監控檢查必須正確記錄。計算機系統自動監控應實行訪問控制，相關人員須接受進行培訓。設備應有報警系統撳控制系統故障失控，必須于緊急計劃中規定后續行動，并對異常情況有及時的記錄和調查。超出要求的情況及相應的處理措施，參見質量保證模塊“偏差系統”樣品應有足夠的儲存空間，同時應考慮備用設備或其它應急措施。如1、委托有資質的第三方負責樣品的貯存，委托應嚴格

13、按照法規和委托合同執行，詳見第十四章 “產品的檢驗”中“委托檢驗”部分。2、降低儲存條件，如：40/75%RH條件下樣品逐步地轉移至30/75%RH，30/65%RH，30/環境自然濕度，25/60%RH，25/環境自然濕度。30/65%RH條件下樣品可逐步轉移至30/環境自然濕度，25/60%RH，25/環境自然濕度。25/60%RH條件下樣品可轉移至25/環境自然濕度。30/75%RH條件下樣品可逐步轉移至30/65%RH，30/環境自然濕度，25/60%RH， 25/環境自然濕度。10.9.2.5挑戰性試驗儲存條件10.9.2.5.1.1影響因素試驗按照中國藥典2010版規定，如下試驗條

14、件分別用于原料藥及制劑的影響因素的測定原料藥制劑目的探討藥物的固有穩定性，了解其穩定性的影響因素和可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物的分析方法提供科學依據。考察制劑處方的合理性與生產工藝和包裝條件試驗批次1（如試驗結果不明顯，應加試兩批樣品）樣品形式將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成5mm的薄層，疏松原料藥攤成10mm的薄層去除外包裝，置于開口容器中高溫試驗60放置10days，于第5天，第10天取樣檢測。40 作為備份條件高濕試驗于25，,90%±5%RH條件下放置10天，于第5天，第10天取樣檢測,75%±5%作為備

15、份條件，（備注：除按照穩定性重點考察項目要求檢測外，同時應準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕5%以上，則于備份條件下試驗）。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75%±1%，15.660），KNO3飽和溶液（相對濕度92.5%，25）強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500 Ix±500 Ix的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測。設備：采用定型設備“可調光照箱”，也可用 光櫥，在箱中安裝日光燈數只使達到規定照度）當進行強

16、度試驗時，如產生過多降解產物時，試驗條件可以適當調整 根據藥品的性質必要時，可以設計其他試驗，如考察PH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩定性的影響。10.9.2.5.1.2反復低溫或凍融試驗對于易發生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品須通過低溫或凍融試驗來驗證其運輸或使用過程中的穩定性，作為影響因素試驗的一部分。具體方法如下：低溫試驗應包括三次循環，每次循環應在28條件下2天，然后再40加速條件下考察2天，取樣檢測。凍融試驗應包括三次循環，每次應在10至20條件下2天，然后再40加速條件下考察2天，取樣檢測。10.9.2.6特殊儲存條件除ICH標準儲存條件以外，對于特定的產品，尚需測定進一步的

17、儲存條件下的質量穩定性。例如：半滲透包裝產品的儲存條件（包裝于PE安瓿或PR瓶中的洗液，SVPs & LVPs鼻噴劑，眼藥等）半滲透包裝的標準貯藏條件對于氣候帶和溫度相對濕度長期試驗研究25±240%±5%中間條件30±265%±5%加速試驗研究40±2最大25%±5%對于氣候帶和長期試驗研究30±235%±5%加速試驗研究40±2最大25%±5%如果藥物制劑使用密閉容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃安瓿）包裝，環境濕度對此影響極小，則水分測定并不是必需的。在這種情況下，建議貯藏條件可以參

18、照下表：一般來說，在這些試驗中，相反，樣品往往是儲存在正常氣候箱中。密閉包裝的貯藏條件溫度相對濕度長期試驗研究25±2環境中間條件30±2環境加速試驗研究40±2環境擬冷藏的藥物制劑的貯藏條件參照下表擬冷藏藥物的貯藏條件溫度相對濕度長期試驗研究5±3貯藏加速試驗研究25±2環境若制劑擬深冷凍貯藏，參考以下建議表在這種情況下，不推薦進行加速試驗研究。但應對一批樣品在略高的溫度下（如：5±3或25±2）放置適當的時間進行測試，以了解允許的短期偏離標簽貯藏條件的溫度波動（短途運輸）范圍。擬冷凍貯藏藥物的標準貯藏條件溫度相對濕度長期

19、試驗研究20±5備注：FDA草案中規定的冷凍溫度為15±5（FDA，1998）10.9.3樣品提取10.9.3.1.1.1原則樣品必須按照穩定性試驗計劃從恒溫恒濕箱和其他儲存條件下按時取出樣品可以在一個允許的時間偏差范圍內取出。例如對于試驗點間隔至少為一年，則偏差為一個月是可以接受的。對于短期試驗點，允許的時間偏差應適當減少，并應予相應的SOP中予以規定。例如，在第三個月的試驗點，早于或晚于2周的預設時間是可以接受的對于加速試驗條件，樣品一般不推薦早于計劃取樣時間取出。另外，對于有效期月試驗點的樣品必須取出并進行檢驗。任何附加于計劃外的試驗間隔點取樣，必須經由責任授權人簽字

20、批準，并登記在冊，必須保證有足夠的樣品用于余下的 穩定性研究。從恒溫恒濕箱取出的穩定性試驗樣品應存放于適宜的位置等待試驗，并有明顯標示。樣品取出后，應作標記，并登記于相應的記錄中，進行試驗。10.9.3.1.1.2文件穩定性計劃：按照要求，應準備每年的穩定性試驗計劃，并得到相應負責人的批準，以用于指導穩定性試驗計劃的實施。穩定性試驗樣品記錄：每次取出的樣品數量必須記錄。10.9.4分析10.9.4.1原則所有的穩定性試驗樣品都需按照試驗方法進行試驗，穩定性特征試驗項目應規定于穩定性試驗草案中。試驗室對從貯存條件下取出的樣品應在標準操作規程中明確規定完成分析的時間，并必須在指定實限內完成，以避免

21、試驗數據缺少取出時間點的代表性。例如，對于一個月的試驗點樣品，推薦于2周之內完成測試，對于其他試驗點的樣品，建議自實際取樣日后4周之內完成測試，6周內完成報告。在完成分析之前，取出的樣品應在推薦條件下貯存（如冷藏等）10.9.4.2試驗點的設計由于穩定性研究的目的是考察質量隨時間變化的規律，因此研究中一般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化。考察時間點應基于對藥品性質的認識穩定性趨勢評價的要求而設置。 如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定性特點和劑型特點。對某些環境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間。各法規對中間間隔點稍有不同，但都比需覆蓋整個的產品

22、生命周期 例如，試驗時間表長期試驗研究ICH0、3、6、9、12、18、24、36、48、60月GhP，20100、3、6、9、12、18、24、36月，如效期長于,36個月，則每年一次直至有效期止加速試驗研究ICH0、3、6月Gh.P，20100、1、2、3、6月USA0、2、4、6月Japan0、1.5、3、6月10.9.4.3考察項目的定義穩定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期內易于變化，并可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥品的穩定性。根據藥品特點和質量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩定性的指標。一般地，考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾

23、個方面。具體品種的考察項目設置參考如下的中國藥典規定：附表 原料藥及藥物制劑穩定性重點考察項目參考表劑型穩定性重點考察項目劑型穩定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性以及根據品種性質選定的考察項目口服乳劑性狀、含量、分層現象、有關物質口服混懸性狀、含量、沉降體積比、有關物質、再分散性片劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度或釋放度散劑性狀、含量、粒度、有關物質、外觀均勻度膠囊劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內容物有無沉淀氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關物質、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關物質，應

24、考察無菌粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、 有關物質、霧粒分布栓劑性狀、含量、融變時限、有關物質噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關物質、霧滴分布軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質、分層現象顆粒劑性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性或溶出度或釋放度糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關物質、釋放度、黏附力凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關物質、粒度，乳膠劑應檢查分層現象沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關物質、分層現象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應考察無菌眼用制劑如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、

25、pH值、有關物質；如為混懸液，還應考察粒度、再分散性；洗眼劑還應考察無菌度；眼丸劑應考察粒度與無菌度搽劑、涂劑、涂膜劑性狀、含量、有關物質、分層現象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應考察成膜性丸劑性狀、含量、有關物質、溶散時限耳用制劑性狀、含量、有關物質，耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢查糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、pH 值口服溶液劑性狀、含量、澄清度、有關物質鼻用制劑性狀、pH 值、含量、有關物質，鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢查 注：有關物質（含降解產物及其他變化所生成的產物）應說明其生成產物的數目及量的變化，如有可能應說明有關物質

26、中何者為原料中的中間體，何者為降解產物，穩定性試驗重點考察降解產物。10.9.4.4消耗性試驗這種試驗是為了模擬多劑量容器的應按規定禁止使用（如糖漿、口服溶液、軟膏劑、滴眼液）。根據包裝上的說明，當產品含量只剩余10時即應該禁止使用。其次對化學和微生物性質（如無菌）分析和評價。這些調查結果將用于包裝信息，例如滴眼液應在開瓶10天內使用，超過期限則必須妥善處置。10.9.4.5靜脈注射劑的兼容性試驗許多的API都具有在塑料表面聚集的趨勢， 從而引起次劑量的浸出。 因此，所用的塑料容器和其他組分必須進行試驗，同時另外一種材質的塑料必須被選定（例如：硬塑料代替軟塑料）。如果需要，過濾性檢查試驗必須進

27、行。10.9.4.6橡膠塞和塑料組分的兼容性試驗這些兼容性試驗專屬 用于液體制劑和無菌粉針制劑。FDA推薦，除了使用藥典中描述的標準萃取溶劑進行試驗外，應附加更靈敏更專屬的試驗。例如口服溶劑，樣品倒置存放，然后用GC/MS或其他適宜的方法分析內容物可能的污染。外觀檢測非常重要，例如口服溶劑蓋子內的橡膠塞即為已知的污染源。10.9.4.7光學穩定性 （ICH Q1 B）原則按照ICH Q1A（R2）規定，新原料藥和產品的光照試驗的分析是必須的。 中規定了一般實驗條件。這個試驗的目的是為了證明光照的影響不會引起質量上的不可接受的變化。一般來說，一批制劑產品的試驗即足夠。API的試驗是強度挑戰試驗的

28、一部分，應于研發早期進行。光源光源必須符合D65/ID65的標準。ID65相當于室內簡介日光標準。如具有紫外-可見輸出的人造日光熒光燈、氙燈或鹵素燈也是適合的。若光源發射光低于320nm，應濾光除去。另外，樣品可暴露于冷白色熒光燈和光譜范圍為320400nm的近紫外熒光燈。試驗條件試驗進行時，溫度必須加以考慮使得光線的影響可以獨立評估。 如必要，一個包裹與OPAQUE膜中的控制樣品必須放置于樣品室（黑暗控制）。曝光必須至少為1200KIux.h, 并且由紫外成分產生的能量必須至少為200w.h/m2。APIAPI的屬性必須在試制階段納入考慮避免照射過程中升華，熔融或發生其他變化。API 必須在

29、所需的適宜的容器和陰涼處進行試驗。必須備注出：在早期的研發階段的挑戰性試驗中，特意采用光降解方法進行雜質研究，而后來的調查重點是分析樣品的保護措施。制劑產品最初使用未包裝的樣品試驗。如發生不能接受的變化，增加保護，首先以初級包裝開始，然后次級包裝（即市售包裝）。 基于試驗結果，其包裝必須改進，和/或配方更改。如同API一樣，產品的特性必須加以考慮，并且使用密閉容器排除外部影響。參數分析照射后，樣品的物理特性必須檢測-主要為外觀，含量和雜質。制劑產品還包括崩解時限和溶出度試驗。然后，必須確定必要的防護方式。評估一旦分析試驗完成，必須評估結果。 基于API或制劑產品在研發階段的經驗，對比質量標準做

30、出判斷。 相應的有有助于保護產品質量被負面影響的保護措施必須隨后確定。10.9.4.8微生物分析防腐：無菌以及非無菌藥品均可能含有防腐劑以保護制劑不受細菌和真菌污染。在批準的貨架效期結束時，在研發過程中必須確定最低含量。當低于處方中的防腐劑（如乙醇）需求量時，最低限度必須經過微生物挑戰試驗確認，以確定安全范圍（USP<51>）。FDA建議在貨架效期內的初次、末次時間點及每一年，與防腐劑含量測定同時進行分析。微生物限度：在非無菌藥品的穩定性試驗中，應進行定期核查的微生物限度的符合情況。美國藥典或歐洲藥典的規定同樣適用。無菌試驗：在穩定性試驗開始時，應對每一個批樣品進行無菌檢查。FDA

31、還建議應在貨架效期每年及結束時驗證內包裝的完整性。這個測試必須有足夠的專屬性和敏感度來檢測不合格品的缺陷。美國藥典中的無菌試驗（USP<71>）是用來確定樣本大小的。根據FDA的規定，已通過完整性測試的樣品，可同時用于其他物理化學調查。但在任何情況下都不要將這些樣品進行儲存及在以后重復使用。FDA 還明確指出，通過完整性測試被分析放行的樣品不能用于無菌試驗的替代品。熱原和內毒素：熱原和內毒素的檢查必須在穩定性試驗的開始和適當的時間間隔點進行。大多數的非腸道用藥，試驗僅需在開始和效期結束即足夠。對于干物質制造或溶液密封于安珀瓶中，只需在開始進行試驗。塑料容器和可旋蓋的玻璃容器，至少在

32、開始和結束時試驗。試驗方法和標準參見第十七章“微生物”章相應章節。10.9.4.9中間產品放置時間的研究持續穩定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產品。例如，當待包裝產品在完成包裝前，或從生產廠運輸到包裝廠，還需要長期儲存時，應在相應的環境條件下，評估其對包裝后產品穩定性的影響。此外，還應考慮對儲存時間較長的中間產品進行考察。此特殊穩定性試驗用以建立原料藥用于生產前的貯存時間以及需采取的防護措施。類似的調查也需進行去測定生產中間階段產品，如半成品包裝前的最長貯存時間及包裝容器。FDA一般接受30天的放置時間，更長的時限需要 至少一批產品被用于證明指定的適宜的包裝條件下的放置時間選擇。

33、通常，以下幾個方面需涵蓋在研究中：批次：至少一批，工藝驗證中， 批驗證批次可同時用于研究樣品量：至少雙倍量樣品，單獨包裝包裝：模擬擬定的包裝形式貯存條件：模擬最惡劣的貯存條件，（如可用恒溫恒濕箱）或真實的貯存條件（如生產的儲存間）取樣點：預期的最長儲存時間點及設計中間點關鍵試驗項目：參考穩定性試驗的重點考察項目，并結合劑型與藥品的特性，設計專署試驗。例如一片劑產品的生產過程中，如下階段可以適用于進行中間產品放置時間的研究產品生產階段試驗項目包裝貯存時間點原料分包裝后含量，雜質2層PE袋/鐵桶，內有5克干燥劑生產儲存間（1825）/（3065%RH）0,1,2,4周終混顆粒水分，含量，雜質2層P

34、E袋/鐵桶，內有5克干燥劑生產儲存間（1825）/（3065%RH）0,1,2,4周裸片（片芯）水分，含量，雜質，溶出度2層PE袋/鐵桶，內有5克干燥劑生產儲存間（1825）/（3065%RH）0,1,2,4周包衣液微生物限度，干物質玻璃瓶（密閉）冰箱（28）0,1,2周半包裝品（包衣后）水分，含量，雜質，溶出度2層PE袋/鐵桶，內有5克干燥劑生產儲存間（1825）/（3065%RH）0, 2, 4,8周10.9.4.10運輸條件的分析原則除標示的儲存條件外，轉運條件也必須關注。有時從制造商庫房到藥房的長途路線是必須監控的。必須保證藥品到達最終客戶是完整無損的。 適當時，須進行轉運驗證。驗證或

35、調查過程中，藥品必須與記錄溫濕度的記錄儀同時發送，藥品的質量需隨后通過試驗調查，從溫濕度記錄儀 logger 中得到的數據需評估。條件定義轉運條件一般如下規定：運輸條件類別名稱描述A深冷凍運輸在-15以下不間斷運輸和臨時存儲B不間斷冷藏運輸在+2+8溫度下不間斷運輸和臨時存儲C冷藏運輸在+2+8溫度下短暫間斷運輸和臨時存儲D受控在30以下短暫斷運輸和臨時存儲（最大周期1個月）E一般運輸和臨時存儲沒有特殊要求必要的運輸驗證按如下程序進行：產品被列為處于研發階段，必須進行檢查以確定在特定的條件下該產品是否會繼續保持包裝的完整。新產品經過三次運輸并在此期間進行數據記錄和評估。評估運營商，以確定他們是

36、否能符合如上表指定的條件，并簽訂商業和質量協議定期檢查運營商對條件的承諾，例如每隔兩年。10.9.5簡化方案設計10.9.5.1目的：為了將穩定性研究的人員和財務的付出保持在盡可能低的花費上，基于ICH QID，可以如下進行簡化試驗，目的為減少費用和試驗室的消耗，同時必須避免任何信息丟失。10.9.5.2原則：保證法規及比需的基本要求。括號法括號法是一種穩定性試驗的設計方案，它對某些設計因子（如規格、包裝大小和/或填充量）處在極端狀態的樣品，與完整設計方案一樣，在所有時間點進行試驗。這種方案假設：任何中間狀態樣品的穩定性可以用被試驗的極端樣品的穩定性所代表。括號法可以應用于處方相同或相近的多個

37、規格的樣品研究中。例如由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同規格的膠囊。凡粉末混合物在質量上是一致而其數量上不同時，必須提供理由。但是，括號法不適合用于質量上不同（其他輔料）的粉末混合物。應用實例涵括法計量50mg75mg100mg批次123456789包裝規格15mlTTTTTT100ml500mlTTTTTTT=已測試樣品備注：所有的樣品必須按照全面設計來存儲，括號法只能應有于最終的分析。如果無法確認被選擇受試的規格或容器尺寸和/或填充量確實是處在極端狀態，那么應用括號法是不合適的。矩陣定義：用統計學設計作為基礎，僅在特定的試驗點對選定的子因子進行試驗。樣品的子集變化從一個點到下一個點。

38、一般來講，所有的因子必須 在開始和效期點進行試驗。一般以 1/2 或 1/3 比例減少， 但真實的節約應低于此值。設計方案假設受試的每個樣品子集的穩定性代表著所給時間點上所有樣品的穩定性（同一制劑、次級包裝系統影響、設計因子、需考慮因素 etc）。應用實例以 1/2 減少量的矩陣設計矩陣法1（1/2設計，減少1/2）劑量50mg100mg批次123123試驗次數（月）0TTTTTT3TTT6TTT9TTT12TTTTTT13.1.1上市產品的穩定性試驗藥品在注冊階段進行的穩定性研究，一般并不是實際生產產品的穩定性，具有一定的局限性。采用實際條件下生產的產品進行的穩定性考察的結果，是確認上市藥品

39、穩定的最終依據在藥品獲得批準上市后，應采用實際生產規模的藥品繼續進行長期實驗。根據繼續進行的穩定性研究的結果，對包裝、貯存條件和有效期進行進一步的確認。藥品在獲得上市批準后，可能會因各種原因而申請對制備工藝、處方組成、規格、包裝材料等進行變更，一般應進行相應的穩定性研究，以考察變更后藥品的穩定性趨勢，并于變更前的穩定性研究資料進行對比，以評價變更的合理性。13.1.1.1追蹤（持續）穩定性實驗目的：保證按照固定驗證過的生產參數制造的產品質量維持在穩定的趨勢要求：至少每年一批必須放置于穩定性試驗，穩定性報告必須定期更新。可以按如下設計方案實施：僅在長期穩定性報告中標示的儲存條件下儲存在所有初級包

40、裝材料中儲存儲存足夠量的樣品以推動以年度為基礎的試驗直至有效期僅反析穩定性涉及的因子推薦每年進行測定，至少在有效期的開始，中間和結束點進行分析矩陣是被接受的出口美國的產品年度分析13.1.1.2承諾穩定性實驗（或理解為用于注冊的穩定性實驗？）目的：特殊類型的穩定性，其報告與試驗方案應提交給權威機構要求：應用于下面的情況原料藥和藥品制劑 轉移到生產上的穩定性研究，即生產的前 3 批產品已獲得批準，從變更引發的穩定性研究，例如生產的改變、處方或包裝的改變、廠房的變更。權威機構申請補交數據例如，如果新產品申請用的現有的穩定性數據不是來自于 3 批生產批次，則，則需承諾將最初三批生產批次放于長期穩定性

41、實驗和加速穩定性實驗。13.1.2評估穩定性數據評估的基本概念與單-多因素研究及全部-降低設計的研究相同。從正式的穩定性研究得到的數據，以及適宜的支持性數據都應進行評估，以確定關鍵質量屬性是否可能影響產品質量和原料藥或藥品性能。每個屬性應分開評估，并應全面評估判斷所復驗期或有效期，儲存、包裝條件，一般如下確定：貯存條件的確定應綜合影響因素實驗、加速實驗和長期實驗的結果，同時結合藥品愛流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按規范術語描述包裝材料 容器的確定一般先根據影響因素實驗結果，初步確定包裝材料和容器，結合加速試驗和長期試驗的穩定性研究的結果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的

42、合理性。有效期的確定藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果，進行適當的統計分析得到，最終又效期得確定一般以長期試驗的結果來確定由于試驗數據的分散性，一般應按 95% 可信度進行統計分析，得出和理的有效期。如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期， 如差別較大則取其最短的為有效期。若數據表明測定結果變化很小，提示藥品很穩定，則可以不作統計分析。如下ICH具體原則可供參考13.1.2.1欲貯存于室溫的API復驗周期和藥品有效期 的數據評估在加速儲存條件下無明顯變化a. 長期和加速試驗數據顯示很小或無改變和很小或無可變性：無需統計學評估，但須提交證據說明。復驗期和有效期限可以外推至最長支

43、持數據實限的兩倍但不超過 12 個月b. 長期和加速試驗數據顯示隨著時間推移有變化和/或變異：如果一個或幾個因子的變化顯著，長期數據的統計學分析是權宜于測定復驗期和有效期。如果存在批間或其他因素變異，其復驗期和有效期限不能超出所提交的合格數據的時限。 如果變化源于特定因素，特定復驗期或有效期可以指定到不同的計量產品。外推法允許 調和，取決于有效的數據：數據不能作統計評估或 統計評估未作，復驗期和有效期限可以延長到 1.5 倍的最長長期支持數據，最大允許延長期限為 6 個月。數據可以做統計評估， 如已做統計評估，復驗期和有效期限可以延長到 2 倍的支持數據的最長實限，最多允許 12 個月，支持性

44、數據要求來自注冊研究。加速儲存條件下明顯變化中間存儲條件的數據可以使用。a. 中間存儲條件無明顯變化：數據不能統計分析或未評估：復驗期和有效期限可以延長最多 3 個月于支持的長期數據的實限。支持數據要求與注冊批次數據可以進行統計分析：如完成統計分析，復驗期和有效期限可以延長至 1.5 倍的支持數據，最多允許 6 個月b. 中間存儲條件有明顯變化：如明顯變化發生在一個或幾個因素，復驗期和有效期限不能長于支持數據的實限。另外，復驗期和有效期限有可能被要求短于長期研究的支持數據實限。13.1.2.2欲貯存于冰箱中（2-8）的API復驗周期和藥品有效期的數據評估原則同室溫儲存產品。因其不穩定性，外推效

45、期需謹慎，另外，無中間儲存條件。在加速儲存條件下無明顯變化a. 長期和加速試驗數據顯示很小或無改變和很小或無可變性：無需統計學評估，但須提交證據說明。復驗期和有效期限可以外推至最長支持數據實限的1.5 倍但不超過 6個月b. 長期和加速試驗數據顯示隨著時間推移有變化和/或變異：數據不能作統計評估或 統計評估未作，復驗期和有效期限可以延長到 1.5 倍的最長長期支持數據，最大允許延長期限為 3 個月。數據可以進行統計分析：如完成統計分析，復驗期和有效期限可以延長至 1.5 倍的支持數據，最多允許 6 個月加速儲存條件下明顯變化變化發生于 3 個月和 6 個月之間a. 長期數據用于指定復驗期和有效

46、期限的基礎， 如外推法不可能，效期必須再取決于數據的有效性縮短。統計分析可以適用。b.變化發生在前 3 個月與上相同。 另外，對穩定性有影響的超出儲存溫度的行動需討論。13.1.2.3欲貯存于冷凍（-20）的API復驗周期和藥品有效期的數據評估長期數據用于標定復驗期和有效期。另外，一批可以儲存于高溫（5 度或 25 度）儲存條件的 短實限的穩定性影響。作最長三個月試驗，以得到數據證明超出13.1.3數據匯總所有的穩定性試驗結果和相關調查均需記錄，穩定性數據如下章“文件”方式報告，以保證從連續的樣品點產生的信息可以易于比較。13.1.4統計分析的程序這一分析的目的是為了建立一個高可信度的復驗期或

47、貨架期，以確保將來在相似條件下生產、包裝和貯藏的所有批次的樣品的定量特性在此期間內能符合認可標準的要求。一旦采用一種統計分析方法去分析注冊批次的數據，則應采用相同的統計方法進行后續穩定性承諾批次的數據。回歸分析是評價定量特性的穩定性數據和建立復驗期或貨架期的一種合適的方法。定量特性與時間的關系決定了這些數據是否需要進行轉換進行線性回歸分析。平均值的95%單側置信水平和定量特性交叉分析用于確定隨時間減少的定量特性（如含量）的復驗期或貨架期。而平均值的 95%單側置信水平上限將應用于隨時間增加的定量特性（如降解產物）。該程序可用于評估單批或經適當的統計分析后合并的多批次產品的復驗期或貨架期。備注：

48、如果一種 統計分析用于注冊批次，那么相同的統計程序應用于相應的承諾穩定性批次。線性回歸、合并檢驗和統計模型一般可應用于穩定性分析的定量結果評價13.2文件 13.2.1標準操作規程必須建立標準操作流程去描述穩定性試驗的程序和要求，復檢期/有效期聲明和推薦儲存條件和轉運條件的測定13.2.2穩定性實驗草案穩定性草案是穩定性研究的基本部分，應涵蓋藥品有效期，應至少包括以下內容：每種規格、每種生產批量藥品的考察批次；相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法；檢驗方法依據；合格標準；容器密封系統的描述；試驗間隔時間（測試時間點）；貯存條件（應采用與藥品標示貯存條件相

49、對應的中華人民共和國藥典長期穩定性試驗的標準條件）；檢驗項目，如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應說明理由。所有的穩定性草案必須有責任授權人批準后執行，注冊穩定性相關的試驗草案須經由注冊部相關責任人復核并批準。穩定性試驗草案必須在穩定性研究啟動之前得到相關責任人的批準。如果在市產品的持續穩定性程序不同于初始的長期穩定性試驗研究，則必須提交書面證明，作為上市批準檔案的一部分。13.2.3計劃每年的年度必須準備下一年的“年度穩定性計劃“ 一旦新的穩定性研究被啟動，補充性的“年度穩定性計劃”必須相應準備。如果需要，及時更新“年度穩定性計劃”添加補充性的計劃內容。必須按照 “年度穩定性計劃”進行

50、穩定性試驗管理。13.2.4記錄取樣: 樣品必須按照 穩定性試驗計劃按時取出，并及時記錄于相應的記錄中，同時，樣品必須轉移至相關實驗室登記及隨后的分析試驗，分析記錄應及時出具。原則詳見“原始數據管理”章節。 13.2.5報告穩定性報告應包含穩定性研究中收集的所有相關的數據，也包括對正在進行的或已完成的穩定性 研究所得結果的科學的數據評估和結論. 一般的，穩定性報告被要求按時撰寫和更新.穩定性報告須涵蓋下列部分，包括但不限于以下所列條款: 所選的批次產品性能的匯總介紹產品有效期批生產信息分析試驗和質量標準試驗結果與穩定性試驗草案的偏差結論數據表適當的趨勢分析和統計分析適當的統計分析圖表穩定性試驗

51、報告應由責任分析師撰寫/更新，并經由責任授權人批準。長期穩定性試驗和持續穩定性試驗應定期報告匯總，建議每年至少以中期報告或數據匯總表的形式報告一次。所有穩定性研究完成后，應出具最終的穩定性報告。13.2.6年度趨勢分析與評估在年度產品回顧的報告中，在回顧期限內從事的所有穩定性研究均需加以描述和評估， 對于復驗期/有效期的支持結論必須明確定義。13.3超出質量標準OOS/超出趨勢或預期OOE數值的調查處理13.3.1原則：應對不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢進行調查。任何已確認的不符合質量標準的結果或重大不良趨勢，都應向當地藥品監督管理部門報告；企業還應考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要

52、時應實施召回。調查程序參見“實驗室調查”章節，如下描述。13.3.2程序：13.3.2.1在市產品的OOS/ OOE的調查處理 A.持續穩定性試驗OOS/ OOE的調查處理原則：任何超出標準和超出趨勢的結果必須進行調查，并采取相應的措施質量警報：一旦追蹤穩定性試驗OOS結果被確認，生產商的質量保證部必須被書面通知，最好在短期內完成報告可能的召回：如果質量警報包含潛在的召回，召回的調查程序必須遵守產品失敗的調查：必須在制造方質量保證部的領導下，進行全面的產品失敗調查（見 模塊），對于即將生產的批次必須采取相應的措施。產品評估：在相關質量團隊的領導下，包含所有涉及的操作的全面的的產品質量評估必須進行，并需決定緊急行動，包含采取的召回，以保證現有的和將來批次的產