1、晚期晚期NSCLC維持治療的研究進展維持治療的研究進展既往既往NSCLC治療的模式治療的模式l 由于蓄積毒性，患者只能接受有限的化療周期l ASCO指南推薦，對療效為SD或更好的患者進行定期隨訪直到疾病進展，即采用“觀察并等候”的策略1確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療 (46 周期)觀察并等候PD二線或后續治療PD1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053一線治療使相當患者在進展后無法接受其他治療一線治療使相當患者在進展后無法接受其他治療1J Clin Oncol 2002;20:133543; 2J Clin Oncol 2003;2

2、1:293339; 3Lung Cancer 2006;52:15563; 4Br J Cancer 2006;95:96673; 5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:523339; 7J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol 2008;26:354351; 10J Clin Oncol 2009;27:591

3、980255075100Fidias et al. 200910Scagliotti et al. 20089Pirker et al. 20088Ciuleanu et al. 20087Park et al. 20076Barata et al. 20075von Plessen et al. 20064Brodowicz et al. 20063Belani et al. 20032Socinski et al. 20021接受二線治療的患者比例 (%)近期研究顯示，約近期研究顯示，約50%的患者一線治療進展后的患者一線治療進展后不接受二線治療不接受二線治療既往既往“觀察并等候觀察并等候

4、”策略的局限性策略的局限性100例例接受一線含鉑兩藥化療75例例臨床獲益(CR/PR/SD)38例例接受二線治療“觀察并等候”2-3個月很多患者由于癥狀及體力狀態的快速惡化而不接受更多的治療“能接受后續治療的患者才最有可能從治療中獲得生存的益處.”Stinchcombe and Socinski, 2009 Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250. 維持治療的目的維持治療的目的l 一線化療未PD的患者繼續維持治療的目的：n延緩疾病進展n延緩癥狀惡化n延緩死亡時間n增加后續治療機會？診斷診斷PDPD二線治療直到PD死亡死亡一線

5、治療含鉑兩藥化療(46周期)CR/PR/SDCR/PR/SD維持治療維持治療晚期晚期NSCLC的一線化療的一線化療l 基于組織學類型的一線標準含鉑方案基于組織學類型的一線標準含鉑方案11n用于非鱗癌的以培美曲塞為基礎的方案用于非鱗癌的以培美曲塞為基礎的方案2,32,3n用于鱗癌的以吉西他濱或紫衫類為基礎的方案用于鱗癌的以吉西他濱或紫衫類為基礎的方案1-31-3l 貝伐珠單抗或西妥西單抗可與一線化療方案聯合貝伐珠單抗或西妥西單抗可與一線化療方案聯合l 臨床研究表明一線化療臨床研究表明一線化療6 6個周期療效并不優于個周期療效并不優于4 4個周期個周期 441. Schiller JH, et a

6、l. N Engl J Med. 2002;346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551. 3. Scagliotti GV, et al. Oncologist. 2009;14:253-263. 4. Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2002;20:1335-1343.晚期晚期NSCLCNSCLC的維持治療的維持治療l 對于一線治療后疾病得以控制的患者，可以選擇維持治療，對于一線治療后疾病得以控制的患者，可以選擇維持治療，但是目前尚未有明確的標準方案但是目前尚未有明

7、確的標準方案n目的是延長疾病緩解或穩定的時間目的是延長疾病緩解或穩定的時間n由此延長由此延長PFSPFS和和OSOSl 維持治療的類型維持治療的類型n原藥維持原藥維持n換藥維持換藥維持維持治療的早期探索維持治療的早期探索 一線治療最佳持續時間的探討一線治療最佳持續時間的探討研究研究治療方案治療方案完成治療情況完成治療情況中位中位TTP/PFS中位中位OSSmith 2001絲裂霉素絲裂霉素/順鉑順鉑/長春花堿（長春花堿（3 vs 6）71% vs 31%5m vs. 5m(p=0.4)6m vs 7m(p=0.2)期期Socinski 20024周期紫杉醇周期紫杉醇/卡卡鉑鉑 vs 紫杉醇紫杉

8、醇/卡鉑直至進展卡鉑直至進展57% vs 42%(4 cycles)6.6m vs 9.7m(p=0.63)Von plessen 2006長春瑞濱長春瑞濱/卡鉑卡鉑（3 vs 6）78% vs 54%16wks vs 21(p0.001)28wks vs 32(p=0.75)期期Park 2009三代含鉑方案三代含鉑方案（4 vs6）68% vd 92%4.6m vs 6.2(p0.001)14.9m vs. 15.9(p=0.41)4-6周期聯合化療后繼續延長治療，未顯著改善生存卻導致毒性累積ASCO指南NCCN指南4-6周期作者誘導方案誘導化療維持方案Belani紫杉醇卡鉑401/130

9、(CR/PR/SD)紫杉醇 vs. 觀察WesteelMIC或MIC/胸部放療573/181 (CR/PR)長春瑞濱 vs.觀察Fidias健擇卡鉑552/307(CR/PR/SD)立即 vs. 延遲多西他賽JMEN標準化療663(CR/PR/SD)培美曲塞 vs. 觀察Brodowicz健擇順鉑354/215(CR/PR/SD)健擇 vs. 觀察晚期晚期NSCLC維持化療維持化療III期臨床研究期臨床研究第三代化療藥物單藥維持的循證醫學依據第三代化療藥物單藥維持的循證醫學依據試驗試驗一線一線治療治療維持維持治療治療ORR(%)PFS(月）月）OS（月）（月）維持治療階段維持治療階段3/4度毒

10、度毒性反應及患者比例性反應及患者比例BelaniN=360周療周療Pac+月療月療C；周療周療Pac+周療周療C；3/4周周x4周療周療Pac+周療周療C；6/8周周x2Pac* vs Ob32:22:188.9 vs 6.817.5 vs 16.0至少一次毒副作用（至少一次毒副作用（86）3/4級毒副作用（級毒副作用（45）WesteelMICVin vs BSCVin 535 vs 312.3 vs 12.3白細胞減少白細胞減少(46)感染（感染（13）貧血（貧血（10）神經病變（）神經病變（7）三代化療藥物的單藥維持治療三代化療藥物的單藥維持治療Belani CP,et al. J Cl

11、in Oncol 209; 21:29332939.Westeel V et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:499-506.* Pac 70mg/m2, 3 of 4 weeks, n=65紫杉醇、長春瑞濱未顯著改善PFS、OS，且毒性有所增加維持治療的藥物維持治療的藥物 l 細胞毒藥物細胞毒藥物n多西他賽多西他賽n培美曲塞培美曲塞n吉西他濱吉西他濱l 單抗單抗n貝伐珠單抗貝伐珠單抗n西妥昔單抗西妥昔單抗l EGFR TKIsEGFR TKIsn厄洛替尼厄洛替尼n吉非替尼吉非替尼l 兩藥維持兩藥維持n培美曲塞培美曲塞+ +貝伐珠單抗貝伐珠單抗多西他賽單藥維持治

12、療：早二線多西他賽單藥維持治療：早二線vsvs晚二線晚二線l 主要終點: 自隨機始的OS l 次要終點: PFS, ORR, 安全性, QoL延延遲組遲組多西他多西他賽賽*(n = 156)Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.lB/ B/ 期期l既往未化療既往未化療lPS 0-2PS 0-2l允許允許CNSCNS轉移轉移 (N = 566) (N = 566) 立即組多西他賽立即組多西他賽Docetaxel(n = 153)吉西他吉西他濱濱/卡卡鉑鉑for 4 cyclesCRPRSD*首次發現進展時開始多西他賽單藥維持多西他賽單藥維

13、持:顯著延長顯著延長 PFSl mPFS （延遲組（延遲組 vs 立即組立即組: 2.7m vs 5.7 m (P = .0001)）Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.延遲組立即組Probability of PFS1.00.204801224 27 30 33 36 39 42 45MosPatients at Risk, n延遲組 156 59 28 18 13 6 1立即組 153 106 72 42 26 5 236915 18 21多西他賽單藥維持多西他賽單藥維持:未顯著延長未顯著延長OSl 中位中位 O

14、S （延遲組（延遲組 vs 立即組立即組: 9.7 m vs 12.3 m(P = .0853)）l 1年生存率（延遲組年生存率（延遲組 vs 立即組立即組: 43.5% vs 51.1%）Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:591-598.延遲組立即組Probability of OS1.00.2060061218243036424854MosPatients at Risk, n立即組 156 109 65 42 21 6 2延遲組 153 119 73 49 28 13 2JMEN研究研究：培美曲塞：培美曲塞換藥維換藥維持治持

15、治療療l 研究設計：多中心、雙盲、安慰劑對照期臨床研究使用下列使用下列1種方案誘種方案誘導化療導化療4周期后達周期后達CR、PR、SD者者吉西他濱+鉑類紫杉醇+鉑類多西他賽+鉑類2:1比例隨比例隨機化機化力比泰力比泰 500 mg/m2 (d1,q21d) + BSC*N=441安慰劑安慰劑 (d1, q21d)+ BSC *N=222*兩組患者均接受兩組患者均接受VB12、葉酸和地塞米松預處理、葉酸和地塞米松預處理Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40 隨機化因素性別PS評分分期（B/）誘導化療后最佳療效非鉑類誘導化療藥物腦轉移J

16、MEN研究結果：培美曲塞顯著延長研究結果：培美曲塞顯著延長PFS24% censoredHR=0.502(95% CI: 0.420.61)p 0.00001Time (months) Progression-free probabilityPemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.0中位PFS顯著提高死亡風險顯著下降Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 培美曲塞維持顯著延長非鱗癌的培美曲塞維持顯著延長非鱗癌的 PFSCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;

17、374:1432-1440.Pemetrexed 4.4 mosPemetrexed 2.4 mosPlacebo 1.8 mosPlacebo 2.5 mosNonsquamous Squamous MosProbability of PFSHR: 0.47 (95% CI: 0.37-0.6; P .0001)HR: 1.03 (95% CI: 0.71-1.49; P = .896) 1.00.2003691215241821Mos1.00.2003691215182124JMEN研究結果：培美曲塞顯著延長研究結果：培美曲塞顯著延長OSPemetrex

18、ed: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) Survival probabilityHR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.06055% censored中位OS延長2.8個月Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 培美曲塞維持顯著延長非鱗癌的培美曲塞維持顯著延長非鱗癌的 OSPemetrexed 15.5 mosPemetrexed 9.9 mosPlacebo 10.3 mosPlacebo 10.8 mos非鱗癌 (n = 481)鱗癌 (n

19、 = 182)HR: 0.70 (95% CI: 0.56-0.88; P = .002)HR: 1.07 (95% CI: 0.77-1.50; P =.678)Survival ProbabilityCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.Mos1.00.200 39152127483339612182430364542Mos1.00.20091521274833396121824303645423吉西他吉西他濱維濱維持持1250 mg/m2 Days 1, 8 Q3W+BSC(n = 138)BSC(

20、n = 68)lstage IIIB/IV l吉西他濱化療吉西他濱化療4周期周期lCR / PR / SDBrodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.吉西他濱同藥維持治療晚期吉西他濱同藥維持治療晚期NSCLCl 主要終點:中位TTPPFS from the date of starting first-line chemotherapy: P .001PFS from the date of randomization to maintenance: P .001吉西他濱維持顯著延長吉西他濱維持顯著延長PFSBrodowicz T, et

21、al. Lung Cancer. 2006;52:155-163.Outcome, MosGemcitabine + BSC(n = 138)BSC(n = 68)P ValueMedian TTP6.65.0 .001Median OS13.011.0.195吉西他濱同藥維持試驗匯總吉西他濱同藥維持試驗匯總AuthorComparisonMedian TTP/PFS, MosMedian OS, MosBrodowicz(N = 206)GemcitabineBSC3.62.0(P .001)10.28.1(P = .172)Belani(N = 255)Gem/BSCBSC7.47.7(H

22、R: 1.09)8.09.3(HR: 0.97)Perol(N = 464)GemcitabineErlotinibObservation(HR: 0.55; 95% CI: 0.43-0.70)*(HR: 0.82; 95% CI: 0.73-0.93)Not reportedNot reportedNot reported(HR: 0.86; 95% CI: 0.66-1.12)*(HR: 0.91; 95% CI: 0.80-1.04)Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52:155-163. Belani CP, et al.

23、ASCO 2010. Abstract 7506.Perol M, et al. ASCO 2010. Abstract 7507.*Comparison of gemcitabine to observation.Comparison of erlotinib to observation.PARAMOUNT：培美曲塞維持治療晚期非鱗癌：培美曲塞維持治療晚期非鱗癌NSCLC的的III期研究期研究研究設計：研究設計：隨機、雙盲、安慰劑對照、隨機、雙盲、安慰劑對照、III期研究期研究兩組同時補充葉酸、維生素兩組同時補充葉酸、維生素B12培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 +順鉑順鉑75 mg/m

24、2d1, q21d培美曲塞培美曲塞500 mg/m2 + BSC, d1, q21d安慰劑安慰劑 + BSCd1, q21d誘導治療誘導治療 (4周期周期)分層因素：分層因素：PS (0 vs 1) 誘導治療前的疾病分期誘導治療前的疾病分期 (IIIB vs IV)誘導治療療效誘導治療療效 (CR/PR vs SD)RCRPRSD非鱗癌非鱗癌NSCLC既往未接受針對既往未接受針對肺癌的全身治療肺癌的全身治療ECOG PS 0/12:1主要終點：無進展生存期主要終點：無進展生存期 (PFS)次要終點：次要終點：OS、ORR、患者自述結果、患者自述結果(EQ 5D)、不良事件等不良事件等 Paz-

25、Ares LG. et al. 2011 WCLC Abstract O01.05.PARAMOUNT：患者特征培美曲塞 (n=359)安慰劑 (n=180)中位年齡，歲6162年齡6周期37%18%劑量強度93.7%NA中位隨訪 (95%CI) (月) 所有患者12.5 (11.1-13.7) 生存患者24.3 (23.2-25.1)*每組各有每組各有2例患者參與隨機但未接受治療例患者參與隨機但未接受治療PARAMOUNT：給藥情況Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自隨機起最終的PFS1.00.2

26、0.00612182430時間時間 (月月)培美曲塞培美曲塞 (n=359) 安慰劑安慰劑 (n-180)HR=0.6095%CI=0.50-0.73OSPaz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自隨機起的最終OS HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.01951.00.20.0061218243036培美曲塞培美曲塞 (n=359)：中位：中位13.9個月個月安慰劑安慰劑 (n=180)： 中位中位11.0個月個月1年生存率：年生存率：58% vs. 45%2年生存率：年生存率：32% vs

27、. 21%OS時間時間 (月月)Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：自誘導治療起的最終OS(全程)1.00.20.0061218243036培美曲塞培美曲塞 (n=359)：中位：中位16.9個月個月安慰劑安慰劑 (n-180)： 中位中位14.0個月個月OS時間時間 (月月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：OS的分層分析Paz-Ares L, et al. 20

28、12 ASCO Abstract LBA7507.HR (95%CI)培美曲塞更好培美曲塞更好安慰劑更好安慰劑更好0.00.51.01.52.02.50.800.440.810.710.820.890.750.730.780.790.820.810.760.820.700.750.830.82腺癌腺癌 (n=471)不吸煙不吸煙 (n=117)吸煙吸煙 (n=418)男性男性 (n=313)女性女性 (n=226)70歲歲 (n=447) 70歲歲 (n=92)65歲歲 (n=350) 65歲歲 (n=189)其他組織學類型其他組織學類型 (n=32)大細胞癌大細胞癌 (n=36)隨機前隨機前

29、ECOG PS1 (n=363)隨機前隨機前ECOG PS0 (n=173)誘導化療療效誘導化療療效CR/PR (n=234)誘導化療療效誘導化療療效SD (n=285)IV期期 (n=490)III期期 (n=49)所有隨機患者所有隨機患者 (N=539)l 不同亞組中培美曲塞的生存獲益一致PARAMOUNT：誘導治療療效與OS91827360100500918273610050培美曲塞培美曲塞 安慰劑安慰劑培美曲塞培美曲塞 安慰劑安慰劑00時間時間 (月月)時間時間 (月月)OS (%)OS (%)CR/PRHR=0.81SDHR=0.76Paz-Ares L, et al. 2012 A

30、SCO Abstract LBA7507.PARAMOUNT：不良事件培美曲塞 (n=359)安慰劑 (n=180)1/2級 (%)3級 (%)1/2級 (%)3級 (%)乏力 (%)17.54.710.61.1惡心 (%)0貧血 (%)0.6嘔吐 (%)0粘膜炎/口腔炎 (%)0感覺神經毒性 (%)0.6中性粒細胞減少 (%)5.05.80.60白細胞減少 (%)2.82.200ALT (SGPT) (%)0Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract

31、 LBA7507.PARAMOUNT：研究結論l 最終結果顯示培美曲塞繼續維持治療較安慰劑顯著延長生存 (HR=0.78)l 一線治療有效和穩定有效和穩定的患者都可從培美維持中獲益l PARAMOUNT是第一項證明繼續維持治療對于晚期NSCLC的病程有影響的研究，在一定程度上改變了該類患者的治療模式Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.FLEX：西妥昔單抗聯合化療的開放性研究：西妥昔單抗聯合化療的開放性研究主要終點 OS次要終點 PFS ORR 生活質量 安全性l病理學證實病理學證實lEGFREGFR表達陽性表達陽性lIIIBIIIB或或I

32、VIV期期l一線治療一線治療(n=1125)(n=1125)2004.102004.10-2006.1-2006.1PD順鉑80mg/m2 d1+長春瑞濱 25mg/m2 d1, 8,q 3wx 6.順鉑80mg/m2 d1+長春瑞濱 25mg/m2 d1, 8,q 3wx 6. 西妥昔單抗400 mg/m2 d1, 250mg/m2 /wR11Barlesi, et al. Lacent 2009.2;373(9674):1525-31西妥昔單抗250mg/m2 /w觀察等待誘導治療后誘導治療后療療效效化化療療 +西妥昔西妥昔(n = 557)化化療療(n = 568)HR (95% CI)

33、P Value中位OS（ 月）11.310.10.871 (0.761-0.996).04ORR, %3629-.01中位PFS（月）4.84.8NSSandler A, et al. N Engl J Med,2006;355:2542-2550. 晚期NS-NSCLC EGOC PS 0/1 無腦轉移 無咯血 N=878Pac+Cb+Bevq3w 6 (n=434)Pac+Cbq3w 6 (n=444)病情進展或出現不能耐受毒副反應停止治療Bev (n=292)觀察等待 (n=298)誘導治療維持治療R主要終點：OSSandler A, et al. N Engl J Med,2006;3

34、55:2542-2550. 貝伐珠單抗顯著延長貝伐珠單抗顯著延長PFS和和OS 療療效效化化療療 +貝貝伐珠伐珠(n = 434)化化療療(n =444)HRP Value中位OS（ 月）12.303中位PFS（月）6.001ORR（%）3515.001Nadler E, et al. Oncologist 2011;16:486-496. 貝伐珠單抗維持治療直至疾病進展貝伐珠單抗維持治療直至疾病進展來自美國社區實踐網絡的結果來自美國社區實踐網絡的結果Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.晚期NS-NSCL

35、C培美曲塞+卡鉑紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗Pem 500 mg/m2; Pac 200 mg/m2 Cb AUC 6; Bev 15 mg/kg培美曲塞貝伐珠單抗合格患者接受維持治療誘導治療維持治療R主要終點：OSPem=培美曲塞；Pac=紫杉醇PRONOUNCE 研究研究設計設計Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.100806040200036912 16 18 21 24 27時間 (月)PFS (%)Pem+Cb (n=182)：中位4.4個月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位5.5個月HR=1.06; 95%CI=0.84-1.

36、35；P=0.61010080604020006121824303642時間 (月)OS (%)Pem+Cb (n=182)：中位10.5個月；Pac+Cb+Bev (n=179)：中位11.7個月;HR=1.07; 95%CI=0.83-1.36；P=0.615PRONOUNCE ：PFS OSPOINTBREAK研究設計研究設計.Socinski MA, et al. 2013 ASCO Abstract 8004.Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012. 晚期NS-NSCLC EGOC PS 0/1 中位年齡64.7歲 N=939Pem+Cb+B

37、evq3w 4 (n=472)Pac+Cb+Bev, q3w 4 (n=467)誘導治療：Pem 500 mg/m2; Pac 200 mg/m2 Cb AUC 6; Bev 15 mg/kgPem+Bev (n=292)Bev (n=298)合格患者接受維持治療誘導治療維持治療R主要終點：OSPem=培美曲塞；Pac=紫杉醇摘要8012報告了8004研究維持治療階段的研究結果OS (ITT)OS (維持)PFS (維持)PFS (ITT)1.00.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39時間 (月)OSPem組 (n=472)中位OS：12

38、.55個月Pac組 (n=467)中位OS：13.4個月HR=1.0，P=0.9491.00.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39時間 (月)PFSPem組 (n=472)中位PFS：6.04個月Pac組 (n=467)中位PFS：5.5個月HR=0.83，P=0.0121.00.20.0036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39時間 (月)OSPem組 (n=292)中位OS：17.74個月Pac組 (n=298)中位OS：15.74個月1.00.20.0036912 15 1

39、8 21 24 27 30 33 36 39時間 (月)PFSPem組 (n=292)中位PFS：8.61個月Pac組 (n=298)中位PFS：6.93個月Patel JD, et al. 2013 ASCO Abstract 8012.POINTBREAK : PFS OSAVAPERL研究設計研究設計*Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.分層因素: 性別吸煙狀態隨機時的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐珠單抗(n=125) B組:貝伐珠單抗 + 培美曲塞 (n=128)貝伐珠單抗 + 培美曲塞 + 順鉑 根據RE

40、CIST標準的CR/PR/SD一線誘導4個周期q3w (n=376)RPD持續維持治療q3w 直至PD隨訪71.9%*獨立評估貝伐珠單抗+培美曲塞10.2個月 (81個事件)貝伐珠單抗 6.6個月 (104個事件)HR, 0.50 (0.370.69); P .001無進展生存期 (患者%)時間 (月)10075502500369121518a 隨機患者，意向治療人群貝伐珠單抗+培美曲塞持續維持 (n=128)貝伐珠單抗持續維持 (n=125)AVAPERL：自誘導階段的：自誘導階段的PFSa貝伐珠單抗+培美曲塞7.4個月 (81個事件)貝伐珠單抗 3.7個月 (104個事件)HR, 0.48

41、 (0.350.66); P .001自隨機之日起的無進展生存期 (患者%)時間 (月)100755025003691215a ITT人群的中位隨訪時間(排除誘導): 8.28個月 (貝伐珠單抗珠+培美曲塞組), 7.95個月 (貝伐珠單抗組)貝伐珠單抗+培美曲塞持續維持 (n=128)貝伐珠單抗持續維持 (n=125)AVAPERL：自隨機的：自隨機的PFSa總生存 (患者%)1007550250036912151821時間 (月)貝伐珠單抗+培美曲塞未達到 (34個事件)貝伐珠單抗 15.7個月 (42個事件)HR, 0.75 (0.471.20); P=0.23中位隨訪時間: 11個月

42、(排除誘導階段為8個月).總生存分析時出現了30%的事件a 隨機患者，意向治療人群貝伐珠單抗+培美曲塞持續維持 (n=128)貝伐珠單抗持續維持 (n=125)AVAPERL：自誘導階段的：自誘導階段的OSaPBBHR95%CIP中位PFS (月) 自誘導階段起80.45-0.760.0001 自隨機起70.44-0.750.0001中位OS (月) 自誘導階段起19.815.90.880.64-1.220.32 自隨機起70.63-1.210.29AVERPEL：最終研究結果：最終研究結果l 不同年齡/PS/吸煙狀態和誘導治療療效亞

43、組中，兩組PFS與OS改善均相似l 在本次更新分析中，沒有出現新的安全性事件對于誘導治療后疾病控制的未經選擇的非鱗癌NSCLC患者，持續培美曲塞/貝伐珠單抗維持治療較貝伐珠單抗單藥維持治療能提高療效Rittmeyer A, et al. 2013 ASCO Abstract 8014.中位隨訪14.8個月SATURN研究研究:一線含鉑方案化療后厄洛替尼一線含鉑方案化療后厄洛替尼維持治療維持治療分層因素分層因素:l EGFR IHC (陽性陽性 vs 陰性陰性 vs 狀態未知狀態未知)l 分期分期(IIIB vs IV)l ECOG PS (0 vs 1)l 化療方案化療方案(三代含鉑方案三代含

44、鉑方案*)l 吸煙狀況吸煙狀況(仍吸煙仍吸煙 vs 已戒煙已戒煙 vs 不吸煙不吸煙)l 地域地域均取均取腫腫瘤瘤組織標組織標本本1:1未化療過的晚期未化療過的晚期 NSCLC(N = 1949)未未PD(n = 889)4周期一線含鉑方案周期一線含鉑方案化療化療*安慰劑安慰劑PD厄洛替尼厄洛替尼150 mg/天天PD主要主要終終點點: 全部病人的全部病人的PFS EGFR IHC+ 病人的病人的PFS次要次要終終點點: 全部或全部或EGFR IHC+ 病人的病人的OS EGFR IHC 病人的病人的OS和和PFS 生物生物標標志物分析志物分析 安全性、至癥狀安全性、至癥狀進進展展時間時間、

45、、QoL*順鉑聯合紫杉醇、吉西他濱、多西他賽或長春瑞濱順鉑聯合紫杉醇、吉西他濱、多西他賽或長春瑞濱; 卡鉑聯合吉西他濱、多西他賽或紫杉醇卡鉑聯合吉西他濱、多西他賽或紫杉醇Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.WksHR: 0.71 (95% CI: 0.62-0.82; log-rank P .0001)Erlotinib (n = 437)Placebo (n = 447)ErlotinibPlaceboPFS at 6 mos, %2515*PFS 是自隨機進入維持的時間開始計算i，48周內每6周評價一次，此后每12周評價一次SA

46、TURN: 厄洛替尼顯著延長厄洛替尼顯著延長ITT人群的人群的PFS*Probability of PFS1.00.20081624324048566472808896Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.SATURN：EGFR M+對對PFS和和OS的影響的影響Time (weeks)0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96PFS probabilityHR=0.10 (0.040.25)Log-rank p0.0001 1.00.20PFSErlotinib (n

47、=22)Placebo (n=27) Cappuzzo, et al. ASCO 2009Coudert,etal.ELCC2010*自隨機開始的維持期OS.SATURN:ITT人群的人群的 OS*顯著延長顯著延長MosProbability of OSErlotinib (n = 438) Placebo (n = 451)11.012.0HR: 0.81 (95% CI: 0.70-0.95; log-rank P = .0088)1.00.200369121518212427303336Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:5

48、21-529.AllEGFR IHC+EGFR IHC-*EGFR mutation+EGFR wild type1.01.2FavorserlotinibFavorsplaceboHR2.0 HR (95% CI)n0.81 (0.70-0.95)8890.77 (0.64-0.93)6210.91 (0.59-1.38)1210.83 (0.34-2.02) 490.77 (0.61-0.97)388*67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a sec

49、ond-line EGFR TKI.SATURN: EGFR IHC and EGFR突變狀態對突變狀態對OS 的影響的影響Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010;11:521-529.INFORM：吉非替尼維持治療局部晚期或復：吉非替尼維持治療局部晚期或復發轉移發轉移NSCLCEGFR=表皮生長因子受體；PD= 疾病進展；PS=體力狀態；WHO=世界衛生組織吉非替尼吉非替尼(250 mg/d)(250 mg/d)安慰劑安慰劑( (每日一次每日一次) )1:1 隨機 患者患者年齡年齡1818歲歲完成完成4 4周期一線含鉑化周期一線含鉑化療后未進展或未出現療后

50、未進展或未出現不可耐受毒性不可耐受毒性生存預期生存預期1212周周WHO PS 0-2WHO PS 0-2有可測量的有可測量的IIIB/IVIIIB/IV期期病灶病灶終點終點主要主要 無進展生存期無進展生存期 (PFS)次要次要 客觀緩解率客觀緩解率 (ORR) 疾病控制率疾病控制率 (DCR) 總生存期總生存期 (OS) 疾病相關癥狀疾病相關癥狀 安全性與耐受性安全性與耐受性探索性探索性 生物標記物生物標記物 EGFR 突變突變 中位隨訪16.8個月Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.研究設計：隨機、雙盲、安慰劑INFORM：PFS (ITT)HR (95% C

51、I) = 0.42 (0.33, 0.55); p0.0001吉非替尼(n=148)安慰劑(n=148)中位 PFS, 月6-個月 PFS, %12-個月 PFS, %4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率 (%)01040608010020305070908243248648088104自隨機時間 (周)Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.INFORM：ORR/DCR (ITT)ORR (%)(n=148)(n=148)Odds ratio (95% CI) = 54.1 (7.17, 408);P0.0001(n=148)(n=148)DCR (%)Odds ratio (95% CI) = 2.69 (1.62, 4.46); P=0.0001Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.INFORM：后續治療：后續治療 (ITT)無：33.1%靶向治療：31.8%化療：53.4%其他： 23.7%無：49.3%靶向治療： 8.1%化療：39.9%其他： 24.4%安慰劑吉非替尼放療、中藥、免疫治療及其他Zhang L, et al. 2011 ASCO Ab7511.I