1、個體化治療開啟慢性乙型肝炎“治愈”之路大 綱 慢性乙肝治療的現狀與IFN治療的優勢 BGT/RGT優選優化PEG-IFN治療3慢性乙肝感染者需要個體化的應對措施免疫耐受期免疫清除期低復制期再激活期隱匿性HBV感染HBsAg水平抗HBe陽性HBeAg陽性ALT水平組織學輕微肝臟炎癥輕微肝臟炎癥活動性HBV感染活動性HBV感染輕微肝臟炎癥隱匿性HBV感染纖維化纖維化肝硬化肝硬化非活動性HBV攜帶者HBeAg陽性活動性感染或肝硬化HBeAg陰性活動性感染或肝硬化HBV感染時間（月）Trpo C, et al. Lancet. 2014 Dec 6;384(9959):2053-63.4臨床越接近“治

2、愈”，遠期預后越好，患者疾病負擔越小基本終點HBV DNA抑制滿意終點從HBeAg到抗HBe的血清學轉換HBeAg減少HBsAg消失理想終點抗-HBs陽性治愈？！肝硬化 肝細胞肝癌 存活 生活質量 慢性乙肝患者追求“治愈”之路1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中華肝臟病雜志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561.5我國慢性乙肝患者特征決定了更為迫切的“治愈”需求90%-95%20%-30%1%-5%中國患者多為嬰幼兒時期感染，慢性化率高中國慢

3、性乙肝患者往往在嬰幼兒時期即感染HBV，采用NA方案療程過于漫長，更易出現突破和復發，最終可出現肝硬化甚至肝癌；中國患者通常具有家族史，23.2%的HBsAg陽性家庭中，有超過2位家庭成員為HBsAg攜帶者；中國患者接受規范抗病毒治療和隨訪的比例非常低，治療依從性也較差，有限療程更有利于臨床治療。Wang FS, et al. Hepatology. 2014 Dec;60(6):2099-108.6各項指南均推薦PEG-INF為抗HBV首選用藥指南指南推薦首選用藥推薦首選用藥AASLD 2009首選治療方案：PEG-IFN、TDF、ETV（推薦級別：I）中國 2010PEG-IFN、IFN、

4、NAsEASL 2012首選治療方案：PEG-IFN、TDF、ETVAPASL 2012PEG-IFN、IFN、NAsNICE 2013一線治療方案：PEG-IFN 48周；二線治療方案：TDF、ETVAPASL 2015討論稿首選治療方案：PEG-IFN、TDF、ETV 若治療目標是通過有限療程獲得持續應答有限療程獲得持續應答，PEG-IFN是最合適的一線治療方案 B2。1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中華肝臟病雜志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012;

5、6:531561; 5. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3893; 5. APASL 2015 討論稿7療程固定HBeAg和HBsAg清除率較高應答持久無耐藥PEG-IFNPEG-IFN治療慢性乙肝的臨床優勢PEG-IFNEASL guideline J Hepatol. 2012;57(1):167-185.8IFN在細胞水平能顯著降低HBV各項病毒學指標HBV RNA、HBsAg、HBeAg、cccDNA采用HBV感染的分化HepaRG (dHepaRG)細胞和原代人肝細胞 (PHHs)作為細胞模型，在體外環境對HBV易感且對干擾素-治療有應答。HBV感染dHepaRG細胞1

6、0天后，采用不同的藥物和方案進行治療。IFN可顯著降低cccDNA、HBV-RNA的表達和HBsAg、HBeAg水平cccDNA下降80%IFN治療* p0.05，* p0.01，* p0.001%細胞內HBV RNALucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.9NA與IFN的抗HBV機制存在明顯差異相對于IFN，LAM和更為強效的ETV在極高劑量條件下(0.5 mM；1000倍于EC50)也僅是抑制反轉錄即HBV復制，但不影響病毒的穩定性；事先用ETV治療，轉換為IFN并不能提高效果NA的作用僅停留在直接抑制HBV DNA

7、復制的水平NA對cccDNA降解無影響IFN顯著降低cccDNA* p0.05，* p0.01，* p0.001空白對照空白對照分析分析治療細胞內HBV DNA% HBV復制標志% HBV復制標志Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.10PEG-IFN -2b治療慢性乙肝可獲得HBeAg持久應答患者比例（%） 治療結束后 （年）對85名接受佩樂能LAM治療32周的HBeAg(+) CHB患者進行長期隨訪，平均隨訪時間6.11.7年，以評估佩樂能的持久應答狀況*病人來源于兩個臨床試驗，都接受PEG-IFN-2b1.5ug

8、/kg/w治療32周，并且均聯合不同療程拉米夫定治療858585851531558585Ann Intern Med. 2005;142:240- 250. HL Chan, et al , Antivir Ther 2007;12:815-823. Hepatology 2010;51:1945-1953.各項指南對PEG-IFN抗HBV的推薦療程指南指南HBeAg陽性陽性CHB患者患者HBeAg陰性陰性CHB患者患者AASLD 200948周48周中國 20101年 可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整至少1年 可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整EASL 201248周 PEG-IF

9、N方案對于HBeAg陽性陽性患者最有可能獲得抗抗HBe血清學血清學轉換轉換48周 PEG-IFN方案對于HBeAg陰性陰性患者可能是通過有限療程達到持有限療程達到持久應答的唯一途徑久應答的唯一途徑APASL 201212個月12個月APASL 2015討論稿48周 PEG-IFN 48周療程用于HBeAg陽性陽性患者，是最有可能達到HBeAg血清學轉換血清學轉換的治療方案 B1。48周 PEG-IFN 48周療程用于HBeAg陰性陰性患者，有可能達到停藥后持停藥后持續應答續應答 B2。1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中華肝臟病雜志2011;5:13-24. 3. J

10、 Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. APASL 2015 討論稿12大 綱 慢性乙肝治療的現狀與IFN治療的優勢 BGT/RGT優選優化PEG-IFN治療13哪些患者屬于這1/3呢?HBV 感染的優選優化治療PEG-IFN的大型全球性研究結果顯示約1/3的患者可達到持久的治療結束后應答應答無應答l 改變治療策略l 采用其他方案治療l 越早越好l 鼓勵患者l 繼續治療l 直至成功BGT/RGT優選優化PEG-IFN治療BGT優選治療PEG-IFN治療的基線預測因子基線指標基線指標HBeAg陽性

11、HBeAg陰性HBV DNA低水平應答好應答好ALT高水平應答好應答好HBeAg低水平應答好年齡較小應答好應答好基因型亞裔：B、C相似高加索人：A優于D亞裔：B、C相似高加索人：A、D相似抗HBc高水平應答好應答好IL28B單核苷酸多態性有爭議有爭議Tseng TC, Kao JH, Chen DS. Expert Opin Biol Ther. 2014 Jul;14(7):995-1006. Hou FQ, et al. Theranostics. 2015 Jan 1;5(3):218-26. Suzuki F, et al. J Gastroenterol. 2012 Jul;47(7

12、):814-22.HBV 基因型ALTHBV DNA(copies/ml)SVR可能性HBV 基因型ALTSVR可能性HBV DNA(copies/ml)542例患者接受PEG-IFN ,266例患者接受PEG-IFN -2b治療1年持續病毒學應答（SVR）: 治療結束后6個月時HBeAg清除+HBV DNA12944671624%*P0.001;RR=1.79(95% CI 1.33-2.4)治療前HBeAg水平及其與HBeAg血清學轉換的關系HBeAg陽性慢乙肝患者基線HBeAg水平與HBeAg血清學轉換顯著相關MW. Fried, et al. Hepatology. 2008;47:4

13、28-434.HBeAg陽性患者的回顧性分析，既往PEG-IFN方案治療48周，隨訪1年。HBeAg陽性CHB患者基線評分系統女性+1HBsAg 20,000 IU/mL +21.5 x ULN ALT 4 x ULN+1ALT 4 x ULN +28 log10 IU/mL HBV DNA 10 log10 IU/mL+1HBV DNA 20000 IU/mL（基因B、C型）2HBsAg水平無下降（基因A、D型）2指南推薦PEG-IFN治療CHB的RGT策略1. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 2. APASL 2015 討論稿. HBeAg陽性HBeAg陰性（尤其是基因D型）12周HBsAg水平未下降，HBV DNA下降未能達到2 log10 IU/m