1、MET抑制劑臨床研發進展克隆于1984年的MET受體編碼基因c-MET是一個新的不同于已知癌基因RAS家族的轉化基因。1991年，分子生物學和生物化學實驗證實肝細胞生長因子（HGF），也稱為散射因子（SF）為MET配體。MET是目前唯一已知的HGF受體。HGF/SF與MET在漿膜上的結合可激活下游信號級聯反應，首先使胞質酪氨酸激酶磷酸化，繼而導致MET的自身磷酸化。招募并磷酸化各種胞質效應蛋白，包括生長因子受體結合蛋白2（GRB2）、GRB2相關結合蛋白1（GAB1）、磷脂酶C（PLC）和SRC。GAB1一旦激活便會為下游蛋白（SHP2、PI3K等）形成結合位點。通過RAS-MAPK 及 PI

2、3K-AKT信號通路進入細胞核影響基因表達和細胞周期進程。HGF/SF及MET通路在癌癥中的作用癌細胞可通過受體依賴和非依賴機制觸發異常的MET信號。受體非依賴機制可以為特定的基因損害，包括基因易位、基因擴增、基因突變和轉錄上調。現已報道許多原發及轉移的腫瘤中出現MET 基因擴增，繼而引起蛋白過表達和結構性激酶活化，這些腫瘤包括胃癌、食管癌、成神經管細胞瘤、結腸癌肝轉移。多項臨床試驗發現，MET異常過表達與臨床不良預后（如腫瘤快速擴散和生存期縮短）相關。研究人員認為MET和HGF過表達可導致腫瘤細胞對化療和放療的耐受，并與遠端轉移和較短的無轉移生存期有關。c-MET首次發現于人骨肉瘤細胞系，研

3、究人員還在癌細胞中檢測到c-MET原癌基因酪氨酸激酶域與上游易位啟動子域（TPR）的染色體重排。這種易位可導致MET激活并使其避免正常的下調機制。研究人員還在胃癌前期病變和鄰近的正常黏膜中發現TPR-MET易位。c-MET基因位于人類7號染色體長臂（7q31），基因大小約為120 kb，包括21個外顯子和20個內含子。遺傳的乳頭狀腎細胞癌是第一個MET 基因錯義突變癌癥綜合癥。研究發現遺傳的乳頭狀腎細胞癌（HPRC）患者乳頭狀腫瘤組織中出現MET等位基因突變，且該突變與腫瘤的發病機理相關。乳頭狀腎細胞癌、卵巢癌、兒童肝細胞癌中已發現酪氨酸激酶域的激活突變；細胞原發性胃癌、肺癌和乳腺癌細胞中已發

4、現近膜區突變。一般來說，這些突變非常罕見，通常僅發生于5%或更少的腫瘤組織中。HGF激發腫瘤細胞間相互作用、基質粘附、細胞遷移、侵襲和血管生成。HGF在人全身各處都有表達，并于原發腫瘤的反應性基質中過表達，其可通過旁分泌正反饋回路來促進腫瘤細胞擴散。在膠質瘤、骨肉瘤，以及乳腺、前列腺、肺等部位的腫瘤中都檢測到HGF-Met自分泌回路。這些反饋回路通常與腫瘤進展和不良預后相關。在MET及其他受體通路（如TGF-和EGFR）間幾類信號的協同或相互作用被認為是下游信號轉導及治療耐受產生的主要機制。MET抑制劑在腫瘤治療中的應用近期臨床應用的MET抑制劑主要分為兩類：單克隆抗體和小分子激酶抑制劑。單克

5、隆抗體主要靶向HGF受體MET，較少的靶向于循環配體HGF。大多數激酶抑制劑靶向多個激酶，只有一小部分選擇性抑制MET激酶。抗-HGF單克隆抗體FiclatuzumabFiclatuzumab（AV-299）為人源化IgG1抗體，以較高的親和性與HGF配體結合并特異性抑制HGF/MET活化。臨床前模型顯示，該藥物具有較強的抗腫瘤活性，并以劑量依賴方式降低腫瘤的生長且顯著減少腫瘤裂解物中c-Met和AKT磷酸化水平。I期臨床試驗數據顯示，Ficlatuzumab與表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑埃羅替尼和吉非替尼聯用具有良好的耐受性，并給出II期建議劑量：每2周20 mg/kg。Ficlatu

6、zumab單藥治療最常見的毒性為疲勞、外周性水腫、頭痛、腹瀉；聯合治療的主要副作用為皮疹和腹瀉。2012年的歐洲社會醫學腫瘤會議（ESMO）中展示出一項探索性隨機化II期臨床研究結果，該研究對ficlatuzumab聯合吉非替尼與吉非替尼單藥用于未經治療的非小細胞肺癌（NSCLC）亞洲患者治療效果進行了對比評價。該項研究并未達到其主要終點（總體響應率）。然而，ficlatuzumab聯合吉非替尼似乎提高了低MET表達子集患者中位無進展生存期（PFS），并延長高基質HGF和其他生物標志物子集患者總生存期（OS）。RilotumumabRilotumumab（AMG102）是一種全人源化HGF/S

7、F單克隆抗體免疫球蛋白G2。一項40例難治性晚期實體瘤患者的I期臨床研究顯示AMG102具有良好的耐受性。臨床生物標志物數據顯示，血漿HGF/SF濃度以劑量和時間依賴的方式升高，而c-Met水平的提高似乎不存在劑量或治療時間依賴性。MET 在大多數患者腫瘤樣本中表達。幾個II期臨床試驗對rilotumumab與其他化療方案及靶向藥物聯合用于多個腫瘤類型治療進行評估。其中一項II期臨床研究對表阿霉素、順鉑、卡培他濱（ECX）加rilotumumab治療的MET高表達局部晚期或轉移性胃癌或食管癌患者MET通路生物標志物、總生存期和無進展生存期進行評估。研究發現高MET表達與ECX治療患者不良預后相

8、關。Rilotumumab聯合化療治療最常見的不良反應包括外周水腫、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、深靜脈血栓形成。TAK701TAK701（HuL 2G7）是人源IgG1單克隆HGF抗體。臨床前數據顯示，吉西他濱聯合TAK701治療可顯著改善EGRF突變NSCLC患者HGF引起的 TKI耐藥，并在體內抑制腫瘤的生長。I期臨床試驗顯示 TAK701具有良好的耐受性。TAK701沒有劑量限制性毒性（DLT），因此還沒有最大耐受劑量（MTD）相關研究。最常見的不良反應包括咳嗽、腹痛、便秘、疲勞、胃腸道腸梗阻、胸腔積液、尿路感染、呼吸困難。該化合物的未來研發計劃尚不清楚。抗MET受體抗體Onart

9、uzumabOnartuzumab （OA-5D5，OAM4558g，MetMAb）是大腸桿菌衍生物，人源化抗MET單克隆抗體。傳統的二價抗體可通過激活（而不是抑制）MET信號誘導MET二聚化作用。相比之下，onartuzumab則抑制HGF /SF結合而非誘導MET二聚化作用。onartuzumab單藥或聯合貝伐單抗用于晚期實體瘤患者治療的I期臨床研究顯示出了良好的耐受性。最常見的不良反應包括疲勞、外周水腫、食欲下降、便秘、惡心、嘔吐、發熱、低白蛋白血癥、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高。最大耐受劑量未見研究。25%-75%的NSCLC患者發生MET超表達，且MET超表達與患者不良預后相關。II

10、期臨床研究中， NSCLC癌患者隨機接受onartuzumab聯合埃羅替尼治療或埃羅替尼單藥治療，研究結果顯示，MET蛋白表達的增加與onartuzumab聯合埃羅替尼治療患者無進展生存期和總生存期的延長相關。一個正在進行的多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究對onartuzumab聯合埃羅替尼用于不可治愈的MET陽性NSCLC患者治療的有效性和安全性進行評估。病人被隨機分配接受onartuzumab聯合埃羅替尼或安慰劑聯合埃羅替尼治療，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。該項研究已經完成，期待結果的公布。受體酪氨酸及酶抑制劑（TKI）TivantinibTivantinib（ARQ197

11、）是一個口服生物相容性的MET抑制劑，阻斷MET受體，使其構象失活并阻斷下游信號轉導。體外研究表明，Tivantinib可誘發與長春新堿類似的腫瘤細胞G(2)- M 細胞周期阻滯。一項名為COMPARE的分析研究旨在找出Tivantinib作用于癌癥細胞系的其它靶點。Tivantinib處理的細胞表現出長春新堿類似的典型微管破壞和抑制微管聚集作用。一項I期Tivantinib藥效學研究結果顯示了總MET和磷酸化MET水平的降低。一項II期臨床試驗對tivantinib聯合埃羅替尼用于NSCLC患者2，3線治療效果進行了評估，主要終點為無進展生存期，聯合治療組與安慰劑組未見統計學差異。然而，預先

12、計劃的探索性生存分析顯示，埃羅替尼聯合tivantinib可使非鱗狀及EGFR野生型NSCLC患者生存獲益。有趣的是，KRAS突變患者無進展生存期和總生存期可顯著獲益，而埃羅替尼聯合安慰劑治療組KRAS突變患者預后較差。基于這些結果進行的III期隨機臨床研究已經啟動，旨在比較埃羅替尼聯合tivantinib及埃羅替尼聯合加安慰劑治療對非鱗狀NSCLC患者的療效。初步數據發表于2013年9月歐洲癌癥大會（ESMO），數據顯示該實驗未達到其延長總生存期的主要終點，但研究人員正在進行一項分子學亞組分析，以確定MET過表現患者的臨床獲益。Tivantinib治療患者耐受性良好。最常見的不良反應包括是輕

13、度皮疹、腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐、呼吸困難和貧血。CabozantinibCabozantinib（XL184）是靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制劑。已經過多個I期及II期臨床試驗評估。劑量限制性毒性包括手足綜合征，粘膜炎和谷草轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）和脂肪酶過高。在一項330例轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）患者的III期多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗中，Cabozantinib顯著延長了患者無進展生存期。這一試驗的入組患者均為入組前14個月內發生疾病進展的患者。研究中219例患者接受cabozantinib治療， 111例患者接受

14、安慰劑治療。隨機分組之前通過年齡、之前的TKI治療情況和RET突變狀態（遺傳的或偶發的）進行分層。患者接受治療直至出現疾病進展或難以忍受的毒性。疾病進展時，安慰劑對照組患者不可接受cabozantinib治療。與對照組相比，cabozantinib治療顯著延長了患者無進展生存期，風險比為0.28。Cabozantinib治療組和對照組患者無進展生存期分別為11.2個月和4.0個月。Cabozantinib治療組客觀緩解率明顯高于安慰劑對照組（分別為27%和0%）。Cabozantinib相關常見不良反應包括腹瀉、手足綜合征、體重和食欲下降、惡心和疲勞。79%患者因不良反應選擇降低劑量，65%的

15、患者選擇維持劑量持。Cabozantinib治療組16%的患者因不良反應中止治療，安慰劑組為8%。2012年11月29日，美國食品藥物管理局（FDA）批準cabozantinib用于不可手術切除的惡性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌的治療。目前研究人員正在進行Cabozantinib用于去勢抵抗型前列腺癌（COMET-1和COMET-2）、轉移性腎細胞癌（METEOR）和之前接受過索拉菲尼治療的肝細胞癌（CELESTIAL）患者治療的III期臨床試驗。ForetinibForetinib （GSK1363089）為靶向Met、 RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制劑。它以較高的親和力與MET

16、和VEGFR-2 的ATP口袋相結合，競爭性抑制其活性。臨床前研究顯示，foretinib通過直接影響細胞增殖、抑制腫瘤細胞入侵和血管生成抑制HGF和VEGF受體介導的腫瘤生長。I期臨床試驗的推薦劑量為240 mg，14天為1個周期，每個周期前5天給藥。一項II期臨床研究對foretinib用于乳頭狀腎細胞癌患者治療的有效性和安全性及MET通路活性（胚胎或體細胞MET突變）進行評估。結果表明，胚胎MET突變的存在對患者響應具有高度預測性（10例患者中5例存在胚系MET基因突變vs 57 例患者中有5例患者不存在胚系MET基因突變)。Foretinib相關的最常見不良事件為疲勞、高血壓、胃腸道毒性以及非致死性肺栓塞。GolvatinibGolvatinib（E7050）是MET受體ATP競爭性抑制劑，能強有力地、選擇性地抑制MET自身磷酸化和VEGF誘導的 VEGFR磷酸化。在EGFR突變的肺癌細胞系體外研究中，golvatinib可阻斷MET/Gab1/PI3K /Akt通路，golvatinib聯合吉非替尼會顯著抑制腫瘤細胞的增長。之后的一項I期臨床研究對最大耐受劑量、安全性、藥動學參數、藥效學、對晚期實體瘤患者初期活性和器官功能進行了評估。研究報道的劑量限制性毒性包括疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降及ALT、AST升高。最大耐受劑量為每