1、國內外生物制藥研究現狀及展望 生命科學學院生物工程 摘要：生物制藥技術作為一種高新技術，首先通過分析其主要藥物和藥物趨勢，緊接著了解它的市場和發展問題，以及技術研究對策和產業現狀。 關鍵字： 主要藥物  市場概況 發展面臨問題 技術研究對策  產業現狀和發展  生物制藥技術作為一種高新技術，是以基因工程為基礎的現代生物工程，即利用現代生物技術對DNA進行切割、連接、改造，生產出傳統制藥技術難以獲得的生物藥品。 三十多年來，生物制藥技術的飛速發展為醫療業、制藥業的發展開辟了廣闊

2、的前景，極大地改善了人們的生活。因此，世界各國都把生物制藥確定為21世紀科技發展的關鍵技術和新興產業。 一.生物制藥的主要藥物 就目前來看, 生物制藥主要表現在以下幾個方向: 1.  腫瘤  在全世界腫瘤死亡率居首位, 美國每年診斷為腫瘤的患者為100萬, 死于腫瘤者達54. 7 萬。用于腫瘤的治療費用1020 億美元。腫瘤是多機制的復雜疾病, 目前仍用早年在期診斷、放療、化療等綜合手段治療。今后lO年抗腫瘤生物藥物會急劇增加。如應用基因工程抗體抑制腫瘤, 

3、;應用導向IL一2受體的融合毒素治療CTCL腫瘤, 應用基因治療法治療腫瘤(如應用C 一干擾素基因治療骨髓瘤)。基質金屬蛋白酶抑制劑frNMPs)可抑制腫瘤血管生長, 阻止腫瘤生長與轉移。這類抑制劑有可能成為廣譜抗腫瘤治療劑, 已有3 種化合物進入臨床試驗。 2.神經退化性疾病 老年癡呆癥、帕金森氏病、腦中風及脊椎外傷的生物技術藥物治療,胰島素生長因子rh IGF) l已進入Ó 期臨床。神經生長因子( NGF) 和BDNF(腦源神經營養因子) 用于治療末稍

4、神經炎, 肌萎縮硬化癥, 均已進入Ó 期臨床。美國每年有中風患者60 萬, 死于中風的人數達l5 萬。中風癥的有效防治藥物不多。尤其是可治療不可逆腦損傷的藥物更少,Cerestal已證明對中風患者的腦力能有明顯改善和穩定作用, 現已進入Ó 期臨床。Gen en tech的溶栓活性酶: ( activase重組tPX )用于中風患者治療, 可以消除癥狀30%。 3.自身免疫性疾病 許多炎癥由自身免疫缺陷引起, 

5、;如哮喘、風濕性關節炎、多發性硬化癥、紅斑狼瘡等。風濕性關節炎患者多于4OOO萬, 每年醫療費達上千億美元, 一些制藥公司正在積極攻克這類疾病。如G enen tech 公司研究一種人源化單克隆抗體免疫球蛋白E 用于治療哮喘, 已進入Ò 期臨床;Cetor s公司研制一種TNF - A 抗體用于治療風濕性關節炎有效率達80% 。Ch iton公司的B- 干擾素用于治療多發性硬化病。還有的公司在應用基因療法治療糖尿病, 如將胰島

6、素基因導人患者的皮膚細胞, 再將細胞注人人體, 使工程細胞產生全程胰島素供應。  二目前生物制藥藥物的趨勢 1.哺乳動物細胞表達的生物技術藥物所占比重越來越大生物制藥的發展初期都是表達一些分子量較小、結構簡單的蛋白質, 如胰島素、干擾素或集落刺激因子, 氨基酸殘基都在以下, 一般只有對二硫鍵甚至沒有二硫鍵, 因此采用大腸桿菌表達系統既經濟又簡便。但是, 生物制藥的發展趨勢是從細胞因子等激動劑為主的產品, 轉變為以拮抗作用為主的新生物技術藥物, 如天然拮抗劑、中和作用的單抗如、拮抗劑受體

7、一融合蛋白, 一一蛋白水解酶抑制劑、抑制與 細胞融合的等。越來越多的分子量大、結構復雜的功能性蛋白得到開發, 如抗體。 2.治療性抗體發展迅猛 由于抗體分子與靶標抗原具有高度特異的親和力, 抗體類藥物在治療過程中表現出專一性強、療效好、毒副作用小等特點, 成為各大制藥公司研究開發的熱點領域。年批準了第一個治療性鼠源單抗川竹用于防止腎移植的超急性排斥。但是, 隨后抗體藥物的開發卻陷人低潮, 在將近年的時間內, 都沒有批準治療性抗體藥物。主要原因是在這段時間內, 許多用于臨床治療試驗的單抗

8、均源自小鼠細胞, 這些鼠源單抗在臨床試驗中療效很不理想, 存在以下缺點半壽期很短, 只有一小時, 遠小于完整人源抗體的半壽期天, 在人體中易被清除。人體免疫細胞受體結合鼠舀的段的能力很差, 不能有效引發抗體依賴性介導的細胞毒效應和補體依賴性細胞毒效應, 即不能發揮抗體的生物學功能。反復使用鼠源單抗會產生人抗鼠抗體認, 反應可以有效快速地破壞這種鼠源單抗, 并且反應可能會引發嚴重的過敏反應。 3.分子大、結構復雜的蛋白質的生產 許多遺傳性疾病如血友病、溶酶體貯積病、肺囊性纖維化等都是難于

9、治愈危及生命的疾病, 其病因都是基因突變等導致體內缺乏某種生理活動代謝過程所需要的酶。這些酶都是分子量大、結構非常復雜的蛋白質, 在基因工程時代到來之前, 有的只能通過從人體血液或組織中提取才能獲得, 不僅來技術可以制備人源抗體, 這些技術又為治療性抗體藥物的研發提供了新技術方法。么刃年勺批準的用于類風濕關節炎治療的單抗, 就是使用噬菌體顯示技術構建的人源抗體, 標志著治療性抗體的研究與開發又上了一個新臺階。這些藥物在治療腫瘤、類風濕關節炎、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等方面表現出非常理想的療效。 三

10、、生物制藥市場概況  1、國際生物技術藥品市場發展迅猛。 2000年全球醫藥產業市場預計共30003250億美元，其中生物制藥市場240260億美元，占全球醫藥市場的8，而市場占有率仍以EPO促紅細胞生成素（erythropoietine）為最大，占全球整個生物技術市場28；其次為胰島素（insulin）占18；干擾素（interferon）及集落刺激因子各占15，人生長激素占11；纖維蛋白溶酸原活化劑占4，其它藥品類占9。 在發達國家，醫藥工業已成為蓬勃發展的龐大產業，而隨著生物技術的迅猛發展，生物技術產業愈來愈成為醫藥產業中的焦點。目前全世界約有36

11、00多家生物技術公司。有人預測到2025年美國生物技術市場的貿易額將達到25200億美元，歐洲國家在5年內也將達到3360億美元，日本到2010年將達到2080億美元。  2、我國生物醫藥的發展也是令人矚目的。 政府在生物技術的研究開發和產業化發展中給予了優惠和扶持；國內各大企業為生物技術產業投入了大量資金；我國金融界也積極參與生物技術產業的發展，許多有實力的公司進行了生物技術開發，并且從金融市場融資從事生物技術研究和產業化。 據有關專家介紹，目前，我國生物技術產業總體水平在國際上處于中等偏上水平，我國現有200多個單位在從事生物技術研究，有140多家生

12、物技術公司正在從事生物醫藥制品的開發，預計2000年全國生物制藥年產值將達72億元。 四我國生物制藥產業 在國際生物醫藥發展形勢的推動下，政策強調“必須抓住世界生物科技革命和產業革命的機遇，將生物產業培育成為我國高技術領域的支柱產業。” 生物技術產業經濟中，生物醫藥產業產值所占比例達到70%以上，政策同時強調把對生物醫藥產業的支持放在首位。 在這種形勢下，很多地方也先后成立了生物醫藥產業園，出臺了許多扶持生物醫藥的優惠政策。各大型醫藥企業行及業外資本，也紛紛積極介入生物醫藥行業。生物醫藥已經成為投資熱點。 我國生物制藥產業與世界相比，差距仍很大

13、，處于實力較弱、發展較快的產業化初期。該時期的特點是：1）生物技術藥物發展速度和利潤增長速度都高于化藥和中藥；2）與后兩者相比，生物技術藥物藥在中國市場內，仍具有較高的技術壁壘，競爭壓力相對較小，因此，生物技術藥物具有高附加值及高收益等市場優勢。2009年，我國生物藥物已突破400億人民幣，同比增長26.2%，遠遠高于化藥和中藥。 五我國生物制藥發展面臨問題 1，關稅下調給國產生物藥品帶來了巨大的壓力 入世使外藥進入中國的門檻進一步降低, 進口藥品在我國醫藥市場所占份額大幅攀升, 洋藥的大量涌入勢必嚴重沖擊年輕的中國生物制藥產業。根據世貿組織的

14、要求, 在今后的10 年內, 我國制劑藥品進口的關稅將從20% 減到6.5%, 而目前我國的生物制藥企業無論從規模、效益等方面都無法與國外大公司抗衡, 人世將使得國內的生物制藥企業失去靠關稅政策保護下的競爭力。 2， 外資企業蠶食國內醫藥市場的速度進一步加劇獨資辦廠、合資控股等多種方式進軍我國。由于外資企業在我國可以享受特殊的優惠政策, 加上我國有廉價的勞動力市場及巨大的消費市場, 致使這一現象有愈演愈烈之勢。 3，新藥開發投入不夠帶來的壓力 生物藥品的開發費用是驚人的,&#

15、160;美國僅1997 年對生物工程的風險投資就已超過500 億美元, 并以每年50 億美元的速度追加。由于國力所限, 我國十幾年來對生物制藥的總投入還不到100 億元人民幣。開發經費上的捉襟見肘使得我國在新產品的研究上極其缺乏競爭力, 新藥開發進程緩慢。有時因經費的原因導致國外競爭對手搶先申報藥品專利權, 使得國內的前期開發投資落空。 六、生物制藥技術研究對策 1.引進風險資金。 科技創新與企業運營規模是生物制藥企業提高自身競爭力的兩個主要手段。然而新藥的三發往往需要投入巨額資金。據

16、統計,僅1999 年,美國醫藥企業銷售額的20.8%用于了新藥的研發,而同期的用于美國電訊業的研發費為5.7%,其他行業的研發費甚至更低, 新藥研發的資金需求可見一斑。 隨著WTO 的加入,開發具有自主知識產權的產品已成為我國生物制藥企業生存與發展的需求。過去傳統的各自為陣的小本經營與開發模式已不能滿足當今日益激烈的競爭需求, 面對新的更加嚴峻的市場競爭,只有引進風險資金,才能有效地擴大研發資金的投入,促進科研成果向產業化的轉變。 2.建立吸引人才機制。 目前，中國生物醫藥技術的發展更多地依賴于人力資本集約，而不是設備集約。

17、技術創新的主體是人，在市場經濟條件下，個人和企業都是市場的主體，都有自己的經濟利益。人力資源應通過市場，在利益的驅動下實現優化配置。因此，能否在利益驅動下吸引人才、留住人才是生物醫藥技術企業發展的原動力。 健全市場機制。 3. 如規范市場競爭環境健立統一、開放、競爭、有序的現代市場體系,避免過度競爭,在更大程度上發揮其在資源配置中的作用。同時發展市場中介服務機構,提供咨詢新藥、仿制藥、出口藥的政策信息和程序以及國內外的專利咨詢,可以建立類似美國的生物技術工業協會等民間組織, 主要為我國生物技術企業服務,另外還可為建立企業與科研院所的合作平臺服務。 4.創

18、新、仿制并舉。 在制藥行業能銷售的真正有價值的產品只有一種:那就是患者使用的藥物。創新是一個商業過程而不僅僅是學術過程,而企業創新應當首先從需求開始,然后尋找滿足這種需求的功能,由功能確認技術構思,再由技術構思考慮技術方案,從而可以降低產品研發的技術風險。 七國內外生物制藥的產業現狀和發展 歐美出現拮抗作用為主的新生物技術藥物, 而我國生物制藥仍是以細胞因子等激動劑為主。以治療性抗體為代表的拮抗劑, 在臨床治療中表現出副作用小、療效好等突出特點。而以細胞因子為代表的激動劑, 可開發的空間已極為有限, 相反, 中和某

19、些細胞因子的拮抗劑卻成為歐美國家新藥研發的熱點。 基因重組治療領域嚴重滯后國外基因重組治療性抗體發展最迅速, 而我國仍停留在鼠源單抗層面。國外批準的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合、人源化或人源抗體, 只有ant i- CD20 交聯放射性核素的治療性單抗為鼠源抗體。盡管抗體藥物的發展如火如荼, 但我國抗體藥物的研發卻舉步維艱, 至今還沒有一個基因工程抗體藥物上市。我國不僅在基因重組治療性抗體上游構建技術嚴重落后, 處于臨床試驗階段的絕大多數為鼠源抗體這種沒有生物學效應的治療性抗體, 而且大量生產

20、抗體的動物細胞大規模培養技術仍處于實驗室制備技術層面, 即大量的鼠源單抗還是通過小鼠腹水這種難以控制質量的方法生產。 目前主要有以下要點： 1、美國技術領先  繼第一個基因工程藥物上市以來，由于生物技術在解決人類疑難疾病方面具有獨特的作用，因而成為發達國家競相角逐的新的經濟制高點。其后，又有53種基因工程藥物和疫苗在美國上市。目前有用于200多種疾病的369種生物技術產品在進行臨床試驗，包括175個用于癌癥及相關疾病的藥品或疫苗。其中20個生物技術產品已在美國提出上市申請，107個正在進行或已完成皿期臨床試驗。在美國開發用于癌癥以外疾病的生物技

21、術產品有：傳染病（39）、神經病（2）、心臟病（26）、呼吸病（22）、愛滋病HIV感染和相關疾病門）、自體免疫病（19）、皮膚病（19）、移植（13）、消化病（11）、基因遺傳病（回二）、血友病（9）、糖尿病及相關疾病（）、不育（5）、眼病（3）、生長失調（3）、骨質疏松（2）、防止妊娠（2）。其它有可能使用生物技術藥物治療的病癥包括：肥胖、尿失禁、精神分裂癥、骨質疏松、甲狀旁腺機能亢進、子宮內膜異位、良性前列腺增生、慢性肝衰竭、粘膜炎、郁積性靜脈潰瘍、部分肝切除術。骨折、牙周病、休克、急性肝衰竭、急性感染性多神經炎（枯一巴二氏綜合征）、粘膜炎和創傷。  2、國內加大投入

22、，進入發展階段  我國生物制藥始于70年代，90年代后才進人發展期，尤其是近幾年取得了長足的進步，已有一大批生物制品取得了生產批準文號（見下表）。其中2000年上半年批準的一類生物制品有5個品種，分別為：治療用粘質沙雷氏菌菌苗（商品名：雷舒寧）、外用重組人堿性成纖維細胞生長因子（商品名：扶濟復）（2種，不同申請單位和不同規格）、外用凍干重組人表皮生長因子、口服重組B亞單位瘤體霍亂菌苗（腸溶膠囊）。  目前已建成一批投資規模較大的生物制藥基地，主要有：國家人類基因組北方研究中心：自中心成立以來，除核心實驗室正積極開展“人類基因組測序計劃”、“微生物基因組研

23、究”等合作研究項目外，還就“人胎肝新的細胞因子的研究與開發”、“中國人H型糖尿病易感基因的定位和克隆”、“心血管疾病相關基因克隆”、“基因藥物篩選和開發研究”、中樞神經系統發育相關的“CDNA大規模測序”、“精神神經疾病易感基因研究”、“遺傳性乳光牙本質基因定位克隆”等項目與國內科研院、所、大學進行合作研究。目前，已在肝臟和人股腦等組織中發現新基因348個，測定EST13000條以上，已有10個新基因申報了專利。   參考文獻 【l】吳梧桐，王友同，吳文俊藥物生物技術進展藥物生物技術，l995，2(3)：4O 【2】張國全藥學科學國家自然科學基

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