1、上腺受體與心血管系統及相關藥物綠色包裝與生物納米技術實驗室而E成 、（整附3§t3fb- 神蛇可內BE大神經1三、眼也沖酊我H耿坤是節神強竹致氣管印狀卻經甘 一一 148®交感兒茶酚胺系統&色，妣曲“地虺it卷R色，制上時事GE胃值生蝶.惴Hfjcm> 前叼if0腎上腺素受體交感神經* 腎上腺髓質經典的神經遞質兒茶酚胺去甲腎上腺素（NA, NE） 腎上腺素（A, Epi ） 多巴胺（DA）乙酰膽堿（Ach）,5 -羥色胺（5 - TH） 谷胺酸（Glu）Y -氨基丁酸（GABA） 甘胺酸（Gly） 腺甘，三磷酸腺苔，NO，等兒茶酚胺兒茶酚胺的生物合成酪氨酸羥化

2、酶豕巴脫般酹多巴胺B羥化隨甲基移位酶食物4酪氨酸 一多巴 一多巴胺一 去甲腎上腺素一"腎上腺素交感神經元腎上腺髓質（嗜銘細胞）L兒茶酚胺(catecliolaiiiiiie)與黑色素(meMuiii)的合成(dopa)制M酸OHRM (dopamine)H.N* ：門 L；* *，won舉照耿艘去用？手上腺素(tiorcpinephri iw)HOOH料上腺素(epiiiephrinej儲存腎上腺素囊泡內貯存釋放以胞裂外排的形式釋放重攝取：兒茶酚胺終止生理作用的主要方式 突觸前膜：高親和力，主動運轉，神經釋放的NA 突觸后膜，非神經組織低親和力,血液中NA酶解失活：兒茶酚胺最終失活的

3、環節 單胺氧化酶兒茶酚胺氧位甲基移位前再攝取1 (uptakel):被突觸前膜攝取貯存在囊泡中75%-90%再攝取2(uptake2):小部分被被非神經組織重攝取，最后被兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)和單胺氧化酶(MAO)滅活'能神空末梢酪氨酸多巴氧位甲基化產物多巴胺去氨氧化產物N腎上腺r wa人素受體NANA圖10,3去甲腎上腺素的合成與消除受體：能與遞質或藥物特異性結合，能傳遞信息和產生藥理效應的細胞蛋白組分。LigandReceptorATPG proc&ifi.gAMPNucleuscAMP Response Element受體分類的三條標準：能與配體發生特異性結合

4、，即具有可飽和性、 高親和性、可逆性以及立體構象專一性等特性與配體結合后繼有相應的信號傳導過程和明確 的生物學效應有明確的基因結構和染色體定位,膜表面受體G蛋H偶聯受體腎上腺素受體、血管緊張素受體，等.分布在心血管系統的受體多數屬于此類受體酪氨酸激酶偶聯受體生長因子及多數細胞因子的受體屬此類受體0組成離子通道的受體（受體本身構成離子通道）煙堿樣乙酰膽堿受體（Na+）,GABAa 受體(CI )二、細胞內受體留體激素受體、甲狀腺素受體.j稱為腎上腺素受氣，分為a，B兩型1 (AD)或去甲腎上腺素(NA, NE)結腎上腺素受體(Adrenergic Receptor, AR)1948年，Ahlqu

5、ist提出 a-AR與 B-ARprARarARp2-ARarAR分布:早1:突觸后膜，皮膚、黏膜、內臟血管I«21突觸前膜，反饋抑制受體瓦：心臟。2：1血管、支氣管睢的效應:a腎上腺素受體(a- R)瞳孔一R突觸前膜一負反饋調節NA釋放B腎上腺素受體R心臟一(P-R)p2" R骨骼肌血管一冠脈血管支氣管平滑肌一突觸前膜一調節NA釋放.AROld SchemePlaiA aiB aiDa2 A a2B/N、Pl p2 p3 p4 (?)Amino TerminMs(N4ermihlid)mt曲咖由Lgps 3Bctrace3lular Loopsinside of cell

6、outsbde of callCartoxy Terminus(C-tflrmintts)腎上腺素受體結構腎上腺素受體結構仇腎上腺素受體結構模式見圖5-6圖5 6 人體氏-腎上腺受體含477氨基酸，肽鏈跨膜7次，N端在細胞外，C端在細胞內，胞內帶短線的是絲氨酸,能被磷酸化。黑實心圓是人體比、囹受體所共有的氨基酸，在跨膜區較多受體的信號轉導途徑B .AR j G$激活今激活腺甘酸環話酶今cAMPt今cAMP依賴性磷酸激酶活性T今AR今Gi激活今抑制腺甘酸環化酶-cAMP；9CAMP依賴性磷酸激酶活性1 4rAR今Gq激活今激活磷脂酶C今三磷酸肌醇TB細胞內鈣動員T+酰基甘油T9磷酸激酶C活性T%

7、AR AT1的 Gqa尸一DAG<AnglT)%ARPARhc/Gb2RTKj 工FGia By GsaP13KSrc,Csk帆 Lyn5Pyk2'5j etc | RasPKCMEK1/2MAPK1/2MAPK1/2NOMehbraneAC I5CAMP,PKACREBCREBIVPDEIVGCcGMPIIICytoplasmNucleus日K1修翻O用演直接作,激動藥(agonist)一與腎上腺素能受體結合后能激動受體，呈擬似遞質作阻斷藥(blocker)一與腎上腺素能受體結合后不 激動受體，阻斷遞質與受 標結合腎上腺素激動藥a-R激動藥0tLet 2-R激動藥：NA、間羥胺

8、ai-R激動藥：新福林a、B -R激動藥：AD、麻黃堿B、DA-R激動藥：DAB-R激動藥3、%R激動藥:isoi-R激動藥：多巴酚丁胺32-R激動藥：沙丁胺醇腎上腺素受體阻斷藥嚴.R阻斷藥%0（2次阻斷藥（酚妥拉明）ai-R阻斷藥（哌喔嗪）S-R阻斷藥Pi&R阻斷藥（普萊洛爾） Pi-R阻斷藥（阿替洛爾） a、p-R阻斷藥（拉貝洛爾）影響遞質 釋放影響遞質轉運、貯存TNE釋放麻黃堿、間羥胺1NE釋放可樂定、碳酸鋰利舍平、可卡因、去甲丙米嗪影響遞質 轉化合成酶抑制劑一、構效關系 腎上腺素受體激動藥的基本化學結構為伊苯乙胺, 。苯乙胺由三部分組成：苯環、碳鏈、氨基。聿 于不自 7CHHH

9、僦鏈FJH氯基HqU二%兒童能 L 兒茶酚胺(catecholamines)屬兒茶酚胺的藥物有：腎上腺素、去甲上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺。 2.非兒茶酚胺屬非兒茶酚胺的藥物有：間羥胺、麻黃堿、甲氧明、苯腎上腺素（新福林）。 3.兒茶酚胺的結構與藥物作用強、弱及時間長、短 有關。兒茶酚胺藥物作用強，維持時間短，易被 COMT滅活；非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時間長， 不易被COMT滅活。 4. a碳原子上的氫被-C為取代后，不被MAO滅活，作用時間長，易被神經末梢攝取，并促進遞質釋放。如間羥胺、麻黃堿。HO 5.胺基上的氫被不同基團取代后，藥物對a、P受選擇性產生改變。如H原子被-C為取代后，為

10、腎上腺素，對受體有活性。H原子被異丙基取代后，為異丙腎上腺素，對彷、為受體有活性，對a受體無活性。二、令 腎上腺素受體激動藥B受體激:a,0受體激動藥a受體激動藥a、p受體激動藥腎上腺素(adrenaline,AD ； epinephrine)腎上腺髓質：Ad 85%, NA15%NA 苯乙胺川甲基轉移盥AD藥用AD為腎上腺髓質提取或人工合成品藥理作用 作用機制：激動”受體和再、02受體, 對受體激動作用強度相等。（皮膚.粘膜、內臟） a1:血管收縮仇：心臟興奮，三加擴瞳a2:負反饋調節P2：平滑肌擴張（心臟、血管擴張 正反饋調節 藥理作用 1 .心臟（三加） 激動P1受體，心臟興奮性增加,心

11、收縮力加強，傳導加快，心率加快致心輸出量增加，耗氧量增加。劑量大或靜脈注射過快時，可出現心律失常，甚至心室顫動。藥理作用 2.血管激動%受體，皮膚、粘膜、腸系膜、腎血管收縮。激動仇受體，血壓升高，提高灌注壓r冠狀血管擴張腺首作用I骨骼肌和肝血管擴張藥理作用 3.血壓小劑量AD: 收縮壓升高：心臟興奮，心輸出量增加。舒張壓不變或下降，脈壓差變大，這是因為骨骼肌血管擴張，抵消或超過皮膚粘膜血管收縮。大劑量AD: 收縮壓、舒張壓升高，脈壓差變小，這是因為皮膚粘膜血管收縮超過骨骼肌血管擴張。藥理作用 4.支氣管（三大效應）激動支氣管平滑肌能受體，使支氣管擴張，并抑制肥大細胞釋放過敏介質。激動支氣管平滑

12、肌由受體，粘膜血管收縮，通透性降低，消除粘膜水腫。 5.胃腸平滑肌張力降低。 6.血糖升高:激動受體，促進糖原分解;降低外周組織對葡萄糖的攝取；抑制胰島釋放。臨床應用 1 .心臟驟停心室內注射（三聯針：AD +阿托品+利多卡因） 2.過敏性休克：AD首選病理藥理心跳先快后慢P 1血壓急劇下降到口110.6/6.6kPa(80/50mmHg)以下支氣管痙攣P2侯頭水腫過敏抗過敏藥理02過敏抗過敏 3 .支氣管哮喘急性發作病理支氣管痙攣喉頭水腫 4.與局麻藥配伍目的：收縮血管，減少局麻藥吸收，延長局麻作用時間，減少局麻藥吸收中毒。局麻藥中AD的濃度為1:25000（一次用量不超過0.3mg) o不

13、良反應心悸、煩躁、頭痛、血壓升高、心律失常，心室顫動。禁用于心、腦血管疾病患者，糖尿病及甲亢患者。麻黃堿(ephedrine)麻黃堿是從中藥麻黃中提取的生物堿，現已人工合成。作用機制: 1直接作用:激動%、a?、Pl-受體。 2.間接作用:促進神經末梢釋放NA。作用特點（與Ad比較）：L化學性質穩定，口服有效。2 .對心臟、血管、血壓及支氣管平滑肌的作用弱、慢、持久（維持36h）。3 .易通過血腦屏障，中樞興奮作用明顯，表現為精神興奮，不安和失眠。4 .快速耐受性，與受體飽和及遞質耗竭有關。臨床應用 L防治輕度支氣管哮喘，對重癥急性發作明顯無效。 2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.5-1%溶液滴鼻。 3.防治低血壓狀態 4.緩解尊麻疹和血管神經性水腫的皮膚粘膜癥狀。多巴胺(dopamine,DA)DA為NA的前體物，藥用為人工合成品。 體內過程 LDA口服易在腸和肝中破壞，口服無效。 2.靜脈滴注給藥，在體內易被MAO和COMT所滅活，作用時間短。 3.DA不易通過血腦屏障，外周給藥無中樞作用。藥理作用作用機制:激動%、01及DA受體