1、CD8+ CTL macrophage NKNKCD4+ ThTh1-IFN、TNF、IL-2Th2-IL-4、5、6、9、10 CD95L（fasL） TNF necrosisapoptosisWithout cell destroyHBV infected liver cellMechanism of Clearing HBV Mechanism of Clearing HBV 第1頁/共50頁第2頁/共50頁Liver cellHBcAgMHC-I/IICTLperforinrecogniseLiver cell injuryNecrosisHBVcccDNAmRNANK，M 第3頁/共

2、50頁Liver cellFasFas-LTNFapoptosisT-cell第4頁/共50頁Mechanism of Mechanism of chronicity in hepatitis B, C, and D慢性化機制It is receivable that the interaction between host and virus plays a role in persistent infection, that means all of host and pathogen play a role.Host宿主Virus病毒第5頁/共50頁肝纖維化形成機理肝星狀細胞的活化ECM

3、沉積及其生物學作用介質分子與肝纖維化肝纖維化是一個復雜的多因素作用過程，涉及到ECM的合成和沉積、細胞-細胞、細胞- ECM、介質分子-細胞間的相互作用和相互影響。關鍵的細胞和分子事件是肝星狀細胞(HSC)的激活并轉化成肌成纖維細胞樣細胞（MFB）、ECM的過度合成和基質降解能力的下降。第6頁/共50頁4.重肝發病機制盡管病毒誘導的暴發性肝衰竭的發病機理尚不十分清楚盡管病毒誘導的暴發性肝衰竭的發病機理尚不十分清楚, ,但目前的資料支持這種假說但目前的資料支持這種假說: :在不考慮暴發性肝衰竭病原學因素的情況下,宿主免疫應答產生的細胞因子和炎癥介質引起微循環障礙,進而導致肝細胞缺氧性損傷和大量細

4、胞壞死,網狀內皮系統清除功能的損傷更進一步加重了肝臟血流量的下降和缺血性壞死的發生。如果能調控細胞因子產生和作用的關鍵點如果能調控細胞因子產生和作用的關鍵點, ,就可能控制病就可能控制病毒誘導的暴發性肝衰竭的免疫病理過程。毒誘導的暴發性肝衰竭的免疫病理過程。這些知識的積累這些知識的積累為我們的實驗研究和治療人類暴發性肝衰竭提供了新的思為我們的實驗研究和治療人類暴發性肝衰竭提供了新的思路路, ,通過調節內源性細胞因子的產生或應用細胞因子增強通過調節內源性細胞因子的產生或應用細胞因子增強或抑制免疫應答為治療暴發性肝衰竭病人提供了一個合理或抑制免疫應答為治療暴發性肝衰竭病人提供了一個合理的理論基礎。

5、的理論基礎。重肝第7頁/共50頁E. Laboratory assay1. Liver function test (blood biochemistries第8頁/共50頁 Clinical classification (Clinical type)Clinical classification (Clinical type)1)1) Acute hepatitis - Acute hepatitis - Icteric acute hepatitisIcteric acute hepatitis AnAnicteric acute hepatitisicteric acute hepat

6、itis2)2) Chronic hepatitis - Chronic hepatitis - Mild chronic hepatitis Mild chronic hepatitis Moderate chronic Moderate chronic hepatitis hepatitis Severe chronic Severe chronic hepatitishepatitis3)3) Severe hepatitis -Severe hepatitis - Acute severe hepatitis Acute severe hepatitis Subacute severe

7、 hepatitis Subacute severe hepatitis Chronic severe hepatitis Chronic severe hepatitis4)4) Cholestatic hepatitis - Cholestatic hepatitis - Acute cholestatic hepatitis Acute cholestatic hepatitis Chronic cholestatic hepatitis Chronic cholestatic hepatitis 5) 5) Hepatitis-associated cirrhosis - Hepati

8、tis-associated cirrhosis - Active cirrhosis Active cirrhosis Silent cirrhosis Silent cirrhosis第9頁/共50頁G. DiagnosisThe etiological diagnosis is made according to laboratory assay, including serologic and molecular biological determination. Clinical classification largely dependent on the clinical man

9、ifestations and biochemical tests.1.1. Diagnosis of viral hepatitis is made based on epidemiological data, clinical data, and laboratory data. 2.2. The diagnosis should include etiological typing and clinical classification, for example, “Viral hepatitis, type B, chronic hepatitis”.第10頁/共50頁So far,

10、there is no reliable and specific therapy for viral hepatitis. Recent breakthroughs in understanding hepatitis B make the future therapy of this disease promising. In the past few years, animal models have been developed for drug testing, and cell culture has been found that can allow replication of

11、 the virus.Other technological advances offer new areas for possible therapy of hepatitis, including monoclonal antibodies against HBsAg, HBV-antigen-specific T cells and antisense oligonucleotides. Many antiviral and immunomodulatory agents are under evaluation, including gamma interferon, interleu

12、kin-2, lamivudine and thymosin-1 and combinations of drugs. Much work remains to be done. 第11頁/共50頁Prevention of viral hepatitis(Prophylaxis)Controlling the source of infection;Blocking the route of transmissiom;Protecting the susceptible population: active immunization; passive immunization;第12頁/共5

13、0頁阻斷HBV母嬰傳播妊娠前妊娠前孕前治療降低病毒血癥水平，減少母嬰傳孕前治療降低病毒血癥水平，減少母嬰傳播幾率播幾率分娩后分娩后新生兒行主動免疫或聯合免疫是預防新生兒行主動免疫或聯合免疫是預防母嬰傳播的有效措施，母嬰傳播的有效措施，孕孕 期期HBIG, HBVac, LamivudineHBIG, HBVac, Lamivudine的應用的應用第13頁/共50頁病毒性肝炎抗病毒治療進展第14頁/共50頁強調抗病毒在肝炎治療中的重要地位l抗病毒藥物抗病毒藥物l免疫調節免疫調節l基因治療基因治療l中草藥中草藥The main goal of treatment of chronic hepati

14、tis B is： 1.to suppress HBV replication and 2.to induce remission of liver disease before cirrhosis and HCC develop.科學評價中草藥；科學開發中草藥。干擾素 核苷類似物 免疫調節重組干擾素復合干擾素長效干擾素拉米夫定（Lamivudine)阿德福韋 (Adefovir)恩替卡韋 (Entecavir)藥藥 物物日達仙抗病毒藥物免疫調節劑核苷核苷類藥類藥物物干干擾擾素素胸胸腺腺素素11第15頁/共50頁乙型肝炎抗病毒治療研究進展二零零五年八月二十一日雅加達至北京第16頁/共50頁慢性

15、慢性HBVHBV感染者感染者3.853.85億，占全球億，占全球人口人口6%6%，其中亞其中亞洲占洲占2/3 2/3 ，中國中國占占1/31/3 第17頁/共50頁歷史與發展l19651965年年BlumbergBlumberg等發現等發現“澳大利亞抗原澳大利亞抗原”，首次定位，首次定位HBVHBV標志物標志物l19701970年年DaneDane等鑒定等鑒定HBVHBV的病毒顆粒的病毒顆粒l19731973年年KaplanKaplan等發現等發現HBVHBV顆粒中顆粒中DNADNA聚合酶聚合酶l1974197419751975年年SummersSummers等闡明病毒分子結構等闡明病毒分子結

16、構l19751975年研制年研制HBIGHBIGl19761976年年干擾素首次用于干擾素首次用于CHBCHB治療治療l19861986年第一個重組乙肝疫苗進入市場年第一個重組乙肝疫苗進入市場l19931993年年LAMLAM臨床研究臨床研究l19991999年年FDA,SDAFDA,SDA批準批準LAMLAM進入市場進入市場l19991999年年PEG-IFN PEG-IFN 臨床研究臨床研究l20002000年年PEG-IFN PEG-IFN 進入市場進入市場l20022002年阿德福韋酯進入市場年阿德福韋酯進入市場l20052005年恩替卡韋進入市場年恩替卡韋進入市場第18頁/共50頁慢

17、性慢性HBV感染感染 HBsAg + HBsAg HBeAg + HBeAg 抗抗HBc + 抗抗HBc HBeAg + HBeAg 非活動性非活動性 抗抗HBs 抗抗HBs + 抗抗HBs 慢乙肝慢乙肝 慢乙肝慢乙肝 攜帶者攜帶者 (Occult HBV Infection) DNA+率高率高 HBsAg 很很低低 DNA+率中等率中等 可能已恢復可能已恢復仍有低水平仍有低水平DNA DNA+率低率低 感染已恢復感染已恢復 標志物消失標志物消失極少為變異株極少為變異株不產生標志物不產生標志物Lok ASF et al. Gastroenterology 2001; 120:1828Hu KQ

18、. J viral Hepatitis 2002; 9(4):243 疾病譜的多樣性疾病譜的多樣性免疫耐受免疫耐受期期第19頁/共50頁HBeAganti-HBeHBV DNA ALT 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活動性攜帶狀態非活動性攜帶狀態 再活動再活動慢性HBV感染的自然病程 Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682第20頁/共50頁第21頁/共50頁第22頁/共50頁在各階段阻止慢性乙肝的進展核苷類似物 (ADV, LAM)或干擾素核苷類似物 (ADV, LAM)核苷類似物 (ADV, LAM)或干擾素核苷類似物 （ ADV, LAM)

19、HBeAg + veHBeAg - ve肝硬化失代償HCC死亡或肝移植CHB第23頁/共50頁治療治療水平水平慢性乙肝治療-難難病毒病毒因素因素宿主宿主因素因素HBVHBV感染肝細胞的病感染肝細胞的病理生理過程知之甚少理生理過程知之甚少cccDNAcccDNA難以清除難以清除HBV HBV 的異質性的異質性 基因型基因型變異和突變變異和突變國人感染國人感染HBVHBV起始于起始于幼齡期幼齡期長期免疫耐受性長期免疫耐受性疾病譜的多樣性疾病譜的多樣性清除感染肝細胞的復清除感染肝細胞的復雜性雜性免疫清除的雙刃性免疫清除的雙刃性抗病毒，抗病毒，免疫調節，免疫調節，第24頁/共50頁1.難治性2.可治性

20、3.反復性4.長期性抑制HBV復制減少傳染性改善肝功能和肝臟病變減少肝炎病情復發改善生活質量減少肝硬化和肝癌的發生降低病死率慢性乙肝抗HBV治療的重要性和必要性客觀認識慢性乙肝的治療第25頁/共50頁Therapeutic approaches in CHB: potentials for combination regimens1. Nucleos/tide analogues- Lamivudine- Adefovir dipivoxil- L-nucleosides (LdT, LdC) - Entecavir- Emtricitabine (FTC)- Clevudine (L-FMA

21、U)- LY582563 (Eli Lilly)2. Viral packaging inhibitors- AT-61; AT 130 (RNA encapsidation)- Bay 41- 4109 (Core degradation)3. Gene therapy - siRNA- antinsense oligonucleotides1. Interferon-alpha - standard consensus-pegylatedA. Direct antiviralsB. Antiviral / ImmunomodulatorC. Immunomulators1. Non-spe

22、cific immunotherapy- interleukin-12/ interleukin-18- thymosin-alfa2. HBV-specific immunotherapy- anti-HBs antibodies- HBV protein vaccine (Surface; Core)- HBV DNA vaccine- T-cell expansion ex vivo- Dendritic cell immunotherapy第26頁/共50頁美國共批準了五個乙肝治療藥物l干擾素干擾素 (IFN 2b) ，1992Intron-A (Schering-Plough), l

23、拉米夫定拉米夫定，1998 (Zeffix, Epivir HBV, Heptodin, GlaxoSmithKline) l阿德福韋酯阿德福韋酯 ，2002(Hepsera , Gilead Sciences) l恩替卡韋恩替卡韋，2005329(Entecavir, Baraclude , Bristol-Myers Squibb )l派羅欣派羅欣，2005513（Peginterferon 2a, Pegasys, Roche)第27頁/共50頁研究者研究者藥物藥物HBV DNA抑制抑制24周周48-52周Marcellin PLAM-4.4log-4.2logLai C-LNA-4.7

24、ogSung JJY-5.2log-4.8logMarcellin PADV-3.0log-3.5logHadziyannis-3.6log-3.9logCooksley WGEPeg-INT( -2a)-3.5log-Marcellin P-3.5log-4.0logLai C-LENT-4.6logNAChang TTNA-4.5,-5.1log第28頁/共50頁核苷類似物治療引起的RT突變Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693拉

25、米夫定阿德福韋恩替卡韋特必夫定 恩曲他濱 第29頁/共50頁聚乙二醇化干擾素 (PEGylated Interferons)的特點和對慢性乙型肝炎治療的臨床研究PEG (12kDa) IFN -2b (PEG-Intron ，佩樂能)PEG (40kDa) IFN -2a (PEGASYS ，派羅欣)Peg-IFN第30頁/共50頁聚乙二醇化干擾素 (PEGylated Interferons)在HBeAg陽性慢性乙肝中應用第31頁/共50頁90 g*HBeAg消失、HBV DNA 500,000copies/mL、ALT恢復正常P=0.0360510152025304.5 MIU IFN -

26、2a180 g 270 g 12n=5127n=4928n=4619派羅欣 全部劑量全部劑量24n=48n=143Cooksley et al 2003聯合應答（%）隨訪期末聯合應答*Peg-IFN第32頁/共50頁聚乙二醇化干擾素 (PEGylated Interferons)(PEGylated Interferons)在HBeAg陰性慢性乙肝中應用第33頁/共50頁 隨機、對照臨床試驗，按1:1:1分組 n=537拉米夫定拉米夫定100 mg qdPEG干擾素干擾素 180 g qw + 拉米夫定拉米夫定 100 mg qdPEG干擾素干擾素 180 g qw + 口服口服安慰劑安慰劑

27、qd0244824 周隨訪72研究時間（周）隨機化治療末48 周隨訪末72 周Marcellin et al. NEJM. 2004;351:120617. PEG干擾素-2a +/-拉米夫定與拉米夫定單藥治療HBeAg陰性CHB比較研究第34頁/共50頁周周治療期治療期隨訪期隨訪期HBV DNA均值均值 (log10 cp/mL)2345670612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72PEG干擾素干擾素+ 安慰劑安慰劑拉米夫定拉米夫定+ 拉米夫定拉米夫定PEG干擾素干擾素 4.1* 5.0* 4.2* 1.6* 2.4* 2.3*HBV DNA自基線的變化 Marce

28、llin et al. NEJM. 2004;351:120617. PEG干擾素+/-拉米夫定與拉米夫定單藥治療HBeAg陰性CHB比較研究期間研究期間HBV DNA HBV DNA 水平水平第35頁/共50頁Patients (%) 43%29%44%派羅欣 + 安慰劑派羅欣+ 拉米夫定拉米夫定42%41%31%n=177n=179n=181n=97n=97n=65治療結束后6 個月 (Initial Study)治療結束后12個月(LT Study)HBVDNA反應率（20,000 cp/mL）停藥后6個月和12個月的ALT復常率派羅欣派羅欣 4848周療程周療程派羅欣 治療HBeAg陰

29、性慢性乙肝最新進展停藥停藥1 1年后維持高病年后維持高病毒學和生化學反應率毒學和生化學反應率生化學和病生化學和病毒學高應答毒學高應答率率第36頁/共50頁丙型肝炎抗病毒治療研究進展埃及開羅尼羅河第37頁/共50頁急性HCV感染自愈慢性HCV感染慢性丙型肝炎輕型輕型中型中型重型重型肝硬化晚期肝病肝細胞癌肝移植死亡15%-30%70%-85%HCVHCV感染感染 疾病譜疾病譜肝功失代償的發生肝功失代償的發生速率取決于其他一速率取決于其他一些因素，如飲酒，些因素，如飲酒，HIV/HBV HIV/HBV 合并感染合并感染 1%-5%無癥狀攜帶？第38頁/共50頁 （慢性病肝的疾病進展）愛爾蘭,7年,僅

30、2%發展為肝硬化; 德國458例HCV感染后20 年,45%痊愈,HCVRNA轉陰; 0.3%肝硬化; Seeff報告隨訪23年, 500例丙型肝炎與1000例對照的總死亡率無差異,但肝病相關死亡丙肝組為3.1%而對照組為1.3%,相對較高. (2000年美國肝病年會)近來有報告認為丙型肝炎的預后比以往估計的要好HCV感染的預后33%痊愈，33%穩定，33%惡化第39頁/共50頁384例10年隨訪肝硬化後5年僅25%出現合并癥This risk is a key reason to consider treatment of patients before they develop advan

31、ced fibrosis since the risk of HCC is extremely low in the absence of cirrhosis.早治療的重要性第40頁/共50頁HCV 治療的發展：總的SVR*61341395461010203040506070IFN24 周1998 年1IFN 48 周1998 年1IFN+ RBV1998 年1,2PEG-IFN2000 年3,4PEG-IFN+ RBV2002 年5,61. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al.

32、Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.SVR (%)25*ITT 分析第41頁/共50頁派羅欣治療丙肝是目前取得的最高療效總體派羅欣單藥治療丙肝持續療效高達39%，是普通干擾素的2 2倍倍總體派羅

33、欣聯合病毒唑治療丙肝的持續療效為56%派羅欣聯合治療對高病毒滴度，基因1型的難治丙肝派羅欣取得41%41%的療效，比普通干擾素聯合方案高25%25%第42頁/共50頁在病毒性肝炎中應用日達仙 (胸腺肽1)第43頁/共50頁個體化治療(1）根據HBV生物學特征：HBV基因型、變異病毒(2）根據個體的免疫功能和反應狀態(3）根據HBV對抗病毒藥的治療反應藥物病毒醫生疾病病人 總 結第44頁/共50頁循證醫學就是強調臨床實踐和醫療衛生決循證醫學就是強調臨床實踐和醫療衛生決策都應遵循現有最好的科學研究證據策都應遵循現有最好的科學研究證據, ,循證循證醫學不僅僅指循證治療，它還包括病因、醫學不僅僅指循證

34、治療，它還包括病因、診斷、轉歸、醫療衛生法規和條例、新藥診斷、轉歸、醫療衛生法規和條例、新藥審批、醫療衛生技術準入、公共衛生策略、審批、醫療衛生技術準入、公共衛生策略、社區預防、醫療衛生服務模式、衛生政策社區預防、醫療衛生服務模式、衛生政策和管理模式等一切與醫療衛生服務有關的和管理模式等一切與醫療衛生服務有關的醫學實踐活動。醫學實踐活動。循證醫學(Evidence basedMedi cine,EBM)第45頁/共50頁循證醫學(Evidence basedMedi cine,EBM)意為“遵循證據的醫學”。其主要創始人DavidSackett在2000年新版怎樣實踐和講授循證醫學中,將它定義為“慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最好的研究依據,同時結合臨床醫