1、前 言 CRRT的一項重要內(nèi)容是在治療期間進行抗凝治療 目標：維持體外血流不凝，保證CRRT治療持續(xù)進行 主要通過抗凝藥物完成CRRT抗凝過程 不抗凝CRRT已有報道，但仍無法推廣第一頁，編輯于星期五：十五點 十二分。人體正常系統(tǒng)啟動過程第二頁，編輯于星期五：十五點 十二分。治療目標 保證CRRT能持續(xù)有效地進行 延長CRRT濾器有效使用時間 維持濾器的有效交換面積 降低和避免出血并發(fā)癥風(fēng)險 給予最低有效的抗凝劑劑量 抗凝方法簡便而有效第三頁，編輯于星期五：十五點 十二分。理想的抗凝方法 抗凝治療目標：達到抗凝目標沒有出血并發(fā)癥沒有嚴重副作用 抗凝方法/藥物：價格-效果比良好半衰期較短有解救藥

2、物 抗凝監(jiān)測：監(jiān)測方法簡便可行：床旁，準確，即刻出報告第四頁，編輯于星期五：十五點 十二分。目前可用的抗凝方法普通肝素 (Unfractionated heparin)枸櫞酸鹽 (Citrate -regional ) 局部肝素魚精蛋白 (Regional Heparin-Protamine ) 低分子肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH) 肝素類似物（Heparinoids） 凝血酶拮抗劑（Thrombin Antagonists） 血小板抑制劑 (Platelet-Inhibiting Agents) 其他：生理鹽水沖洗無肝素 (Saline- Fl

3、ush)第五頁，編輯于星期五：十五點 十二分。(一)普通肝素 (Unfractionated heparin) 是目前CRRT應(yīng)用最多的抗凝藥 可以靜脈注射及持續(xù)靜脈維持 肝素：分子量：530kDa，T1/2 90 min，由腎臟排泄比抗凝血酶III作用1000倍能直接抑制凝血酶和X因子活性腎衰時T1/2可達 3 hrs第六頁，編輯于星期五：十五點 十二分。普通肝素 (Unfractionated heparin)優(yōu)點： 有效，給藥方便 醫(yī)師較熟悉 價廉，容易獲得 有拮抗劑：魚精蛋白缺點：代謝過程復(fù)雜濾器排泄會丟失個體差異較大肝素相關(guān)性血小板減少(HIT)肝素抵抗(抗凝血酶低下)出血風(fēng)險增大第

4、七頁，編輯于星期五：十五點 十二分。CRRT抗凝治療 在CRRT治療開始時必須使病人處于抗凝狀態(tài) 給予肝素 30100 u/kg，隨后維持 515 u/kg/h 活化凝血時間(ACT)達到并維持在180220秒 凝血活酶生成時間(APTT) 提高至 5580 秒(1.52倍) 監(jiān)測凝血指標：血小板，凝血功能 根據(jù)凝血監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療：肝素劑量，補充凝血因子 治療期間禁止深靜脈穿刺，手術(shù)等創(chuàng)傷性操作 治療結(jié)束前20min停止抗凝治療。停CRRT后酌情給予魚精蛋白第八頁，編輯于星期五：十五點 十二分。肝素透析液廢液濾器病人第九頁，編輯于星期五：十五點 十二分。CRRT預(yù)沖抗凝 預(yù)沖液肝素濃度 50

5、0035000 U/L (40300mg/L) 預(yù)沖結(jié)束管路浸泡 20 min后使用可提高抗凝效果 置換液：不加肝素 透析液：不加肝素 中途洗膜液肝素配方同預(yù)沖液（如果凝血很差，采用生理鹽水預(yù)沖）第十頁，編輯于星期五：十五點 十二分。CRRT抗凝特點 為降低出血并發(fā)癥給予低度抗凝：ACT = 180 220 秒之間 下列情況仍可引起血栓形成：體外血流緩慢或頻繁停轉(zhuǎn)：大濾器+小流量，導(dǎo)管口徑小血流不暢：導(dǎo)管過細，管路三通及壺部，濾器毛細管血液濃縮或粘滯度增高：Hb 150g/L, CVVH (后稀釋) 抗凝劑劑量存在病情及個體差異 需要動態(tài)監(jiān)測凝血功能：ACT q12h (床旁)及APTT 抗凝

6、過度會導(dǎo)致出血風(fēng)險增高第十一頁，編輯于星期五：十五點 十二分。CRRT抗凝治療的監(jiān)測 臨床觀察：皮膚黏膜出血：皮膚黏膜出血點，瘀點瘀斑傷口出血：穿刺針處，CRRT導(dǎo)管皮膚傷口，手術(shù)傷口內(nèi)部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，顱內(nèi) 一般指標：ACT q12h (床旁)凝血全套(每次CRRT前后)：PT, APTT, Fib, D-dimer血小板 體外管道血栓形成壓力增高：Pa，Pm，Pr膜發(fā)黑，管路內(nèi)見有附壁血栓第十二頁，編輯于星期五：十五點 十二分。Activated clotting time (ACT) ACT是一種快速床旁凝血狀態(tài)檢測 特點：用血量少，方法簡便，穩(wěn)定性較好，能可靠反映即時病人

7、凝血狀態(tài)，能適應(yīng)短時間內(nèi)反復(fù)檢測 用途：肝素抗凝治療監(jiān)測，指導(dǎo)肝素調(diào)整 適應(yīng)癥：一般抗凝治療監(jiān)測體外循環(huán)監(jiān)測：CPB, ECMO, CRRT 注意：需要定期檢測APTT,PT,Plt等指標第十三頁，編輯于星期五：十五點 十二分。特殊病人的抗凝治療 出血傾向病人：內(nèi)臟出血，顱內(nèi)出血，復(fù)合外傷，血液病 治療中出現(xiàn)出血：穿刺點，傷口，消化道 病人處理：預(yù)先補充凝血因子，血小板，使治療前各指標保持基本正常預(yù)先進行外科傷口處理，612小時后再進行CRRT降低抗凝程度：減少肝素，使ACT低于 180 秒 根據(jù)情況更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸櫞酸抗凝 改用無肝素化CRRT 顱內(nèi)出血：盡量避免CRRT或僅給

8、予無肝素化CRRT 改用腹透等非血透治療方式第十四頁，編輯于星期五：十五點 十二分。特殊病人的抗凝治療膿毒癥 特點：病人存在DIC，同時又血栓形成和出血傾向 ACT值水平通常較高，給監(jiān)測帶來困難 處理對策：維持合理的ACT，一般不低于 200 秒定時清洗體外管路系統(tǒng)：q 2 4 h (NS 或 肝素鹽水）及時糾正低血小板、凝血酶原和纖維蛋白原ACT較高者建議降低肝素劑量 活動性出血病人：縮短CRRT時間或停用，止血后再考慮繼續(xù)CRRT加用止血劑或同時暫停使用肝素維持生命體征穩(wěn)定第十五頁，編輯于星期五：十五點 十二分。ICU各種抗凝藥物選擇Kathleen Selleng. Crit Care

9、Med 2007第十六頁，編輯于星期五：十五點 十二分。抗凝不足的處理 預(yù)防為主 積極控制DIC，改善微循環(huán) CRRT期間避免同時輸注血小板及凝血因子 避免低流量CRRT，降低血粘度 根據(jù)ACT結(jié)果調(diào)整肝素劑量，直至滿意（15 u/kg30”) 每小時監(jiān)測ACT, 并密切隨訪各項凝血指標 凝血形成影響CRRT治療者：更換管路膜系統(tǒng)或?qū)Ч?出現(xiàn)栓塞者應(yīng)立即停止CRRT治療第十七頁，編輯于星期五：十五點 十二分。CRRT抗凝相關(guān)研究 肝素使用后濾器壽命延長與APTT水平有關(guān)將APTT提高 10秒，可明顯降低濾器血栓形成同時使出血發(fā)生率增加 50%：顱內(nèi)出血，后腹膜出血 APTT控制水平：正常值的

10、1.52 倍 濾器平均壽命 2040 hrs 肝素抗凝治療：出血并發(fā)癥發(fā)生率：1050 % 出血并發(fā)癥病死率：15 %Van de Wetering 1996第十八頁，編輯于星期五：十五點 十二分。(二) 枸櫞酸抗凝(Regional Citrate) 是一種局部抗凝方式，成人應(yīng)用較多 抗凝原理及過程：加入體外血循環(huán)，通過螯合鈣離子達到抗凝效果大部分枸櫞酸鈣可通過濾膜排至廢液袋中(小分子)回流的枸櫞酸鈣在肝、腎、肌肉中進行代謝分解回輸部分鈣重新釋放至血液中 膜后離子鈣（iCa+）降至 0.35 mmol/L可達最佳效果 血漿離子 Ca+ = 0.96 1.20 mmol/L 需要對病人靜脈補充

11、鈣劑補償抗凝過程中的丟失第十九頁，編輯于星期五：十五點 十二分。枸櫞酸抗凝示意圖中心靜脈補鈣CRRT枸櫞酸鹽病人枸櫞酸鹽置換液 濾 出 液 第二十頁，編輯于星期五：十五點 十二分。肝素魚精蛋白透析液廢液濾器病人第二十一頁，編輯于星期五：十五點 十二分。局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate） 枸櫞酸抗凝方法：藥液分別注入循環(huán)管路枸櫞酸配入不含鈣的前稀釋置換液(前稀釋) CRRT模式：CVVHDF等 等張枸櫞酸鹽置換液一般碳酸氫鹽透析液 代謝并發(fā)癥不多見治療效果良好第二十二頁，編輯于星期五：十五點 十二分。局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）抗凝治療藥物 4%枸櫞酸以18

12、0 ml/hr速度膜前注入（約3ml/min/100ml) 需使用專用透析液 ，輸液速度 1 L/hr (約20%體外血流量）(透析液：Na+ 117 , K+ 4 , Mg+ 1.5 , Cl- 121.5 , G 0.5- 2.5% , Ca+=0 ) 靜滴CaCl2 (0.8%, 0.06mmol/L) : 40 60 ml/hr ( 23 mmol/hr) 維持目標：血漿離子 Ca+= 0.96 1.20 mmol/LJamshid Amanzadeh 2006第二十三頁，編輯于星期五：十五點 十二分。枸櫞酸鹽(Regional Citrate) 枸櫞酸鈉( Sodium Citrat

13、e) 別名: 檸檬酸三鈉 分子式 C6H5Na3O7 分子量 ：258 一般用于體外抗凝血 輸血時預(yù)防血凝，每100ml血用枸櫞酸鈉注射液10ml 大量輸血時，應(yīng)注射適量鈣劑，以防止血鈣過低 配方：4 %溶液：150 mmol/L；30%溶液：1160 mmol/L第二十四頁，編輯于星期五：十五點 十二分。局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）周薇周薇2007(2007(解放軍第解放軍第181 醫(yī)院醫(yī)院) )： 30 %枸櫞酸鈉維持：2025 mmol/ h （1520ml/h) 血量120180 ml/ min，置換液 1.21.5 L/h 10 %的葡萄糖酸鈣：2.5 mmol

14、/ h陳舜杰陳舜杰2005(2005(長征醫(yī)院長征醫(yī)院) ) 枸櫞酸鈉置換液枸櫞酸鈉置換液: 3%枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉 13.3 mmol/L 血流量血流量 120160 ml/min，超濾，超濾 250ml/h 置換液 2 L/h （枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉 25 mmol/h) 持續(xù)性補鈣持續(xù)性補鈣: 10 %葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣 1530ml/ h 另一靜脈補鎂另一靜脈補鎂: 25 %硫酸鎂硫酸鎂 0. 6 ml/ h第二十五頁，編輯于星期五：十五點 十二分。局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）注意點 肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用 枸櫞酸中毒： 血離子鈣，血清鈣，代酸，AG 低鈣及代堿

15、處理：應(yīng)除外CRRT中同時輸血的因素暫停枸櫞酸抗凝1030分鐘然后以70%原劑量持續(xù)輸注酌情降低相應(yīng)血流量第二十六頁，編輯于星期五：十五點 十二分。局部枸櫞酸抗凝（Regional Citrate）優(yōu)點 避免了全身性抗凝及肝素后 HIT 出血并發(fā)癥少 濾器使用壽命較長缺點 存在給藥瓶頸：人體枸櫞酸代謝能力有限，病理情況下會 增加了CRRT復(fù)雜性和工作量：配方個體化 監(jiān)測血離子鈣、電解質(zhì)、血氣頻度需求增加 引起電解質(zhì)酸堿紊亂：高血鈉，低血鈣(離子鈣)，代堿第二十七頁，編輯于星期五：十五點 十二分。枸櫞酸抗凝相關(guān)研究 透析膜使用壽命延長，出血并發(fā)癥減少 (3858). 組織相容性良好：凝血及白細胞

16、激活反應(yīng)較低(59,60) 凝血控制： 體外血 iCa+ 0.3 mmol/L 出血并發(fā)癥減少 代謝并發(fā)癥不嚴重：很少需要停止枸櫞酸治療第二十八頁，編輯于星期五：十五點 十二分。三種抗凝方式的CRRT濾器使用壽命比較第二十九頁，編輯于星期五：十五點 十二分。(三)局部肝素魚精蛋白（Regional Unfractionated HeparinProtamine） 目標及機制：僅在濾器部分進行抗凝 方法：在濾器動脈端（引血端）持續(xù)注入肝素達到抗凝在濾器出口端（出血端）持續(xù)注入魚精蛋白進行肝素中和需要對體外管路和病人血液的APTT同時進行監(jiān)測 優(yōu)點：抗凝僅限于體外管路，病人出血的風(fēng)險 研究報告：臨

17、床可行。濾器壽命延長？ (Biancofiore G,2003)第三十頁，編輯于星期五：十五點 十二分。肝素魚精蛋白透析液廢液濾器病人第三十一頁，編輯于星期五：十五點 十二分。局部肝素魚精蛋白（Regional Unfractionated HeparinProtamine） 開始階段：（膜前肝素 : 膜后魚精蛋白）比值 100u : 1mg 肝素 1520 u/kg/hr (10001500 u/hr) 于膜前注入 魚精蛋白 0.2 mg/kg/hr（1012mg/hr）于膜后注入 維持階段：根據(jù)APTT結(jié)果進行調(diào)整第三十二頁，編輯于星期五：十五點 十二分。局部肝素魚精蛋白 （Regiona

18、l Unfractionated HeparinProtamine）缺點與不足 技術(shù)較復(fù)雜，膜前肝素 : 膜后魚精蛋白劑量難以準確估計 抗凝中和過程控制不準可引起出血或血栓形成并發(fā)癥 肝素魚精蛋白復(fù)合物：進入體內(nèi)后在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝分解肝素魚精蛋白分離，在血流中重新發(fā)揮活性導(dǎo)致臨床劑量很難統(tǒng)一和標準化 局部肝素法目前已較少應(yīng)用 第三十三頁，編輯于星期五：十五點 十二分。局部肝素魚精蛋白 （Regional Unfractionated HeparinProtamine）魚精蛋白不良反應(yīng) 血壓下降 過敏反應(yīng) 心臟抑制 白細胞減少 血小板減少第三十四頁，編輯于星期五：十五點 十二分。(四) 低分子

19、肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs) LWMH特性：抗凝血活酶(Xa)及抗凝血酶(IIa)活性較高代謝穩(wěn)定，蛋白結(jié)合率低 優(yōu)點：抗凝同時出血并發(fā)癥較低 肝素相關(guān)性血小板減少(HIT)發(fā)生率低 種類：dalteparin (達肝素鈉, 法安明) nadroparin(那屈肝素, 速碧林) enoxaprin(伊諾肝素)第三十五頁，編輯于星期五：十五點 十二分。低分子肝素 (low molecular weight heparins, LWMHs) 臨床應(yīng)用：預(yù)沖液濃度：2500 U / L負荷量： 那屈肝素15 25 u/kg, iv(吉派林: 單次

20、劑量 ：70-80 anti-Xa IU/kg)維持： 5 u/kg/hr(吉派林: 10-15 anti-Xa IU/kg/hr)監(jiān)測并維持抗Xa活性 0.10.4 u/ml ( 20 ng/kg/min)第四十六頁，編輯于星期五：十五點 十二分。血小板抑制劑 (Platelet-Inhibiting Agents)甲磺酸卡萘司他 (Nafamostat mesilate) 人工合成絲氨酸蛋白酶抑制劑 結(jié)構(gòu)類似PGI2 ，但無降壓作用 治療劑量 0.1 mg/kg/hr 抗凝效果受下列因素影響：凝血酶原激活物 凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物APC 不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，粒細胞減少，高血鉀第四十七

21、頁，編輯于星期五：十五點 十二分。血小板抑制劑相關(guān)研究 前列環(huán)素(Prostacyclin) 臨床報道最多 可作為肝素抗凝禁忌癥病人的替換方法 聯(lián)合應(yīng)用肝素可使膜可用時間長達 22hrs 安全性：血流動力學(xué)問題較多 停用用藥原因：血壓不穩(wěn)定，藥價較高 其他同類藥物：依前列醇( (Epoprostenol)人工合成第四十八頁，編輯于星期五：十五點 十二分。血小板抑制劑相關(guān)研究 Prostacyclin 臨床報道最多 可作為肝素抗凝禁忌癥病人的替換方法 聯(lián)合應(yīng)用肝素可使膜可用時間長達 22hrs 安全性：血流動力學(xué)問題較多 停用用藥原因：血壓不穩(wěn)定，藥價較高 同類藥物：依前列醇( (Epopros

22、tenol)人工合成第四十九頁，編輯于星期五：十五點 十二分。(九) 無肝素抗凝CRRT CRRT期間不用肝素及其他抗凝劑 主要針對出血不能用抗凝劑的病例 CRRT方式：CVVH, CVVHD 治療過程中不予肝素 存在問題：血小板消耗？濾器壽命？可靠性？ 器材改進：體外管路及濾器制造時進行肝素涂層處理第五十頁，編輯于星期五：十五點 十二分。無肝素抗凝CRRT 利用生理鹽水（或肝素液）進行管路預(yù)沖 預(yù)沖液：生理鹽水，或肝素鈉20mg加入500ml生理鹽水(雙重) 生理鹽水，或5%白蛋白 50ml加鹽水至250ml (雙重) 需要每 0.51 h 管路用生理鹽水(1L)沖洗 1 次 治療過程中不予

23、肝素及其他抗凝藥物 膜凝血者給予更換管路 操作要求及難度較高 盡量提高血流量，置換液量（前稀釋） 盡量縮短無肝素CRRT時間第五十一頁，編輯于星期五：十五點 十二分。白蛋白涂布法( (無肝素CRRT)CRRT)原理： 使透析膜與白蛋白溶液充分接觸 提前激活生成，啟動凝血級鏈反應(yīng)， 使纖維蛋白成網(wǎng)篩狀緊附透析膜表面，形成“蛋白屏蔽層” 減少無肝素透析過程凝血激活及血栓形成的機會第五十二頁，編輯于星期五：十五點 十二分。無肝素抗凝CRRT適應(yīng)癥 急性復(fù)合外傷，伴出血 急性活動性出血伴血壓不穩(wěn)定 內(nèi)臟活動性出血：消化道，腹腔 重要臟器出血：顱內(nèi)出血 手術(shù)后 24 h以內(nèi)的病人 凝血障礙，血小板減少癥

24、，肝功能衰竭第五十三頁，編輯于星期五：十五點 十二分。注意事項 （無肝素抗凝CRRT） 無肝素CRRT中應(yīng)避免輸注：血及血制品、脂肪乳劑、甘露醇、高張鹽、高滲糖 等 如病情需要，應(yīng)選CRRT以外另一側(cè)靜脈輸入 超濾量不能設(shè)太高，以免增加血液粘稠度第五十四頁，編輯于星期五：十五點 十二分。CRRT抗凝方法總結(jié)抗凝方法抗凝方法 特點特點 不足不足普通肝素普通肝素最常用，簡單，效果良好最常用，簡單，效果良好出血，出血， HIT枸櫞酸鹽枸櫞酸鹽局部抗凝，安全，不良反應(yīng)較少局部抗凝，安全，不良反應(yīng)較少操作較復(fù)雜，小兒安全性？操作較復(fù)雜，小兒安全性？局部肝素局部肝素給魚精蛋白拮抗，出血副作用減少給魚精蛋白拮抗，出血副作用減少 操作較復(fù)雜，魚精蛋白操作較復(fù)雜，魚精蛋白低分子肝素低分子肝素效果同肝素，效果同肝素，HIT較少較少經(jīng)驗不多，拮抗劑不敏感經(jīng)驗不多，拮抗劑不敏感肝素類似物肝素類似物主要用于肝素不耐受病人主要用于肝素不耐受病人監(jiān)測不易，出血？無拮抗劑監(jiān)測不易，出血？無拮抗劑凝血酶拮抗劑凝血酶拮抗劑經(jīng)驗不多經(jīng)驗不多無拮抗劑無拮抗劑血小板抑制劑血小板抑制劑用于肝素不耐受病人用于肝素不耐受病人低血壓不良反應(yīng)低血壓不良反應(yīng)無肝素?zé)o肝素用于有抗凝禁忌癥患者用于有抗凝禁忌癥患者操作繁瑣，凝血并發(fā)癥較多操作繁瑣，凝血并發(fā)癥較多HIT-肝素相關(guān)性血小板減少癥第五十五