1、中藥復雜組份藥代動力學與整體藥效研究的探索王廣基王廣基 教授教授中國藥科大學中國藥科大學體體 內內 處處 置置中藥藥代動力學研究可以闡明中藥多組分體內處置過程、中藥藥代動力學研究可以闡明中藥多組分體內處置過程、解釋中藥的體內藥效物質基礎等問題。解釋中藥的體內藥效物質基礎等問題。藥效學藥效學藥效指標藥效指標起起 效效植物植物化學化學中藥效應中藥效應組分組分中藥復方中藥復方藥代動力學研究藥代動力學研究中藥復雜組份藥代動力學研究中藥復雜組份藥代動力學研究經典藥代動力學經典藥代動力學細胞分子細胞分子生物學的介入生物學的介入中藥復雜體系中藥復雜體系藥代動力學藥代動力學 數學模型與數學模型與動力學參數動力

2、學參數代謝酶與代謝酶與轉運體轉運體符合中醫藥理論符合中醫藥理論的整體動力學的整體動力學 中藥藥效物質基礎研究中藥藥效物質基礎研究：體內與體外的結：體內與體外的結合，藥代與藥效研究的結合；合，藥代與藥效研究的結合； 中藥藥代動力學研究中藥藥代動力學研究：多組份藥代動力學：多組份藥代動力學的整體表征；的整體表征； 中藥藥效研究中藥藥效研究：整體綜合效應的表征：整體綜合效應的表征 三者應為有機聯系的整體三者應為有機聯系的整體中藥中藥pk/pd研究的關鍵科學問題研究的關鍵科學問題整體研究設想整體研究設想國家自然科學基金重點項目（國家自然科學基金重點項目（ 30630076 ）、面上項目）、面上項目（

3、30572228 ）及）及“十一五十一五”支撐計劃中醫藥專項支撐計劃中醫藥專項（ 2006bai08b04-05 ）資助）資助報告內容報告內容 中藥體內外物質組的初步探索中藥體內外物質組的初步探索 中藥整體藥效作用的代謝組學研究中藥整體藥效作用的代謝組學研究 中藥多組份整合藥代動力學研究中藥多組份整合藥代動力學研究基于體內外物質組思想的基于體內外物質組思想的中藥藥效物質基礎研究中藥藥效物質基礎研究 基本假設基本假設：中藥藥效作用取決于進入體循：中藥藥效作用取決于進入體循環及靶器官的原形成分與代謝產物的組合，環及靶器官的原形成分與代謝產物的組合，即體內物質組；即體內物質組； 中藥的藥效物質基礎研

4、究應從單純的中藥中藥的藥效物質基礎研究應從單純的中藥/制劑成分分離篩選轉向體內成分組的研究，制劑成分分離篩選轉向體內成分組的研究，并建立體內外成分組的網絡關系。并建立體內外成分組的網絡關系。脈絡寧注射液體內外脈絡寧注射液體內外物質組的初步探討物質組的初步探討 脈絡寧注射液的制劑成分組分析脈絡寧注射液的制劑成分組分析 動態血漿成分組分析動態血漿成分組分析 體外成分組與體內成分組的關聯分析體外成分組與體內成分組的關聯分析脈絡寧注射液的制劑成分分析 目前，脈絡寧注射液中所含成分已知的僅目前，脈絡寧注射液中所含成分已知的僅有綠原酸，咖啡酸等幾種有機酸類成分，有綠原酸，咖啡酸等幾種有機酸類成分，難以解釋

5、其臨床療效；難以解釋其臨床療效； 對于中藥制劑中所含未知成分的快速分析，對于中藥制劑中所含未知成分的快速分析，目前尚缺乏相應的策略和技術；目前尚缺乏相應的策略和技術； 我們基于高分辨我們基于高分辨lc-ms-it-tof技術，建技術，建立了一種具有普適性的中藥制劑立了一種具有普適性的中藥制劑/提取物中提取物中復雜成分的快速分析鑒定方法。復雜成分的快速分析鑒定方法。u基本分析思想包括：基本分析思想包括：u利用利用tof的精確分子量功能，預測成分的化學的精確分子量功能，預測成分的化學式，在網絡式，在網絡/光盤成分庫中進行查尋符合的結光盤成分庫中進行查尋符合的結構式（幾十個構式（幾十個幾百個不等）；

6、幾百個不等）；u基于所有碎片離子，應用自編的（基于基于所有碎片離子，應用自編的（基于matlab平臺）的共有離子搜尋軟件，根據共平臺）的共有離子搜尋軟件，根據共有離子信息對化合物進行分類與橋接；有離子信息對化合物進行分類與橋接；u確定共有離子化學結構，根據亞結構信息，對確定共有離子化學結構，根據亞結構信息，對數據庫中所獲得的候選結構進行再篩選，進而數據庫中所獲得的候選結構進行再篩選，進而根據碎裂規律推測化合物結構。根據碎裂規律推測化合物結構。脈絡寧注射液的制劑成分分析脈絡寧注射液的制劑成分分析分析策略分析策略anal chem,2008;80:8187-94 脈絡寧注射液的制劑成分分析lc-m

7、s-it-tof技術從脈絡寧中檢出技術從脈絡寧中檢出87種成分種成分脈絡寧注射液的制劑成分分析ooohor2or1glcoo r1 r2 64 h h87 glc-glc x5x5=r1r2or3oh r1 r2 r3 1 ch2 h h 2 o h h 3 o oh h28 o oh glcoohr r 69 h73 formylr1or2 r1 r2 double bonds49 xyl-glc h 3,450 xyl-glc h 62 glc-glc oh 3,434o-glc-ara r1 r2 r3 r4 double bonds 7 h h h oh - 10 oh h h oh

8、2,334 h glc ch3 h -r2or423ohor1r3or3r4or1 r1 r2 r3 r4 r5 r6 double bonds14 h h oh h oh h 7,841 glc h h h oh h 7,844 glc h h oh h h 47 glc h oh h oh h 7,851 glc ch3 oh h oh h 7,853 glc ch3 oh h ch2oh h 7,854 glc h oh vinyl oh ch3 7,858 glc h h oh ch2cooh h 61 glc ch3 oh och3 oh h 71 glc h oh 3,4-dihy

9、droxyl phenyl oh h 7,8r5r6oor278or2r1r3hor434 r1 r2 r3 r4 double bonds20 h h h chcooh 3,422 oh h h chcooh 3,431 h cooh ethynyl chcooh 3,457 oh ch2oh h o-glc ooor5or1or3ohr2oor4 r1 r2 r3 r4 r529 h h h h h65 h h rha h h68 h h rha ch3 h82 h caffeoyl rha h h83 h caffeoyl rha ch3 h84 h feruloyl rha ch3 h

10、 86 ara feruloyl rha h ch3oohor3r2or1ooohr4 r1 r2 r3 r4 double bonds32 h h h h 1,233 h oh h h 36 h oh h oh 39 h oh h och3 75 h oh caffeoyl oh 12 r1 r2 r3 r4 r5 r6 r7 double bonds38 oh oh ch3 oh vinyl h h -48 oh ch3 ch3 h och3 ch3 och3 -55 h h glc h h h h 2,363 h h glc h oh h h 2,380 h h glc-rha h h

11、h h 2,381 h h glc-rha h oh h h 2,385 h x4 h h oh glc h 2,3oohor3oor6r5r1r2r4r723ooohohohohox4=ohohooohohhoohohr45 r double bonds74 h 4,577 oh -脈絡寧注射液成分分類脈絡寧注射液成分分類脈絡寧注射液的制劑成分分析成分類別成分類別個數個數有機酸類有機酸類30糖苷類糖苷類17環烯醚萜類環烯醚萜類10黃酮類黃酮類10苯乙醇苷類苯乙醇苷類7醌類醌類4生物堿類生物堿類3甾酮類甾酮類3脈絡寧注射液動態血漿成分分析脈絡寧注射液動態血漿成分分析從血漿中共鑒從血漿中共鑒定出

12、定出175175種成分，種成分，包括包括6060種原形種原形成分及成分及115115種代種代謝產物，其中謝產物，其中一半以上成分一半以上成分具有明確的血具有明確的血漿移行消長規漿移行消長規律律脈絡寧注射液動態血漿成分分析脈絡寧注射液動態血漿成分分析為原形成分，為代謝產物，為原形成分，為代謝產物，4h后體內可檢出成分多為代謝物后體內可檢出成分多為代謝物脈絡寧注射液血漿中原形成分的動態移行規律脈絡寧注射液血漿中原形成分的動態移行規律脈絡寧注射液動態血漿成分分析脈絡寧注射液動態血漿成分分析脈絡寧注射液動態血漿成分分析脈絡寧注射液動態血漿成分分析脈絡寧注射液血漿中代謝物的動態移行規律脈絡寧注射液血漿中

13、代謝物的動態移行規律體內外成分組的關聯分析策略體內外成分組的關聯分析策略藥后血漿藥后血漿指紋譜指紋譜空白血漿空白血漿指紋譜指紋譜藥源性藥源性指紋譜指紋譜制劑制劑指紋譜指紋譜原形原形成分組成分組代謝代謝產物組產物組制劑制劑成分組成分組代謝物歸屬與代謝物歸屬與確定代謝途徑確定代謝途徑不同時相不同時相藥效物質組藥效物質組現正在編寫相應的化學信息處理軟件，包括差示譜分析現正在編寫相應的化學信息處理軟件，包括差示譜分析軟件及代謝物與原形成分關聯分析軟件軟件及代謝物與原形成分關聯分析軟件脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析代謝物代謝物代謝物化學結構代謝物化學結構代謝途徑代謝途徑

14、m15-hydroxymethyl-2-furancarboxylic acidy(5-hydroxymethyl furaldehyde)+om23-methyl-1h-pyrrole-2,4-dicarboxylic acidy11_c2h4_ch2m3oospolide?m42-(1-hydroxypropan-2-yl)-4-oxocyclopentanecarboxylic acidy7_2 hm5glucuronic acid?m64-hydroxybenzamidoacetic acidy3_o+glym72-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoi

15、c acidy4+2 h+o+ch2m84-(methoxycarbonyl)-3-(hydroxymethyl)-1h-pyrrole-2-carboxylic acidy11_c2h4+om92-(1-formylethyl)-2-hydroxy-4-oxocyclopentanecarboxylic acidy10_2 hm102,4-bis(hydroxymethyl)-6-methylenecyclohexanecarboxylic acidy13_h2oy代表相應的原形成分代表相應的原形成分m11vanillactic acidy9+h2om121,4a,5,6,7,7a-hexa

16、hydro-1-hydroxy-7-(hydroxymethyl)cyclopentacpyran-4-carboxylic acidy14_o+2 hm136,11-dihydroxy-2,8-undecadienoic acid?m14 homononactinic acid?m154-hydroxy-3,5-dimethoxycinnamic acidy9+o+ch2m161,4a,5,6,7,7a-hexahydro-1-hydroxy-6-methoxy-7-methylcyclopentacpyran-4-carboxylic acidy44_glc+ch2m171,4a,5,6,

17、7,7a-hexahydro-1,4a-dihydroxy-7-(hydroxymethyl)cyclopentacpyran-4-carboxylic acidy14+2 hm18(2e,4e)-6,8,11-trihydroxyundeca-2,4-dienoic acid?m19(e)-8,12-dihydroxydodec-2-enoic acidy16_o+2 hm20(e)-6,10,11-trihydroxyundec-2-enoic acid?脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析m100methyl 6-(hexadecahydro-2,3,5,14

18、-tetrahydroxy-10,13-dimethyl-6-oxo-1h-cyclopentaaphenanthren-17-yl)-2,5,6-trihydroxy-2-methylheptanoateeds+o+o+ch2m1013,6,7,8-tetramethoxy-3-o-glucopyranoside-4,5-heptahydroxyflavone?m1027-o-e-feruloylloganic acidy44+y9_h2om10311-cinnamoyl-20-ac-2,3,11,14,20-pentahydroxypregn-6-oney74_-+2 h+ac+y4m10

19、410-(3,4-dimethoxy-e-cinnamoyl) geniposidic acidy41+y9+ch2m1052,22-o-diacetyl-2,3,14,20,22,25-hexahydroxycholest-7-en-6-oneeds+2 acm1067-feruloylloganiny44+y9_h2o+ch2m1071-o-acetyl-3,5-di-o-feruloylquinic acidy75+2 ch2+acm108osmanthuside by82_2 om109pregnane-3,5,6,8,11,12,14,20-octoly74+4 h_-m1105-o

20、-glucuronopyranoside-3,4,7-trimethoxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6-methylchroman-5-oly48+2 h+2 ch2+gam1112-(1-hydroxyethyl)-3-hydroxy-5,7-dimethoxy-1,4-naphthoquinone +2 gay67_-+2 gam1124-methoxy-5-o-acetyl scolymosidey81+ch2+o+acm113oleanolic acid +2 ga ?y(oleanolic acid)+2 gam114candidosidey(olean

21、olic acid)_o+2 h+2 glc+ara+xylm1153-o-glucopyranosyl-glucopyranosyl-glucopyranosyl-glucopyranoside-12-oleanene-3,28-dioly(oleanolic acid)_o+2 h+4 glc脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析脈絡寧注射液體內外物質組關聯分析對其中對其中80%以上的代謝物成功地進行了代謝途徑推斷及與原形成分的關聯分析以上的代謝物成功地進行了代謝途徑推斷及與原形成分的關聯分析小小 結結 建立了一種具有普適性的體內外中藥復雜建立了一種具有普適性的體內外中藥復雜組份鑒定方法（脈絡寧

22、，生脈等）；組份鑒定方法（脈絡寧，生脈等）； 初步建立了中藥體內外物質組的信息處理初步建立了中藥體內外物質組的信息處理技術，嘗試了體內外物質組的關聯研究；技術，嘗試了體內外物質組的關聯研究； 如何進行體內物質組的藥效評價，需要探如何進行體內物質組的藥效評價，需要探索新的研究思路索新的研究思路中藥多組份整合藥代動力學研究中藥多組份整合藥代動力學研究與臨床合理用藥與臨床合理用藥 關鍵難點：中藥含有多個有效組份，各自有不同關鍵難點：中藥含有多個有效組份，各自有不同的藥代動力學特征，單一成分特征不能用于的藥代動力學特征，單一成分特征不能用于表征中藥的整體行為；表征中藥的整體行為； 如何定量描述中藥組份

23、的整體藥代動力學特征，如何定量描述中藥組份的整體藥代動力學特征，是中藥藥代動力學研究的關鍵科學問題之一；是中藥藥代動力學研究的關鍵科學問題之一； 我們在我們在2006年國家自然科學基金重點項目年國家自然科學基金重點項目（ 30630076 ）中明確提出了）中明確提出了“中藥多組份整中藥多組份整合藥代動力學合藥代動力學”研究的創新思路。研究的創新思路。中藥多組份藥時曲線擬合04812162024020406080100 a b c d e fc(ng/ml)t(h)t(h)c(ng/ml)04812162024081624324048藥代模型擬合藥代模型擬合各成分各成分pk參數參數整合整合pk參

24、數參數中藥多組份整合藥代動力學研究中藥多組份整合藥代動力學研究中藥多組份整合藥代動力學研究中藥多組份整合藥代動力學研究tcmidentifying multiple markerscombined analytical, pk and pd methodsdeveloping bioanalytical methodstandards: abundant content, exact pd effects and satisfied plasma concentrationspk and pd studies pk and pd properties for each markerintegr

25、ated modelsholistic pk properties for tcmclinical pk studies and dosage regimen design血塞通注射液的多組份整合血塞通注射液的多組份整合藥代動力學研究與臨床給藥方案設計藥代動力學研究與臨床給藥方案設計臨床適應癥臨床適應癥: 腦中風, 冠心病藥理活性藥理活性: 抗凝血，抗氧化，擴張血管，增加腦血流量等；給藥方案給藥方案: 靜滴, 200-400 mg/天實際臨床給藥劑量實際臨床給藥劑量200-1600mg/天不等，天不等，醫生多根據臨床經驗判斷醫生多根據臨床經驗判斷血塞通注射液主要活性成分血塞通注射液主要活性成分

26、（markersmarkers）的確定）的確定定性定量分析所含成分定性定量分析所含成分 藥效活性篩選評價藥效活性篩選評價體內外抗血小板聚集作用體內外抗血小板聚集作用 血管內皮細胞保護作用血管內皮細胞保護作用 血塞通主要活性成分的定量分析血塞通主要活性成分的定量分析li x y, wang gj, sun jg,et al. biol. pharm. bull. 30(5):847-51(2007)5種成分含量占總量的種成分含量占總量的80%以上以上血塞通及主要成分的體外血塞通及主要成分的體外抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用 tpns and ginsenoside rd, rb1 show g

27、ood and concentration dependent inhibitory effect on platelet aggregation induced by adp-2na (n=6)mtt study show tpns and its major components except re possess protecting role on rbmecs damaged by hydrogen peroxidepretreatmentpost damage血塞通及主要成分的血管內皮血塞通及主要成分的血管內皮細胞保護作用細胞保護作用ldh determination reache

28、d same resultsli x y, sun jg, wang gj, et al. chin. pharm. bull. 23(8):1030-34, (2007)pretreatmentpost damage血塞通及主要成分的血管內皮血塞通及主要成分的血管內皮細胞保護作用細胞保護作用人參皂苷人參皂苷 rb1,rg1,rd, re rb1,rg1,rd, re 和三七皂苷和三七皂苷 r1 r1 為血塞通為血塞通所含的主要組份，且具有與血塞通注射液相似的所含的主要組份，且具有與血塞通注射液相似的藥效活性。藥效活性。人參皂苷人參皂苷 rb1,rg1,rd, re rb1,rg1,rd, r

29、e 和三七皂苷和三七皂苷 r1r1可作為血可作為血塞通注射液藥代動力學研究的塞通注射液藥代動力學研究的 markersmarkers。小小 結結lc-ms法同時測定血漿中法同時測定血漿中5種皂苷成分種皂苷成分li x y, sun jg, wang gj, et al. chromatogr. 21(7):735-46(2007)定量下限定量下限: 2.77-4.00 ng/mllc-ms法同時測定血漿中法同時測定血漿中5種皂苷成分種皂苷成分iv: 10mg/kg 靜注給藥后各成分藥代動力學靜注給藥后各成分藥代動力學ig: 300mg/kg 灌胃給藥后各成分藥代動力學灌胃給藥后各成分藥代動力學

30、各成分各成分pk參數各異參數各異基于基于auc0-auc0- 自定義權重系數的自定義權重系數的三七總皂苷多組份整合藥代動力學研究三七總皂苷多組份整合藥代動力學研究原理與依據原理與依據* *評價藥物在吸收機體內吸收的重要指標評價藥物在吸收機體內吸收的重要指標auc0-* *反映了藥物在機體內的曝露程度反映了藥物在機體內的曝露程度* *符合中藥藥代動力學研究的符合中藥藥代動力學研究的“整體觀整體觀”思想思想* *多數情況下與藥效作用呈正相關多數情況下與藥效作用呈正相關權重系數的計算權重系數的計算0101rbraucjjauc j 分別代表三七皂苷r1、人參皂苷rg1、rd、re和rb1100101

31、00re011rbrrgrdrbraucaucaucaucaucauc 1111rere11*trrrgrgrdrdrbrbcccccc其中：其中：整整合濃度計算公式為：合濃度計算公式為：基于基于auc0-auc0- 自定義權重系數的自定義權重系數的三七總皂苷綜合濃度的計算方法三七總皂苷綜合濃度的計算方法結果結果1 1、基于、基于auc0-auc0-自定義的整合權重系數（自定義的整合權重系數（j j） 受試對象給藥方式項目r1rg1rdrerb1大鼠口服auc0-(mg/l*h)6.0214.122.463.0737.66j0.0720.1690.2700.0370.452靜注auc0-(mg

32、/l*h)2.167.7631.721.45106.44j0.0140.0520.2120.0100.712人靜滴auc0-(mg/l*h)3.355.4523.562.66102.77j0.0240.0400.1710.0190.746血塞通注射液在大鼠及健康志愿者體內的血塞通注射液在大鼠及健康志愿者體內的auc0-及相應的權重系數及相應的權重系數(j) 結果結果2、整合前后的藥動學參數及藥、整合前后的藥動學參數及藥-時曲線時曲線大鼠口服大鼠口服給予給予300mg/kg300mg/kg的三七總皂苷后整合前后藥時曲線圖的三七總皂苷后整合前后藥時曲線圖藥動學參數整合前整合后r1rg1rdrerb

33、1t1/2(h)1.115.0118.151.8120.1518.88tmax(h)0.710.750.880.790.830.79cmax(g/ml)2.9376.4242.3561.5145.0854.11auc(0-)( g/ml*h)6.01814.10422.4583.07437.66225.33大鼠口服給予大鼠口服給予300mg/kg300mg/kg三七總皂苷后各成份整合前后藥動學參數三七總皂苷后各成份整合前后藥動學參數 大鼠靜脈注射大鼠靜脈注射10mg/kg10mg/kg的血塞通注射液后整合前后藥時曲線圖的血塞通注射液后整合前后藥時曲線圖藥動學參數整合前整合后r1rg1rdrer

34、b1t1/2(h)1.674.0319.250.7222.1622.40cl(l/h/kg)5.221.910.4610.720.120.14auc(0-)( g/ml*h)2.1617.76431.7261.449106.43684.83大鼠靜脈給予大鼠靜脈給予10mg/kg10mg/kg血塞通注射液后各成份整合前后藥動學參數血塞通注射液后各成份整合前后藥動學參數 結果結果 大鼠大鼠pk/pd 相關性分析相關性分析good pk/pd match 血塞通注射液臨床藥代動力學血塞通注射液臨床藥代動力學研究及給藥方案設計研究及給藥方案設計健康志愿者整合藥代動力學研究健康志愿者整合藥代動力學研究健

35、康志愿者靜脈注射健康志愿者靜脈注射400mg/kg400mg/kg的血塞通注射液整合前后藥時曲線圖的血塞通注射液整合前后藥時曲線圖藥動學參數整合前整合后r1rg1rdrerb1t1/2(h)1.972.0625.491.3031.3728.1cl(l/h/kg)9.5724.641.368.031.690.068auc(0-)( g/ml*h)3.355.4523.562.66102.77100.81健康志愿者靜脈給予健康志愿者靜脈給予400mg400mg血塞通注射液后三七總皂苷各成份整合前后藥動學參數血塞通注射液后三七總皂苷各成份整合前后藥動學參數 結果結果 倫理委員會論證，倫理委員會論證，

36、57個腦中風病人，收集流行病學數據個腦中風病人，收集流行病學數據800 mg/天，連續給藥天，連續給藥14天，于第天，于第7, 14天藥后天藥后1 h或或3 h取取血血5ml，測定血藥濃度，并于藥后第，測定血藥濃度，并于藥后第14天取全血測定凝血四天取全血測定凝血四項（項（pt, tt, aptt and fib）r1, rg1, rd, re 及及 rb1 血藥濃度數據血藥濃度數據腦中風病人血塞通注射液整合血藥濃度數據腦中風病人血塞通注射液整合血藥濃度數據腦中風病人血塞通注射液群體藥代動力學參數腦中風病人血塞通注射液群體藥代動力學參數血塞通注射液藥動血塞通注射液藥動/ /藥效相關性分析藥效相

37、關性分析 index 1 pt prolong ratio (pt%) tt prolong ratio (tt%) aptt prolong ratio (aptt%) fib inhibit ratio (fib%) index 2 dosage (mg/kg) integrated concentration pt(%), fib(%), tt(%), aptt(%) with the r values were of 0.598, 0.551, 0.590 and 0.505 (p0.01). data transformation to determine the ideal the

38、rapeutic windows15-40g/ml can make good results, 25-35 g/ml are the best整合濃度與藥效作用的相關性整合濃度與藥效作用的相關性 pt(%), fib(%), tt(%), aptt(%) with the r values were of 0.560, 0.438, 0.593 and 0.351). 12-17mg/kg can make good resultsdata transformation to determine the ideal dosage給藥劑量與藥效作用的相關性給藥劑量與藥效作用的相關性 基于saa

39、m軟件的藥代動力學建模與預測根據前述結果，根據前述結果， 建立靜注二房室模型建立靜注二房室模型所用數據所用數據: ppk 參數參數:k10, k12, k21;靜滴速率靜滴速率; 整合濃度整合濃度;給給藥劑量藥劑量: 200, 400, 800 and 1200mg/天天不同給藥劑量與滴注速率的擬合曲線不同給藥劑量與滴注速率的擬合曲線best infusion ratiooptimized dosage: 12-17mg/kg (800-1200mg/day) optimized infusion ratio: 10-14mg/min多劑量給藥藥代動力學模型預測多劑量給藥藥代動力學模型預測th

40、e actual determined concentrations correlated well with the predicted concentrations中藥制劑中藥制劑臨床療效評價臨床療效評價多組份藥代評價多組份藥代評價pk-pd結合結合整合整合pk參數參數調整給藥方案調整給藥方案臨床療效終點評價臨床療效終點評價模型擬合模型擬合中藥多組份整合藥代動力學與臨床合理用藥中藥多組份整合藥代動力學能夠定量描述中藥多組份整合藥代動力學能夠定量描述中藥的整體藥代動力學特征，在指導臨床給中藥的整體藥代動力學特征，在指導臨床給藥方案設計中具有實際意義；藥方案設計中具有實際意義； 需要探索更多的

41、整合建模方法。需要探索更多的整合建模方法。george e. p box: all models are wrong, but some are useful!小小 結結基于代謝組學的中藥整體藥效研究基于代謝組學的中藥整體藥效研究代謝組是生物體整體功能狀態的代謝組是生物體整體功能狀態的“生化表型生化表型”，因而對于表征中藥，因而對于表征中藥“多組份、多靶點弱效應協同、有機整合整體效應多組份、多靶點弱效應協同、有機整合整體效應”具有突出優勢具有突出優勢多成分多成分多靶點效應多靶點效應血管保護血管保護 擴張冠脈擴張冠脈 降低耗氧量降低耗氧量 強心作用強心作用 綜合作用評價綜合作用評價 特異藥效特異

42、藥效作用弱作用弱臨床療效確切臨床療效確切 ？國家自然科學基金面上項目（國家自然科學基金面上項目（ 30572228 ）及）及“十一五十一五”支撐計劃中醫藥專項（支撐計劃中醫藥專項（ 2006bai08b04-05 ）資）資助助基于gc/ms測定技術的代謝組學研究方法衍生化衍生化氣相質譜分析氣相質譜分析轉換為數據文件轉換為數據文件mcr或積分或積分多變量數多變量數據分析據分析simca三維數據譜圖。三維數據譜圖。 x(左左_右右):保留時間保留時間,y(前前_后后):荷質比數荷質比數, z(上上_下下): 峰強度峰強度.提取提取模型識別模型識別數學模型數學模型 分類、預測、診斷分類、預測、診斷

43、生物標志物生物標志物 gc-tof/ms代謝組學研究方法gc-tof/ms代謝組學研究技術代謝組學研究技術,可在可在15min內鑒內鑒定出定出600個以上的內源性小分子化合物個以上的內源性小分子化合物anal chem. 2005;77(24):8086-94. 重新重新專業數據處理方法專業數據處理方法人參總皂苷調節血壓作用的人參總皂苷調節血壓作用的代謝組學研究代謝組學研究自發性高血壓大鼠模型自發性高血壓大鼠模型（shr）：連續給予人參）：連續給予人參總皂苷總皂苷8周，研究動態代謝周，研究動態代謝組變化，并與相應的化學降組變化，并與相應的化學降壓藥相比較。壓藥相比較。人參總皂苷和西藥的降壓作用

44、以及停藥后續效果人參總皂苷停藥后具有較明顯的持續降壓和后續降壓效果人參總皂苷停藥后具有較明顯的持續降壓和后續降壓效果10周停藥周停藥給藥給藥10周后停藥周后停藥黃芪黃芪人參總皂苷人參總皂苷卡托普利卡托普利氨氯地平氨氯地平-10-8-6-4-20246810-10010t2t10s0s0s0s0s0s0s0s2s2s2s2s2s2s4s4s4s4s4s4s6s6s6s6s6s8s8s8s8s8s8s0w0w0w0w0w0w2w2w2w2w2w2w4w4w4w4w4w4w6w6w6w6w6w6w8w8w8w8w8w8w2g2g2g2g2g2g2g4g4g4g4g4g4g4g6g6g6g6g6g6g8g8g8g8g8g8gsimca-p 11 - 2008-4-8 13:24:36正常組正常組 高血壓組高血壓組 人參組人參組 人參總皂苷治療后對shr代謝組的影響w w表示正常對照（表示正常對照（wkywky）；）；g g為人參治療組；為人參治療組；s s為模型為模型組（組（shrshr大鼠）人參總皂苷治療第大鼠）人參總皂苷治療第2 2、4 4、6 6、8 8周周中西藥對代謝組影響的比較（給藥后8周數據）高 血 壓 組正 常 對 照 組