1、 鹽酸戊乙奎醚取代阿托品治療有機磷中毒及臨床 有機磷農藥是目前使用最廣泛的農藥，我國常用的達十多種。急性有機磷農藥中毒（AOPP）是一種常見的急診內科疾病。我國在各種中毒病人中，有機磷農藥中毒占80%90%。嚴重中毒的患者表現為中樞抑制、呼吸、循環衰竭、甚至死亡。因此，不斷提高有機磷農藥中毒的救治水平，在臨床上具有重要的意義。 傳統救治有機磷農藥中毒的方法，一般以應用阿托品為主。但是，臨床上醫務人員普遍感覺阿托品的用量和用法不易掌握，而且療效差、副作用大、病程長、護理繁瑣、病死率高。因此，衛生部在推廣“十年百項計劃”中將鹽酸戊乙奎醚（長托寧）取代阿托品治療有機磷農藥中毒列入其中。一、乙酰膽堿（

2、ACh）與膽堿酯酶（ChE） 膽堿能神經系統對維持生命及正常生理功能極為重要。乙酰膽堿（ACh）是膽堿能神經末梢釋放的遞質。 膽堿能神經包括 ACh存在的神經末梢 支配部位 作用受體全部副交感神經節后纖維效應器細胞膜M-膽堿受體（M-AChR)極少數交感神經節后纖維（如支配汗腺分泌的神經、支配骨骼肌血管舒張的神經）全部副交感神經和交感神經的節前纖維神經節細胞膜N1-膽堿受體（N1-AChR）運動神經骨骼肌細胞膜N2-膽堿受體（N2-AChR） 乙酰膽堿是一種古老的神經遞質。它廣泛存在于各種生物細胞中（包括動、植物）。在人體內，乙酰膽堿及其合成酶即乙酰膽堿轉移酶（ChAT），廣泛存在于上皮細胞（

3、氣管、消化道、泌尿生殖道、表皮）、間皮（胸膜、心包）、內皮、肌肉和免疫細胞（單核細胞、粒細胞、肺泡巨噬細胞、肥大細胞）中。膽堿能受體包括1、M受體(毒蕈堿型受體)的分布；主要分布于膽堿能神經節后纖維所支配的效應器，如心臟、胃腸平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括約肌和各種腺體。產生副交感神經興奮效應，既心臟活動抑制，支氣管、胃腸平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，消化腺分泌增加，瞳孔縮小等。阿托品、長托寧為毒蕈堿受體阻斷劑。M受體家族可分為5種亞型，較為公認的是M1、M2、M3三種亞型。2、N受體（煙堿型受體）的分布；N受體根據分布不同，分為NN（nicotinic neur, 或稱N1受體）受體和NM（nicot

4、inic muscle, 或稱N2受體）受體。N1位于神經節突觸后膜，分布于神經節。可引起自主神經節的節后神經元興奮。六烴季胺、美加明有阻斷N1受體功能。N2受體位于骨骼肌終板膜，分布于神經肌肉接頭，可引起運動終板（骨骼肌細胞膜）的電位變化，導致骨骼肌興奮。筒箭毒堿、司可林有阻斷N2受體功能。 關于膽堿酯酶 1、膽堿酯酶（ChE）是一類能催化、水解膽堿酯，并能被毒扁豆堿抑制的、具有不同專一性的水解酶，是體內功能最強的酶，一個膽堿酯酶分子一秒可以催化水解數以百計的Ach，據研究，膈肌只要有1%2%功能酶存在，就可以維持生理機能。這就為中毒后10天甚至更久，中毒癥狀、體征已經基本消失，但是膽堿酯酶

5、活力仍然為“零”的現象，給予了部分解釋。 2、中毒后酶的去向：主要是自動復能、被動復能及老化。 3、老化的酶只能依賴新生酶的補充。臨床上，中、重度中毒者膽堿酯酶活力的恢復，正常約需要5周（其再生的速度：神經、肌肉4周；血漿13周；紅細胞66天）。 抗膽堿藥的作用 作用之一：直接效應器作用；解除平滑肌攣痙、抑制腺體分泌、抑制迷走神經興奮性作用。 作用之二：抑制應激反應； 應激是指機體在受到內、外環境因素及社會、心理因素等刺激 時所出現的全身性非特異性的適應反應。包括軀體和心理的應激反應。 作用之三：細胞水平作用；作用于細胞生物膜的膽堿受體，通過G蛋白偶聯環節，改變細 胞內第二信使的濃度，起到穩定

6、細胞膜，抑制脂質過氧化，減少炎性介質釋放， 防止SIRS（全身炎癥反應綜合癥）、MODS（多器官功能障礙綜合癥）。應激原包括有； 1、外環境因素：低氧、低溫、高溫、強光等。 2、內環境因素：失血、疼痛、手術、麻醉、休克、器官功能衰竭及酸堿平衡紊亂 等病理狀態。釋放兒茶酚胺 3、心理、社會因素：過度緊張、焦慮、憤怒、恐懼等情緒反應。腎上腺髓質 神經內分泌反應： 腦橋藍斑 軀體應激 外周感受器 社會心理應激 下丘腦 大腦皮層 膽堿能受體阻滯劑作用的三個環節 1、神經節腎上腺髓質；阻斷N1受體，抑制應激，保留M2負反饋，調控乙酰膽堿的合 理釋放。 2、作用于效應器；直接效應為解痙、抑制腺體的分泌等

7、3、作用于細胞膜；穩定細胞膜、保護細胞、調控第二信使、減輕SIRS及防止MODS。 不同膽堿能受體阻滯劑作用特點 阿托品 山莨菪堿 東莨菪堿 長托寧 外周M 受體作用 強 中 中偏強 強 外周N受體作用 弱 中 弱 中 中樞M受體作用 強 弱 最強 強 中樞N受體作用 弱 弱 弱 中 M2、M4受體作用 強 中 中偏強 弱 半衰期(h) 3.75 0.4 2.9 10.34 分子量 694.84 386.29 438.32 351.92二、中毒 2006年4月我國農業部、發改委、工商總局和質檢總局聯合發文（第632號）強調國內全面禁止生產、銷售使用其5個高毒有機磷品種：甲胺磷、乙基對硫磷、甲基

8、對硫磷、久效磷和磷胺。國家發改委推薦的高效低毒、低殘留的有機磷農藥中的毒死蜱與氟蟲腈、吡蟲啉、阿維菌素等被農技部門推廣。低毒混配農藥的大量應用,其中毒的病例也隨之大量增多。 有機磷農藥中毒的救治 特效藥： 膽堿脂酶復能劑：氯解磷定、解磷定。 膽堿能受體阻滯劑：長托寧、阿托品。 其他治療： 維持呼吸、循環功能。 鎮靜、抗驚。 維持水、電解質和酸堿平衡。 加強護理、防止感染。 合理應用血液灌流、過濾和血液透析。 酌情輸血和換血。 中毒后盡早進食(6h后即可進食流質,少吃多餐)。 有機磷農藥中毒后致“反跳”、中間綜合征( 肌無力綜合征IMS）、猝死的區別 項 目 反 跳 中間綜合征 猝 死 病 因農

9、藥清除不徹底,治療不當 治療不當或不及時，che活力過低 心肌受損或其他原因、 發病時間 中毒后23天 中毒后25天 中毒后47天 發病速度 較 快 快 極 快 發病誘因 藥物停用或減量過快 不明顯 興奮、飲酒等不良刺激 發病先兆 惡心、出汗等 睜眼、抬頭、吞咽等障礙 (N-M接頭障礙）不明顯 癥狀特點 M、N樣癥狀 呼吸障礙為主 心功能障礙為主 ChE活力 低 下 低 下正常或偏低 預 后 較 差 差極 差 阿托品化指標 、瞳孔散大；顏面潮紅、口干、皮膚粘膜干燥；肺濕羅音減少或消失；心率加快、心率100120次/min；意識障礙減輕或清醒；輕度躁動不安。 長托寧化的標準: 以口干、出汗消失、

10、肺部濕羅音減少或消失、皮膚干燥等“長托寧化”的標準來判定抗膽堿的效果，心率只要不低于正常下限(60次/min)即可，而不以原有的“阿托品化”(皮膚干燥,顏面潮紅,瞳孔擴大,心率100120次/min)來作為依據。三、 鹽酸戊乙奎醚（長托寧） 世界首創新型抗膽堿藥。 鹽酸戊乙奎醚是由我國軍事醫學科學院毒物藥物研究所設計合成的新型抗膽堿藥，于 1999年獲得了國家藥品監督管理局頒發的第一類新藥證書，2002年獲國家技術發明二等獎。它對膽堿能受體的M受體亞型具有選擇性作用，與目前常用的抗膽堿藥阿托品（對M受體亞型無選擇性)相比，在多方面具有優越性。表現在比阿托品的毒副作用少或輕、有效劑量小、抗膽堿作

11、用強而全面、持續作用時間長。在治療急性有機磷農藥中毒中療效滿意，即療效好、病程短、毒副作用少、治愈率高、病死率低等，值得臨床大力推廣。 其特點： 1、起效快，M樣癥狀與中樞神經系統癥狀的消失時間明顯縮短，能減少并發癥的發生。 2、治愈時間縮短，減輕了患者的痛苦及心理上和經濟上的負擔 3、用藥總量小、用藥次數少、用藥間隔時間長，增加了藥物使用的靈活性和可操作性， 4、減輕了醫護人員的工作強度。 5、提高了搶救的成功率鹽酸戊乙奎醚（長托寧）的分子結構； 長托寧為新型的、具有選擇性作用的抗膽堿藥，該藥主要對M受體中2個亞型(M1、M3)作用明顯。其主要作用的部位是腦、腺體和平滑肌等，而對心臟或神經元

12、突觸前膜的M2受體無明顯作用。而突觸前膜M2受體在正常生理功能中發揮了負反饋調節ACh釋放的重要功能，即當ACh釋放過多時，可抑制ACh釋放。此外，長托寧還對N1、N2受體亦有作用，故能較好、較全面地對抗有機磷農藥中毒中所導致的因膽堿能功能亢進而引起的一系列中毒癥狀，同時不良反應較少或輕。對中樞和外周均有較強的抗膽堿作用，而對心血管的影響不明顯，對心臟自主神經功能的影響較弱。而阿托品對M1、M2、M3受體均有作用，而對N1、N2無明顯作用，因此，不但其療效較鹽酸戊乙奎醚差，而且不良反應較大、副作用較多，劑量大時易出現一系列有害作用。 鹽酸戊乙奎醚對內毒素誘導急性肺損傷大鼠的保護作用及其分子機制

13、研究 鹽酸戊乙奎醚能減輕內毒素誘導ALI（急性肺損傷）時的微血管損傷和肺型上皮細胞損傷,抑制肺部炎癥反應和通透性增高,提高肺部氣體交換功能；抑制內毒素誘導急性肺損傷的中性粒細胞肺內扣押與氧自由基損傷作用,是鹽酸戊乙奎醚改善ALI肺部炎癥反應和換氣功能,緩解LPS（脂多糖受體）誘導微血管屏障損傷和通透性增高的可能機制之一。 長托寧能改善內毒素導致休克的血壓，減輕休克引起的心、肺、肝、腎組織損傷，對內毒素休克具有保護作用。中劑量時作用最明顯。 各種臟器保護的基礎研究 長托寧能減輕肺臟的病理損傷，增加存活率。 長托寧可以改善腹腔感染敗血癥小鼠肝臟的病理組織學改變，,提高其生存率,減輕嚴重感染導致的機

14、體損傷。 長托寧可以明顯減輕缺血再灌注時的腦組織損傷，起到腦保護作用，而且較山莨菪堿效果明顯。 長托寧的特點 強 對 M1、 M3受體作用最強； 對 N1、 N2受體有中等作用； 弱 對 M2、 M4受體作用最弱。 1、具有抗煙堿樣作用。 2、長托寧可阻斷神經肌肉接頭的乙酰膽堿傳遞，其強度為筒箭毒堿的1/10，為美加明的2倍，為阿托品的100倍。 3、阿托品化時，長托寧對出汗、流涎、肺部羅音、瞳孔縮小、頭昏等癥狀和體征的控制時間短，抗毒蕈堿樣癥狀優于阿托品。 4、給藥次數減少，比阿托品平均減少78%。病人的住院時間平均縮短25%。全血che活力提高的時間可縮短21%。 長托寧的應用原則及注意事

15、項 1、盡早足量，快速達到長托寧化。 2、對中、重度中毒，力爭在第三次給藥后達到足量。按每半小時至四十分鐘觀察給藥，也就是在二小時內給到足量。 3、注意事項：長托寧要在觀察中應用，應用中觀察。（觀察內容包括脈搏、呼吸、血壓、意識、瞳孔、腺體分泌、體溫、給藥次數、住院時間、住院費用、全血ChE活力水平、不良反應）。 4、在中、重度中毒治療中，心率明顯加快或瞳孔明顯散大者應注意減量。 5、觀察給藥；對常規劑量癥狀改善不明顯者，密切觀察“三干”情況，逐步給藥，直到達到長托寧化。四、長托寧在救治有機磷農藥中毒中的應用； 救治有機磷農藥中毒時長托寧的優勢 保留M2負反饋作用； 不影響心率。 減少乙酰膽堿

16、釋放量； 癥狀和體征好轉快。 利于膽堿酯酶的復能。 控制受體上調、防止返跳發生。 N受體阻斷作用； 阻斷中樞及外周N1受體。 快速消除煙堿樣作用。 快速消除中毒應激癥狀。 防止N2受體麻痹、防止中間綜合征。 長托寧應用時的臨床觀察 臨床觀察：為了便于觀察將長托寧化標準總結為一、二、三（即一酶、二注意、三干）： 一酶； 膽堿酯酶活力升高。 二注意；特敏感-應用時見心率明顯加快或瞳孔明顯散大，應用中要注意減量，動態觀察。 不敏感-常用劑量不反應，應用中要增量、動態觀察。 三干； 舌干（將舌頭拉出各面均干燥）；前胸后背（尤其腋窩干燥）；肺部羅音干凈（明 顯減少或消失）。 長托寧在有機磷農藥中毒用法、

17、用量 1、輕度；首次劑量1mg-2mg，im。半小時癥狀體征無明顯改善者，加1-2mg。6-8小時觀察，部分病人不需再給藥。 2、中度；首劑2mg-4mg，半小時觀察癥體征，無明顯改善時加2mg，達到長托寧化標準，改為2mg，間隔6-8小時維持。癥狀、體征進一步改善，拉大維持給藥時間間隔，1-2mg ，12小時維持，直至癥狀體征正常，膽堿酯酶活性大于60%停藥。 3、重度；首次劑量4mg-6mg，半小時至四十分鐘觀察，每次6mg，直至癥狀、體征明顯改善達化標準，再給3mg，而后4-6小時觀察，2mg維持。癥狀、體征進一步改善，改為1-2mg間隔6-8小時維持。結合膽堿酯酶恢復情況，拉大給藥時間

18、間隔，以12小時1mg維持，直至癥狀體征正常，膽堿酯酶活性大于60%停藥。五、長托寧在非有機磷中毒中的作用 長托寧對非有機磷急性中毒性心血管損傷的干預研究結論 長托寧可以改善微循環和心血管功能，對于非有機磷中毒時急性心血管損傷有一定的臨床療效，尤其在無特異性解毒劑情況下，給予長托寧治療有更好的臨床實際意義。 長托寧治療混配低效機磷農藥中毒的研究 長托寧治療毒死蜱和氯氰菊酯混配農藥中毒，可明顯降低中毒的病死率，保護肝、腎等重要臟器的功能，膽堿酯酶恢復較快。（山東省科技廳計劃項目研究的結果） 百草枯中毒百草枯（季胺鹽類化合物）為一電子受體，在細胞內被活化為氧自由基是其致毒作用的基礎。所形成的過量的

19、超氧化陰離子及過氧化氫可引起肺、肝及其他器官細胞膜脂質過氧化，從而造成多系統組織器官的損傷。由于肺內含量最高，肺損傷最重。病程進入修復階段，成纖維細胞增生，發生進行性不可逆的肺間質纖維化。長托寧用于百草枯中毒取得意想不到的效果，可能是通過對抗自由基及抑制脂質過氧化，減輕細胞及肺組織損傷。六、長托寧在臨床其他方面中的應用 休克及危重癥 原則：盡早、足量，快速達到化。 休克早期及MODS早期，首次劑量2mg，1小時重復一次，35次。微循環改善、呼吸、血壓平穩、肺部羅音明顯減輕，改為1mg2mg，68小時一次，病情平穩后可停藥。 危重病人、首次劑量46mg，2mg一小時重復三至五次，病情好轉，改為1

20、mg，8小時，直至病情平穩停藥。 解痙、鎮痛 長托寧作用好，半衰期長，對于絞痛、持續性疼痛效果好，臨床應用發現，如果合用鎮痛藥效果更好，病人很少需要再次應用。 用法用量：0.5mg 1mg，肌注。 聯合鎮痛的藥物：嗎啡或杜冷丁 婦產科 計劃生育手術(軟化宮頸，減輕手術牽拉痛。 1、各種流產 2、中期引產 3、絕經取環 4、宮腔鏡手術。 病理產科及新生兒 解除小動脈痙攣，降低肺動脈壓，改善微循環。 1、妊娠高血壓綜合征；2、羊水栓塞； 3、產科危重癥出血； 4、新生兒硬腫癥； 麻 醉 1、有利于呼吸道管理。 2、能有效阻斷迷走神經過度興奮。 3、具有穩定血流動力學的作用。 4、具有良好的保護重要臟器作用。 5、術前應用長托寧，對老年患者肺功能有明顯改善作用，而且對心血管系統無明顯影響，心律穩定，是理想的術前用藥。 6、對于全麻患者，鹽酸戊乙奎醚可以明顯擴張支氣管，改善肺順應性，且對血流動力學無明顯影響。 長托寧對病人呼吸力學的影響 長托寧能夠改善已有肺臟疾患（肺水腫、ARDS、COPD、