1、工藝用水系統驗證中的風險管理 李宇 2012.07.03內容概述系統設計中的風險控制系統安裝的風險控制系統運行測試中的風險控制系統性能測試中的風險控制第一部分 概述內容工藝用水及其質量風險制藥對工藝用水系統的要求常見的制水系統驗證的基本流程概述對工藝用水系統的要求保證制藥用水系統生產出的水在任何時候是好的， 工藝用水系統生產質量的穩定性和一致性是藥品生產關注的重大問題。第九十七條 水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行和維護應確保制藥用水達到設定的質量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。-新版GMP概述對工藝用水系統的要求：相關文件各國GMPs高純水檢查指南1993年FDA發布制藥工程

2、指南第四卷：水和蒸汽系統，2001年ISPE發布概述常見的純化水系統呼吸器原水WFI儲罐UV往使用點方向回 水總有機碳TOC砂濾反滲透、EDI絮凝劑水箱R3巴氏消毒器原水罐炭濾軟水器中間儲罐呼 吸過濾器保安濾器預處理系統制備系統分配系統概述常見的注射用水系統呼 吸過濾器多效蒸餾水機溫度WFI儲罐TOC總有機碳使用點循環水泵純蒸汽純化水制備系統分配系統概述1User Requirements Specification用戶需求Functional Specifications功能設計Design Specifications設計規范（詳細設計）Build System構建體系（DQ、建造）Per

3、formance Qualification性能確認Operational Qualification運行確認Installation Qualification安裝確認驗證的基本流程設 計發展5第二部分 系統設計中的風險控制內容關于URS預處理系統設計風險制備系統設計風險循環系統設計風險控制系統設計風險工藝用水系統的URS用戶需求User Requirement Specification，簡稱URS描述在滿足相關法規及標準的前提下，用戶通過設施設備等達到生產、檢驗或管理的目標所需要的條件的成文文件設計和驗證將圍繞URS展開工藝用水系統的URS用戶需求編制關注的風險點：建議采取團隊合作的方法

4、來完成，避免因一人或一個部門的知識和經驗的不足導致內容不完善需要盡早確定，盡量避免后期的改動Team work團隊合作QAengineervendoruser工藝用水系統的URS不完善的需求可能導致系統設計出現偏差或失敗當設計失敗的時候。QyD質量源于設計！預處理系統設計風險設計依據需要重點關注原水水質、工藝用水水質；原水水質：季節變化可能影響水質，需要提供一年四季的水質檢測報告；因環境的污染，建議提供歷年的數據，以便更全面的掌握原水質量變化的趨勢。預處理系統設計風險多介質過濾器主要由不同粒徑的石英砂等(如：錳砂、多孔陶瓷)材料組成，通過機械阻撓和吸附作用，截留水中懸浮顆粒、膠體、有機物，降低

5、原水濁度對膜系統的影響；預處理系統設計風險多介質過濾器風險點1：填料松緊不適度，填料過松導致產生溝沉現象，水未被充分過濾，過緊影響流速；組裝時應注意松緊度；風險點2：原水中含有大量的懸浮物和膠體，多介質過濾器的污染負荷較大，影響處理效果控制措施：通過在進水管道投加絮凝劑，采用直流凝聚方式（吸附、中和、表面接觸），使水中大部分懸浮物和膠體變成微絮體在多介質濾層中截留而去除；添加絮凝劑需要注意原水的PH值。多數的絮凝劑靠水解產生膠體起到絮凝作用，PH值在6.5-7.5時，其溶解度最小，利于膠體的形成。預處理系統設計風險活性炭過濾器利用活性炭的吸附作用來除掉水中的有機物和余氯；風險點：活性炭過濾器因

6、吸附了水中大量的有機物，導致微生物大量繁殖，從而影響預處理水質；測試數據表明消毒后平均3-6天后出水細菌數量可超過100cfu/ml；無專門的在線監測措施，取樣檢查將在幾天后知道結果；預處理系統設計風險活性炭過濾器的防污染控制措施：定期對炭濾裝置采取消毒措施，如巴氏消毒；巴氏消毒預處理系統設計風險炭濾對下游設備的影響當活性炭過濾器吸附飽和而又未及時更換活性炭時，原水中的鐵、有機物、余氯會直接進入軟水器，使樹脂中毒，樹脂一旦中毒，就無法用再生的方式使其恢復活性；同時余氯對下游的RO膜、樹脂會產生氧化作用；由于去除了氯，原水不再具有防腐的成分，水系統從此處以后，應避免盲管、死水段存在；下游水處理設

7、備必須具備微生物控制措施（清洗、消毒）。預處理系統設計風險原水軟化設計風險點：原水硬度過高，鈣、鎂鹽在反滲透膜表面因濃度急劇升高而形成難溶于水的沉淀物，堵塞反滲透膜孔，使反滲透膜的使用壽命縮短。控制措施：配備軟水器來軟化原水。通過水 力控制閥來進 行定時切換雙 罐設 計 一用一備制備系統設計風險反滲透膜1nm的污染物，去除率 90分子量300道爾頓，去除率 100 。制備系統設計風險阻垢劑的使用風險點：原水質量較差時，即使經預處理后，在進入RO膜之前仍然含有一定濃度的碳酸鹽、硫酸鹽，在反滲透時因濃縮而析出，沉積、結垢在膜表面，損傷膜元件；控制措施：使用阻垢劑來增加碳酸鹽的溶解度；按ISPE的指

8、南，純水生產中的填加物需要知道有什么成份，并在后續環節證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開不明確的專利產品。現在一些大型正規阻垢劑生產廠提供NSF（美國國家衛生基金會National Sanitation Foundation )認證證書，可以證明該阻垢劑可以加入飲用水中。制備系統設計風險CO2的去除風險點：二氧化碳可直接通過反滲透膜,，反滲透產水中過量的二氧化碳可能會引起產水的電導率達不到藥典的要求。控制措施1：在進入反滲透前可以通過加藥箱添加NaOH 調節PH值，使二氧化碳以離子形式溶解在水中，并通過RO膜脫氣，除去二氧化碳。控制措施2：如果水中的CO2 水平很高，可通過脫氣將其濃度降低

9、到大約5-10 ppm,脫氣有增加細菌負荷的可能性，應將其安裝在有細菌控制措施的地方,例如將脫氣器安在一級與二級反滲透之間。制備系統設計風險反滲透裝置的防污染措施風險點1：RO裝置分離的各種污染物質可沉積在膜表面，影響膜元件的性能；控制措施：設計自動沖洗功能，在工作結束后進行3-5分鐘的沖洗來加以去除。制備系統設計風險反滲透裝置的防污染措施風險點2：長期運行后，膜表面沉積較多的有機、無機鹽結垢，影響膜性能，影響水通量、產水水質；控制措施：配置清洗裝置，采用化學清潔劑，針對不同的材質的膜及污染進行清洗；但是應考慮清潔劑可能的殘留，建議使用的是成分明確的酸堿類清潔劑可以通過測試PH值來檢測。制備系

10、統設計風險多效蒸餾水機大多數的設備是標準設計，但是仍然需要關注以下風險點：材質風險要求316L不銹鋼；特別對于蒸餾水機來說，不合格的材料用于高溫部位生產注射用水,使用一段時間后其內部顏色是褐色的,停機一段時間后其內部就會有銹蝕的雜質脫落,在水中出現小黑點。這種雜質不易清洗，只有連續用水沖刷內表面的結垢后才會消失,但是藥品質量存在可能受到影響的風險。循環系統設計風險分配方式的設計不管采用哪種分配方式，其目的是：維持水質，防止退化；按一定溫度、流速輸送至使用點；合理的成本控制。循環系統設計風險分配方式的決策一旦選擇了一個系統配水概念，應仔細評價儲存和分配設計風險：環路的設計：是否需要串聯的或平行的

11、環路；冷卻方式：分支環路、多分支換熱器組合；再加熱的要求；工藝使用點的溫度要求：熱的(70以上)、冷的(410）或常溫的系統消毒方法(蒸汽,熱水，臭氧,或化學法)。分配方式設計可以參考ISPE推薦的8種分配系統設計方式。蒸汽冷凝液T循環系統設計風險1、批量水箱再循環設計調壓閥（任選）一只批量水箱供水 ，另一只水箱注水，并做水質測試蒸汽圖8-2 再循環系統批量水箱關注的風險點：每一批次的水都測試、跟蹤并標示；操作不方便，且常限于較小的裝置；T使用點循環系統設計風險2、支路/單路和有限使用點的設計限制孔（垂直安裝）蒸汽用在資本緊張、系統小和微生物質量不太關心的地方。適用于連續用水的系統T冷凝液關注

12、的風險點圖8-3 支路/單路和有限使用點 管路不用時積滯水，可能存在污染。必須制訂一個計劃，沖洗（例如每天）和消毒環路，使微生物污染保持在接受的限度；由于要指示整個系統水的質量，所以在非再循環系統中使用管路監測更為困難。（單路中的水質監測是風險點）優點：適用于多水溫或者使用點多的設計，用一個單一的環路會變交換器冷卻劑冷凝液冷卻劑熱水貯存箱T冷卻熱再加熱交換器T冷凝液蒸汽調壓閥（任選）循環系統設計風險3、單水箱平行環路設計圖8-4 單水箱平行環路的成本較高或壓力方面滿足不了要求。關注的風險點：主要問題是平衡各環路，以保持正確壓力和流量。這可以通過用壓力控制閥或為每個環路提供單泵來完成。一只貯水箱

13、搭配多個環路，兩個獨立環路，一個熱水分配和一個冷卻/再加熱環路。壓力控制閥蒸汽循環系統設計風險4、熱儲存、熱分配設計大部分的使用點都需要熱水(高于70)時可以選用這個配置。針對個別的低溫使用點可以采用終端冷卻調壓閥（任選）蒸汽熱水貯存箱T冷凝液目前廣泛采用的注射用圖8-5 熱水貯存、熱水分配 水設計方案、被管理機構 所普遍接受循環系統設計風險關注的風險點：水返回要通過罐頂部的噴淋球來確保整個頂部表面是潤濕的；系統溫度需要維持在 70以上（可以隨時監控回水溫度），儲罐溫度的維持是通過供應蒸汽到夾套里面,或者在循環環路上使用換熱器；防止循環泵產生氣蝕：可以通過計算高蒸汽壓的熱水在正的吸入高度下來解

14、決；呼吸器上凝結的冷凝水堵塞呼吸器，并由于未參與循環，可能帶來污染，可以在呼吸其上安裝低壓蒸汽夾套或電加熱夾套來解決；紅繡的形成：紅銹可以通過鈍化和在低溫下的操作來控制；防止人員燙傷。冷凝液熱水貯存箱冷卻劑蒸汽TT冷卻劑消毒/冷卻熱交換器冷卻劑冷卻劑循環系統設計風險5、常溫儲存、常溫分配設計調壓閥（任選）常溫儲存和分配，當水位降低后進行的消毒，從而獲得較好的微生物控制效果 冷凝液關注的風險點： 巴氏消毒需要注意溫度的監控，確保整個系統達到預期的消毒效果；消毒后需要冷卻來防止泵的熱量聚集、系統水溫升高臭氧在使用前必須完全從工藝水中去除,可以用冷卻劑冷卻劑貯水箱噴射桿UV射線（臭氧殺菌）臭氧發生器

15、AIT臭氧循環系統設計風險6、臭氧處理的儲存、分配設計調壓閥（任選）用紫外線照射破壞臭氧關注的風險點：使用存儲和周期性的臭氧環路來進行有效的操作，需要注意臭氧濃度，0.02ppm 到0.2ppm 的臭氧含量能防止水的二次微生物污染。紫外線輻射來去除。因此必須要證明臭氧已被去除,比如使用在線監測。用臭氧來控制微生物冷卻劑交換器T冷凝液蒸汽熱水貯存箱T冷卻熱冷凝液再加熱交換器冷卻劑循環系統設計風險7、熱儲存、冷卻與再加熱分配設計調壓閥（任選）蒸汽當有大量的低溫使用點時選用本設計可以節省大量終端冷卻器關注的風險點：驗證到底多少時間的低溫不會造成水質不合格，然后控制低溫時間不要超過此時間長度是非常重要

16、的。特別注意回水溫度。交換器冷卻劑冷凝液冷卻劑熱水貯存箱T冷卻熱20%的流量80%的流量蒸汽循環系統設計風險8、熱儲存、獨立分配設計調壓閥（三通）用水時冷卻，不用水時恢復高溫運行，一部分水回到儲罐進行噴淋，一部分在管道中高速運行關注的風險點：恢復高溫運行前需要排放長時間冷卻的水。驗證到底多少時間的低溫不會造成水質不合格，然后控制低溫時間不要超過此時間長度是非常重要的。循環系統設計風險終端冷卻的設計風險工藝終端經常需要經冷卻的水，需要設計專門的冷卻方式，并配備雙管板換熱器來實現。設計風險主要關注：換熱器及下游管路能否消毒、使用過程中是否有冷卻后的水回流到主循環系統的風險常見的設計有以下三種：環路

17、熱環路冷卻劑清潔蒸汽循環系統設計風險1、單使用點的冷卻設計冷卻劑T至使用點經常進行排水沖洗換熱器和下游管路，需要定期使用純蒸汽進行消毒。循環系統設計風險2、使用點熱交換器和多路/支路用戶的冷卻設計熱水環路熱水環路冷卻劑冷卻劑使用點與單使用點冷卻設計一樣，需要經常進行排水沖洗換熱器和下游管路，需要定期使用純蒸汽進行消毒。T熱水環路熱水環路使用點循環系統設計風險3、支路冷卻設計限制孔（垂直安裝）支路中的熱水對支管路起到消毒作用，但其風險點主要體現在使用 支管的冷水時，可能存在冷水回到主管 ，通常可以在回路上安裝一個隔膜閥來防止冷水回到主管路；冷卻劑可在此安裝一個隔膜閥防止冷水的回流冷卻劑循環系統設

18、計風險3、支路冷卻設計（改進型）42StillStorage tankPumpBall valves0.22um filterPlate heat exchangerKEY43StillStorage tankPumpsT CTOCDiaphragm valvesT - Temp probeC- ConductivityTOC - Total Organic CarbonDouble tube sheet heat exchangerKEYSpray ballBack Pressure Regulator循環系統設計風險換熱器的設計風險點：換熱器中焊接點出現泄漏，導致管程、殼程中的工藝用水與換

19、熱介質發生交叉污染循環系統設計風險換熱器的設計控制措施：設計成雙管板結構，避免泄漏帶來的交叉污染內外管板中間保證一定的距離, 可識別泄漏循環系統設計風險兩種結構的雙管板設計U型直通式循環系統設計風險直通式雙管板設計風險風險點1：雙管板設計面臨滲漏風險,假如脹接工藝不合理,脹接處變薄會出現裂紋,外界介質與成品水交叉污染將造成熱源不合格;循環系統設計風險直通式雙管板設計風險風險點2：另外一種情況是, 由于設計原因沒有考慮膨脹節使筒體與列管之間熱應力大小不一致,管子的脹接部位將超出受拉極限而斷裂,該處一旦破壞就將不可修復;循環系統設計風險U型雙管板設計風險風險點：U型換熱器內部的管道采用焊接工藝連接

20、，可能出現焊點泄漏，導致工藝用水與介質的交叉污染；措施：采用整體制造工藝的管道或自動焊接（提供內窺鏡檢測報告）；焊接，可能出現泄漏循環系統設計風險系統用水量和容量的設計因各工藝使用點的使用條件不同，工藝用水的用水情況差異較大；與用水的連續性有關；與系統壓力有關；與用水點的溫度有關（高溫、低溫）；與用水點的多少有關；循環系統設計風險系統用水量和容量的設計關注的風險：因系統水量確定不滿足工藝需求，可能導致輸送能力不足，管路中的水流形不成湍流，在回水總管路中水流速達不到最低的要求（1m/s），嚴重的可能出現空管的現象；控制措施：因此在計算用水量前需要確定工藝用水的儲存、分配系統的設計方式，在此基礎上

21、確定工藝過程中的最大瞬時用水量，并進一步確定系統容量。設備流速日用量注解需求量L/min因數設計量L/min需要量L/day因數設計量L/day循環系統設計風險系統用水量的確定每個使用點應當注解進水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，以便確定實時的用水量循環系統設計風險系統用水量的確定工藝過程中最大用水量的標準，根據藥品生產的全年產量，按照具體每一天分時用水量的統計情況來確定；循環系統設計風險系統容量的確定根據用水量確定系統容量，儲罐容量，泵的流量；與藥品生產的周期長短有關；儲罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍；儲罐與制水設備的結合能滿足高峰用水量；制水的產能能滿足正常用水量；泵的最大流量

22、能滿足高峰用水量+回水流量。循環系統設計風險儲罐設計的風險關注點形式：首選立式，避免多罐設計，便于排盡；材質、內壁電拋光、是否耐壓、是否保溫；安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器（需要夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼）；罐蓋、人孔應采用密閉設計；配備噴淋球，回水經噴淋球進行噴淋到罐壁；回水溫度、儲罐溫度、壓力監控（WFI）；必要時設計充氮保護，但需經除菌過濾。控制系統設計風險控制系統的設計通常需要設計自動控制系統、手動控制系統，自動控制系統用于日常運行控制，手動控制用于緊急情況的控制；控制系統的形式分為：手控式本地儀表、半自動控制系統、自動控制系統、全集成系統；自動化水平應適合于企業情況；可以參考GAMP5，使

23、其符合法規的要求。控制系統設計風險控制系統常見的功能設計人機界面的權限設計；自動控制原料水、蒸汽機冷卻水的進給；儲罐液位與制水設備的聯機；制水設備產水不合格自動排放或回流；用水點開關與溫度調節；對一些運行參數可以設置顯示、監測、記錄、報警功能，如：電導率、溫度、PH值、TOC、流速、壓力等。控制系統設計風險電導率監測的風險點既可用在線電導率連續監測制藥用水的質量，亦可用在線導電儀作最后質保試驗，因此就不必對水樣作定期試驗室分析。溫度對導電率測量有很大影響。為了消除溫度依賴，多數儀表，包括電率探頭和一種或多種算法溫度傳感器都將實際校正到標準溫度。不過，由溫度補償算法本身不精確，所以補償導電率測量

24、不適于USP純化水和WFI的重要質保試驗。當使用在線導電儀作USP純化水和WFI最后質保試驗時，必須按USP要求測取非補償導電值和水溫。過程控制和監控嚴格使用的補償導電值不受USP要求的支配。控制系統設計風險電導率監測的風險點為了能正常工作，導電傳感器的安裝方式必須能使水不斷流過傳感器，這樣，氣泡或固體顆粒就無法在電極里變成截留物質。氣泡將導致預導電讀數低于預期值，而固體顆粒會影響各個方向的導電性。監測點主要設置于：制水設備出水點、分配系統回水點。控制系統設計風險溫度監測的風險點溫度經常在各部位監測和/或控制，以保證設備最佳運行和/或控制微生物。如果水溫度超過許可范圍，則可使用溫度聯鎖裝置，以

25、防損壞薄膜、樹脂或設備。在控制溫度或使用熱消毒的配水系統中，溫度認為是至關重要的，它能保證系統正確運行或有效消毒。此時的安裝位置應注意安裝于最冷點（遠點），如注射用水系統的總回水點。控制系統設計風險PH值監測的風險點經常用標準溶液校準PH計；安裝時注意要求流速恒定，確保有較好的重現性；監測點主要設置于：RO膜的上下游、分配系統回水點。控制系統設計風險總有機碳監測風險點既可用于過程中監控，也可用于最后的質保測試，可不必做定期的實驗室測試，但儀表精度、系統適用性、試驗方法和核準步驟必須符合USP要求。監測點主要設置于：分配系統回水點。控制系統設計風險流速監測的風險點供水和制藥水系統的預處理區段可使

26、用各種流量計，包括磁流計、質量流量計、渦流計和起聲波計。所有儀表都應按照生產廠說明進行安裝，以便保證正確操作。水流速率（或速度）可幫助減少微生物生長，并保持熱或冷系統的溫度。水流速率一般在起動進行驗證，但不連續監測。水流速率可以變化，并可監測，以供參考。控制系統設計風險壓力監測風險點水壓可在純化過程中監測和控制，以保證設備最佳運行。通過濾清器監測壓差，以指示何時需要更換清洗裝置或零件。通過樹脂床測取壓差，可用于發現樹脂污垢和流量分配不佳。監測RO膜前后壓力，可提供膜污垢和銹垢預警。如果使用點要求最低壓力，那么，配水系統壓力控制是至關重要的。一般認為壓力不是臨界參數，不過，系統應始終保持正壓。壓

27、力一般可監測，但僅供參考。內容材質焊接管道安裝盲管檢查呼吸器閥門水泵表面光潔度清洗與鈍化第二部分 系統安裝的風險控制系統安裝的風險控制材質風險材質不符合要求是高溫系統出現紅繡的原因之一，嚴重的可能出現生銹的現象。安裝前需要檢查材質報告和材料上的爐號。AISI 316LAISI 304AISI 304LCMax 0.030Max 0.08Max 0.03Fe62 69657165 71SiMax 1.00Max 1.00Max 1.00MnMax 2.00Max 2.00Max 2.00PMax 0.040Max 0.045Max 0.045SMax 0.030Max 0.030Max 0.03

28、0Cr16.0-18.517.0-19.017.0-19.0Ni10.0-15.08.0-11.08.0 - 11.0Mo2.5-3.0-系統安裝的風險控制不同材質的成分組成高韌性可塑性不銹性耐腐蝕性系統安裝的風險控制表面光潔度的風險表面粗糙度Ra,單位um，表示材料表面高度偏差的平均數；Ra越大，表面越粗糙；與工藝用水接觸的表面應拋光，表面粗糙度0.25um-0.65um為宜；表面的光潔度較低時，細菌容易附著于系統內壁，利于生物膜的生成。系統安裝的風險控制表面光潔度與清洗時間的關系系統安裝的風險控制電拋光的作用電拋光前電拋光后表面拋光減少微生物及雜質的滯留，控制生物膜的形成系統安裝的風險控制

29、管路的切割與平整管材切割，應保持平整、無變形必要時對管件用平口機進行平整處理系統安裝的風險控制焊接TIG焊接-鎢極惰性氣體保護焊接；常用的惰性氣體主要為氬氣，故稱鎢極氬弧焊，充氣時間一般為30分鐘以上；分為人工TIG焊接、TIG自動焊接；TIG焊容易控制焊縫成形，實現單面焊雙面成型，主要用于薄件焊接或厚件的打底焊。系統安裝的風險控制人工焊接及其風險系統安裝的風險控制自動焊接電極圍繞管道外壁旋轉完成焊接過程系統安裝的風險控制自動焊接優點：通過試驗確定標準的焊接參數，連續焊接能夠保證質量；全封閉焊接頭同時保護內外兩側；通常不需要填充材料；可將人為失誤減至最少，對材料的破壞性較小。關注的風險點：焊接

30、的管材應由較好的同心度；確定焊接參數，焊接樣品，焊樣需要留樣備查；每個焊縫需要編號，制作軸測圖；焊接記錄和焊接人員的資質等施工文件需要保留；惰性氣體保護效果；焊縫需要進行質量檢查。系統安裝的風險控制焊接質量檢查外觀檢查：焊縫光滑平整，無縫隙、砂眼、異物或其他夾雜物；焊接后表面顏色幾乎沒有改變，允許有黃色或稻草色；不允許黑色或藍色，更不得出現氣泡或炭化現象；焊接不透不準補焊；內部檢查：一般按照20%焊口抽樣內窺鏡檢查，5%X射線探傷；系統安裝的風險控制內窺鏡檢查要求平整，無焊接缺陷系統安裝的風險控制惰性氣體純度對焊接質量的影響氬氣保護焊接的變色區殘余氧含量的影響氮氣、氫氣保護焊接的變色區殘余氧含

31、量的影響系統安裝的風險控制管道連接需關注的風險點一般首選焊接，其次是衛生快接方式；與設備泵、閥和工器具連接的衛生夾子可能存在的風險：仍然存在縫隙，可能存在污染；墊片材料應符合權威部門的要求；墊片的老化現象。系統安裝的風險控制管道安裝關注的風險點管道安裝須保持坡度，一般規定為管長的1% ，保證所有管內的水都能排凈；避免盲管、死水段，不可避免時符合3D規則；管內如有積水，必須設置排水點或閥門，注意：排水點數量應盡量做到最少；系統安裝的風險控制管道試壓關注的風險點管道安裝質量需要確認，防止系統存在泄漏；通常需要進行水壓試驗：機械強度試驗、連接嚴密性試驗；應斷開儲罐、熱交換器、泵等設備，否則試壓壓力不

32、得超過設備允許壓力；管道機械強度試驗壓力一般為工作壓力的1.5倍，但不得低于0.3Mpa，保壓時間20分鐘，管道無異常現象，壓力不下降即為合格；嚴密性試驗壓力為工作壓力加30Kpa，焊縫無泄漏，壓力不下降或下降不超過0.02Mpa即為合格。系統安裝的風險控制盲管檢查長度不符合要求的盲管中存留了部分不參與循環的“死水”；三種判斷方法（推薦）FDA高純水指南中的6D：主管中心到閥門密封點不超過支管直徑的6D；ISPE工程指南文件中的3D：從主管外壁到支管閥門密封點的 長度不超過3 倍支管直徑；ASME BPE的2D：從主管內壁到支管盲端或閥門密封點不超過支管內徑的2D。D=支管的直徑閥的密封點死水

33、段系統安裝的風險控制T型閥零死水段系統安裝的風險控制呼吸器安裝的風險點除菌級，防止外界空氣中粒子和微生物的污染；為了防止冷凝水堵塞濾芯和冷凝水的污染，可以配置電加熱；安裝前需要進行完整性檢測，拆卸后再次進行檢測，確保期間濾器出處于完好狀態；完整性檢測的方法：泡點測試、水侵入試驗。系統安裝的風險控制呼吸器完整性測試起泡點法測試原理：當濾膜和濾芯用一定的溶液完全浸潤,然后通過氣源在一側加壓(我們儀器里面有進氣控制系統,可以穩定壓力,調節進氣),隨著壓力的增加,氣體從濾膜的一側放出,表現膜一側出現大小、數量不等的氣泡,通過儀器判斷出對應的壓力值就是泡點。水侵入法測試原理：水侵入法專用于疏水性濾芯的測

34、試，疏水性膜抗拒水，孔徑越小，把水擠入疏水膜中需要的壓力越大。所以在一定的壓力下，測量擠入濾膜中的水流量來判斷濾芯的孔徑。系統安裝的風險控制閥門截止閥浮球閥蝶閥罐底閥隔膜閥截止閥球閥 蝶閥隔膜閥放氣閥系統安裝的風險控制閥門的結構風險普通球閥由于設計結構會存在污染，如球體與閥體之間的摩擦產生微粒，關閉時部分水被封閉在球體內，一般用于預處理系統；純化水系統可以選用蝶閥，其結構是由碟片的旋轉來產生開閉，較球閥更能滿足工藝用水的衛生要求；注射用水系統一般要求采用隔膜閥，結構特點是其操作系統不與工藝用水接觸，僅膜片接觸工藝用水，且其材質符合要求。系統安裝的風險控制隔膜閥的結構與工作原理：閥蓋橫隔膜閥體隔

35、膜系統安裝的風險控制隔膜閥的材質風險閥體材質316L不銹鋼；隔膜為PTFE（聚四氟乙烯）、EPDM（三元乙丙橡膠）的復合材料，耐高溫、腐蝕，性質穩定，與工藝用水相容性好；表面拋光，高光潔度（1.00.25um）；鍛造閥體較鑄造閥體具有更佳的可焊接性、耐腐蝕性（鐵含量更低），表面無氣孔，易于拋光處理。鑄造閥體鍛造閥體系統安裝的風險控制隔膜閥安裝的風險點傾斜式安裝，排盡殘余的水；不同隔膜閥類型、不同廠家生產隔膜閥、不同公稱流量隔膜閥安裝傾斜角度不同；傾斜角度一般為20-45，建議按照供應商要求安裝。系統安裝的風險控制普通取樣閥隔膜取樣閥取樣閥的結構風險不宜安裝過多的取樣閥門，防止帶來意外的污染內部

36、靠螺紋進行升降，注意避免超過3D系統安裝的風險控制水泵的風險點材質風險：泵體、葉輪材料就是316L；所有與注射用水接觸的部件，表面必須光滑，焊縫必須拋光的316L材料，密封墊應是無毒無揮發的材料，如聚四氟乙烯或硅橡膠；結構風險：宜選用半開式葉輪的離心泵、泵殼，半開式葉輪既便于清洗，又裝卸方便、衛生。管口的連接為快開型，泵應在120的溫度條件下能正常運行。系統安裝的風險控制水泵安裝風險要求選用的水泵能在湍流狀態下正常工作，湍流能夠阻礙微生物膜的形成。送水泵的型式和安裝方式應方便排盡系統內積水和不積存氣體，可保護性自身排放，但應注意死角；45 度排水角度，蒸汽在線滅菌后泵體上部不積存氣體 (SIP

37、)；氣室系統安裝的風險控制氣蝕和泵的安裝位置水泵的位置通常是系統的最低處，以避免出現“氣蝕”；出現氣蝕會導致葉輪、泵表面被液體沖擊的力量“腐蝕”，形成蜂窩狀，增加震動和噪聲，影響液體的正常流速，嚴重的可能斷流；一般清水泵的氣蝕安全余量為-0.3m，安裝時可根據泵的吸入段阻力、液面壓力和溫度及對應的氣化壓力來計算泵安裝的位置，防止氣蝕的發生。系統安裝的風險控制系統清洗與鈍化預沖洗：純化水循環清洗大約10min；堿洗脫脂：1%堿液（70）循環清洗約1-2h；鈍化：8%的硝酸（化學純）溶液，4952循環60min，并用純化水沖洗至中性。Cr Cr FeFeFeFe系統安裝的風險控制系統清洗與鈍化在管

38、道表面生成厚度為510-4-5010-4的鈍化層；具有高度抗氧化和抗腐蝕的能力。Fe鈍化后管道表面 FeFe CrCrFeCrCr CrCrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrO CrOCr CrFe焊縫 Fe無鈍化保護層CrO 鈍化保護層系統安裝的風險控制鈍化的檢查“藍點法“檢查用濾紙浸漬檢測溶液后，貼附于待測表面或直接將溶液涂刷于待測表面，如表面鈍化膜不完善或有鐵離子污染，即呈藍色。鈍化儀檢查第四部分 系統運行測試的風險控制內容工藝用水參數管理流速的風險控制噴淋系統功能測試的風險控制控制系統功能測試風險控制系統運行測試的風險控制運行測試按照說明書、功能設計(FS)的核查

39、和確認；單一設備的啟動和停止測試；按設備逐個確認，按設計和操作手冊檢測其運行參數系統聯機運行測試；整體系統運行參數確認，重點是分配系統，壓力、水位、溫度控制、溫度、電導率等參數確認動力故障及恢復測試：停電、停水緊急停機測試控制系統的測試 按URS、FS確認，特別是監測、顯示、控制和數據記錄等系統運行測試的風險控制設計參數：設計者規定的參數的精度范圍。如電導0.5s/cm，以水源水質特性及用水要求為依據 ，應考慮源水一年甚至數年的水質數據 。正常操作參數：選用適當的，經濟的技術手段，選擇生產者/操作者的實際正常運行參數。如電導1.0s/cm。最大可允許參數：生產者/操作者最大可允許的參數。如電導

40、1.3s/cm。工藝用水參數管理行為限度(Action Limit)報警條件(Alert Limit)設計參數正常操作參數最大可允許參數系統運行測試的風險控制流速的風險控制適當的流速可以幫助控制微生物的生長；不是法規的要求，是工程上的方法；系統流速測試一般要求雷氏參數 Re10000（此時形成真正的湍流狀態），系統流速使用范圍是1m/s-3m/s；高峰用水量時，回水最小流速短時間1m/s也是可以接收的；系統流速不宜高于3m/s，過高流速會導致壓力損失加大、管道振動、自動閥門開關沖擊大、開閥門時倒吸空氣等一系列問題。系統運行測試的風險控制噴淋系統功能測試的風險控制噴淋效果與噴嘴的形式有密切關系：

41、三種不同的噴淋裝置及其覆蓋方式固定洗球旋轉洗球洗罐器固定洗球旋轉洗球洗罐器應用范圍多數6米直徑以下，容易清洗的罐6米以下，相對容易清洗的罐洗大罐或相對難清洗的罐或者對清洗要求高的罐覆蓋率:小股液體從噴球的每個孔中持續噴向罐壁上固定的點， 簡單地將清潔液體分配至儲罐和容器表面扇形渦流以振動的模式均勻地噴向容器表面通過旋轉的噴嘴將清洗液體噴射在儲罐的整個內部表面上并形成逐步密集的網狀覆蓋特點大流量或高濃度清洗液體通過層流的方式完成清洗振動模式與物理沖擊力的結合水平旋轉與垂直旋轉相結合形成的高速射流以及由儲罐壁上反射回的水流可以作用于最難達到的位置優缺點溫度相對要求高，沖洗時間長，顆粒會阻塞噴淋球，

42、沖擊力極低，水浪費很多。相對較大的沖擊力，浪費較少的水和較短的清洗時間。強大的沖擊力，清潔時間最短，降低耗水量和清洗劑用量，同時降低能顆粒會阻塞噴淋球耗。 增加產品的生產時間，減少產品損失系統運行測試的風險控制系統運行測試的風險控制噴淋系統功能測試的風險控制噴淋效果還受到噴射水壓力及流量、安裝位置的影響。上封頭的的接口應與封頭中心盡可能近，防止死角出現，確保達到噴淋效果。呼吸器例外，應離封頭中心足夠遠，避免被水直接噴射到而堵塞呼吸器。噴射死角系統運行測試的風險控制控制系統功能測試風險控制系統權限設置確認；各種控制功能需要確認，如：預處理不合格水的回流功能；制備設備不合格水的排放/回流功能；儲罐高低液位報警功能；系統運行參數的在線監控，如：溫度、流速（流量）、壓力、電導率、PH值、TOC等，